本發明涉(she)及(ji)有機化(hua)學領(ling)(ling)域(yu)和藥(yao)學領(ling)(ling)域(yu)，具體涉(she)及(ji)沙(sha)庫比曲(qu)的一種晶型(xing)(xing)及(ji)其(qi)制(zhi)備(bei)方法(fa)，包(bao)含(han)該晶型(xing)(xing)的藥(yao)物(wu)組合物(wu)，以(yi)及(ji)該晶型(xing)(xing)在(zai)制(zhi)備(bei)用于預防或治療(liao)心衰或高血壓藥(yao)物(wu)中(zhong)的用途。
背景技術：
沙庫比曲，英(ying)文(wen)通用名：sacubitril，又名：AHU-377，化學名：4-{[(2S,4R)-1-([1,1’-聯二苯]-4-基(ji)(ji)(ji))-5-乙氧基(ji)(ji)(ji)-4-甲(jia)基(ji)(ji)(ji)-5-氧代戊(wu)-2-基(ji)(ji)(ji)]氨(an)基(ji)(ji)(ji)}-4-氧代丁酸，結構如式I所示，是(shi)一種腦啡肽(tai)酶抑制劑。
當沙(sha)庫比曲或其鹽與(yu)(yu)血(xue)管緊張素II AT1受(shou)體(ti)拮抗劑，如纈沙(sha)坦(tan)等，聯合給藥時，能夠同時抑制(zhi)腦(nao)啡肽(tai)酶(mei)和血(xue)管緊張素受(shou)體(ti)，即能同時作用(yong)(yong)于(yu)(yu)腎素-血(xue)管緊張素系統(tong)并(bing)促(cu)進腦(nao)鈉(na)肽(tai)循環，以多種方式作用(yong)(yong)于(yu)(yu)心(xin)臟的(de)神(shen)經內分泌系統(tong)，阻斷施(shi)加(jia)有(you)害影響的(de)受(shou)體(ti)，促(cu)進保護性機制(zhi)。諾華公司開發的(de)LCZ-696，即沙(sha)庫比曲鈉(na)與(yu)(yu)纈沙(sha)坦(tan)二鈉(na)組(zu)成(cheng)的(de)如式II所示的(de)共晶，用(yong)(yong)于(yu)(yu)治療慢(man)(man)性心(xin)力衰(shuai)竭(jie)或高血(xue)壓，其效果顯著(zhu)，安(an)全(quan)性良(liang)好。LCZ-696已在美(mei)國、歐(ou)盟等多個(ge)國家提(ti)交新(xin)藥上(shang)市申請，本品(pin)有(you)望(wang)成(cheng)為近10年來獲批(pi)用(yong)(yong)于(yu)(yu)慢(man)(man)性心(xin)力衰(shuai)竭(jie)的(de)首個(ge)新(xin)藥。
專利US5217996A最(zui)早公開了(le)沙(sha)庫(ku)(ku)比曲(qu)及其制(zhi)備路線，其中叔丁酯化的(de)沙(sha)庫(ku)(ku)比曲(qu)在(zai)氯化氫氣(qi)體(ti)的(de)二氯甲(jia)烷溶液(ye)中攪拌16小(xiao)時，然后濃縮除去溶劑，得到泡沫狀的(de)沙(sha)庫(ku)(ku)比曲(qu)，實驗表明(ming)該泡沫狀的(de)沙(sha)庫(ku)(ku)比曲(qu)為(wei)無定(ding)形態。
專利(li)CN101516831A1公開了另(ling)外(wai)一條可(ke)工(gong)業化的沙(sha)庫(ku)比曲(qu)的制備(bei)路線，其(qi)中提及相關中間(jian)體(ti)與丁二酸酐發生(sheng)取代反(fan)應生(sheng)成沙(sha)庫(ku)比曲(qu)，但(dan)具(ju)體(ti)的工(gong)藝描述。
本(ben)發明人(ren)在對沙庫(ku)(ku)比曲固(gu)態(tai)形式的研(yan)究過程(cheng)中，驚喜地(di)發現了沙庫(ku)(ku)比曲的新(xin)固(gu)態(tai)形式，該(gai)固(gu)態(tai)形式流(liu)動性好、制(zhi)備方(fang)法簡單、穩定性良(liang)好、適用(yong)于多(duo)種制(zhi)劑。
技術實現要素：
本發明的一個目的在于提供沙庫比曲的新(xin)固態形式(shi)，該固態形式(shi)流動性(xing)好(hao)、制備方(fang)法(fa)簡單、穩定性(xing)良好(hao)、適(shi)用于多種制劑(ji)。
本(ben)發明的(de)(de)另一(yi)目的(de)(de)在于提供沙(sha)庫比曲新固態形式的(de)(de)制備(bei)方法。
本發明的(de)又(you)一目的(de)在于提(ti)供包含治(zhi)療有效(xiao)量的(de)含沙庫比曲新固態形式的(de)藥物(wu)組合(he)物(wu)。
本發明的又一目的在(zai)于提供包含治療有效(xiao)量(liang)的沙庫比曲新固態形式的藥物(wu)組合物(wu)的制備方法(fa)。
本(ben)發(fa)明的(de)又(you)一目的(de)在于(yu)提供(gong)沙庫比曲新固態形(xing)式在制(zhi)備用(yong)于(yu)預(yu)防或(huo)治療慢性心力衰竭或(huo)高血壓病癥的(de)藥物的(de)用(yong)途。
本發(fa)明的上述(shu)發(fa)明目的通過以下方案實現(xian)：
根據本(ben)發明(ming)的(de)目的(de)，本(ben)發明(ming)首先(xian)提供了一種結晶態(tai)的(de)式(shi)I所示的(de)沙庫比(bi)曲。
進(jin)一步(bu)地，本(ben)發明提供了結晶態沙庫比曲的一種晶型(xing)，即晶型(xing)A。
本發明提供的(de)(de)沙(sha)庫(ku)比曲(qu)晶型A使用CuKα源(yuan)輻射(she)的(de)(de)粉末X-射(she)線衍射(she)圖譜(pu)特征為：在2θ值為4.3°±0.2°、4.5°±0.2°、13.2°±0.2°、16.6°±0.2°、17.4°±0.2°、18.0°±0.2°、19.5°±0.2°、21.7°±0.2°等的(de)(de)位(wei)置具有特征衍射(she)峰。
進一步(bu)地，本(ben)發明(ming)提供的(de)(de)沙庫比曲晶型(xing)A使用(yong)CuKα源輻射的(de)(de)粉末X-射線衍射圖(tu)譜特征(zheng)為：在2θ值為4.3°±0.2°、4.5°±0.2°、5.3°±0.2°、5.7°±0.2°、6.6°±0.2°、8.3°±0.2°、8.8°±0.2°、10.0°±0.2°、12.5°±0.2°、13.2°±0.2°、14.0°±0.2°、14.4°±0.2°、16.6°±0.2°、17.4°±0.2°、18.0°±0.2°、19.5°±0.2°、21.7°±0.2°等的(de)(de)位置具有特征(zheng)衍射峰。
進一步(bu)地，所述沙庫比曲晶型A使用CuKα源輻射(she)的粉末X-射(she)線衍(yan)射(she)圖具 有以下的特征衍(yan)射(she)峰、d值及其相對強(qiang)度：
進(jin)一(yi)步地，本(ben)發(fa)明(ming)提(ti)供的(de)沙庫比曲班(ban)晶型A具有基本(ben)如圖1所(suo)示的(de)使用CuKα源輻射的(de)粉末X-射線(xian)衍(yan)射圖譜所(suo)代表的(de)特(te)征(zheng)。
本發明提供的(de)沙庫比曲(qu)晶(jing)型(xing)A的(de)晶(jing)型(xing)純度(即沙庫比曲(qu)中含(han)晶(jing)型(xing)A的(de)質量百分含(han)量)一(yi)般大(da)(da)于70％，優選大(da)(da)于80％，更優選大(da)(da)于90％。該含(han)量可(ke)以通過(guo)粉末(mo)X-射線衍射法(fa)、差示掃(sao)描量熱(DSC)法(fa)或紅外吸收光譜法(fa)等測得(de)。
根據本(ben)發明(ming)的目的，本(ben)發明(ming)提供了一(yi)種(zhong)沙庫(ku)比(bi)曲晶型A的制備方法(fa)(fa)，該(gai)方法(fa)(fa)包括：
(1)將沙(sha)庫(ku)比(bi)曲溶(rong)于苯類溶(rong)劑，加入烷烴類溶(rong)劑析出固體(ti)；
(2)分(fen)離步(bu)驟(1)中所析出的固體；
(3)可(ke)選的，將步驟(2)中分離出的固體進行干(gan)燥(zao)。
上述制備方法的步驟(1)中(zhong)，所述沙庫比曲可(ke)以按照(zhao)專利文獻US5217996A中(zhong)公開的方法制得，這些文獻通過引(yin)用的方式并入(ru)到本申請中(zhong)。
上述制備方法(fa)的步驟(1)中，苯(ben)(ben)類溶(rong)劑(ji)選(xuan)(xuan)自苯(ben)(ben)、甲(jia)苯(ben)(ben)、二甲(jia)苯(ben)(ben)、異丙(bing)苯(ben)(ben)、氯(lv)苯(ben)(ben)、苯(ben)(ben)甲(jia)醚或它(ta)們的混合物(wu)，優選(xuan)(xuan)甲(jia)苯(ben)(ben)；烷(wan)烴類溶(rong)劑(ji)選(xuan)(xuan)自石油醚、正(zheng)己(ji)烷(wan)、環 己(ji)烷(wan)、甲(jia)基環己(ji)烷(wan)、正(zheng)庚烷(wan)、異辛烷(wan)或它(ta)們的混合物(wu)，優選(xuan)(xuan)正(zheng)己(ji)烷(wan)或正(zheng)庚烷(wan)。
上述制備方法的(de)步驟(1)中，所(suo)述苯類溶劑與沙庫比曲(qu)(qu)的(de)質(zhi)量比一般(ban)為0.5:1～20:1，優選(xuan)(xuan)為5:1～10:1。所(suo)述烷烴類溶劑與沙庫比曲(qu)(qu)的(de)質(zhi)量比一般(ban)為0.5:1～10:1，優選(xuan)(xuan)為0.5:1～5:1。
上(shang)述制(zhi)備方法的(de)步驟(1)中，沙庫比曲溶于苯(ben)類溶劑(ji)或加入烷(wan)烴類溶劑(ji)的(de)溫(wen)度一般為0～60℃，優選為20～50℃。
上述(shu)制備方法的步驟(zou)(1)中，析出(chu)固(gu)體(ti)可以在攪(jiao)拌下進行，析出(chu)固(gu)體(ti)的方法為本(ben)技(ji)術領域內常規的方法，如(ru)冷卻、加(jia)晶種等方法的單用(yong)或(huo)聯(lian)用(yong)。
上述(shu)制備(bei)方(fang)法的(de)步驟(2)中，所述(shu)分離可以采用過濾(lv)等本(ben)技術領域內的(de)常(chang)規方(fang)法。
上述(shu)制備(bei)方法的步驟(3)中，所述(shu)干(gan)燥的溫度一般(ban)為0～60℃，優選30～50℃。
上述制備方(fang)法的(de)步驟(zou)(3)中(zhong)，所述干燥的(de)方(fang)式(shi)(shi)為本(ben)技術(shu)領域的(de)常(chang)規方(fang)式(shi)(shi)，包(bao)括減壓(ya)干燥、常(chang)壓(ya)干燥、鼓風干燥等方(fang)式(shi)(shi)的(de)單(dan)用或聯用。
本發明(ming)的(de)提(ti)供的(de)沙庫比曲晶(jing)型A的(de)粉末X-射線(xian)衍射分析是(shi)(shi)在環(huan)境(jing)溫度及環(huan)境(jing)濕度下，經荷蘭帕納科X`Pert PRO型粉末X-射線(xian)衍射儀的(de)Cu-Kα源(波長(chang)為)測定(ding)完(wan)成的(de)。“環(huan)境(jing)溫度”一(yi)般是(shi)(shi)0～40℃；“環(huan)境(jing)濕度”一(yi)般是(shi)(shi)30％～60％的(de)相對(dui)濕度。
本(ben)(ben)發明的提供的沙庫比曲晶(jing)型(xing)A的代表性(xing)的粉末X-射(she)(she)(she)(she)(she)線(xian)衍(yan)射(she)(she)(she)(she)(she)圖譜列于附(fu)圖中(zhong)(參(can)見圖1)。所述“代表性(xing)的粉末X-射(she)(she)(she)(she)(she)線(xian)衍(yan)射(she)(she)(she)(she)(she)圖譜”是指本(ben)(ben)晶(jing)型(xing)的粉末X-射(she)(she)(she)(she)(she)線(xian)衍(yan)射(she)(she)(she)(she)(she)特征符合本(ben)(ben)圖譜顯示的整(zheng)體形貌(mao)，可(ke)以理(li)解的是在測試過程中(zhong)，由于受到多種(zhong)(zhong)因素(如測試樣品的粒(li)度、測試時樣品的處(chu)理(li)方法(fa)、儀器(qi)、測試參(can)數、測試操作等)的影響，同一(yi)種(zhong)(zhong)晶(jing)型(xing)所測得的粉末X-射(she)(she)(she)(she)(she)線(xian)衍(yan)射(she)(she)(she)(she)(she)圖譜的特征衍(yan)射(she)(she)(she)(she)(she)峰(feng)(feng)的位置或(huo)強度會有(you)一(yi)定的差異。一(yi)般(ban)情況(kuang)下，粉末X-射(she)(she)(she)(she)(she)線(xian)衍(yan)射(she)(she)(she)(she)(she)圖譜中(zhong)特征衍(yan)射(she)(she)(she)(she)(she)峰(feng)(feng)2θ值的實驗誤差可(ke)為±0.2°。
根據本(ben)發(fa)明(ming)的(de)(de)目的(de)(de)，本(ben)發(fa)明(ming)提供了一種藥(yao)物組合物，該藥(yao)物組合物包含治(zhi)療(liao)有效量(liang)的(de)(de)沙庫比曲晶(jing)(jing)型A和(he)藥(yao)用輔(fu)料。其中所(suo)述(shu)沙庫比曲晶(jing)(jing)型A日給(gei)藥(yao)量(liang)或(huo)單(dan)位(wei)劑量(liang)一般為1mg至2g，優選(xuan)5mg至300mg，更優選(xuan)20mg至250mg。
根據本發(fa)明的(de)目的(de)，本發(fa)明提(ti)供(gong)了一種(zhong)上述藥物(wu)組合(he)物(wu)的(de)制備(bei)方法，該制備(bei)方法包括：將沙(sha)庫比曲晶型A與一種(zhong)或(huo)多(duo)種(zhong)藥用輔料混合(he)或(huo)接觸。
在(zai)一(yi)(yi)實施方(fang)案中，本發(fa)明提供了(le)一(yi)(yi)種上述單(dan)位劑量藥(yao)物(wu)組(zu)合物(wu)的制(zhi)備方(fang)法， 該制(zhi)備方(fang)法包括：將沙庫比曲晶型A與(yu)一(yi)(yi)種或多種藥(yao)用輔料混合或接觸，然后配制(zhi)成(cheng)單(dan)位劑量形式，再制(zhi)成(cheng)所需(xu)的劑型。
進一步的，本發(fa)明提供了一種(zhong)藥物(wu)(wu)組(zu)合(he)物(wu)(wu)，該(gai)藥物(wu)(wu)組(zu)合(he)物(wu)(wu)包含治(zhi)療有(you)(you)效量的沙(sha)(sha)(sha)庫比曲晶(jing)型A，治(zhi)療有(you)(you)效量的其他活(huo)(huo)性(xing)成分，和藥用輔料。其中(zhong)其他活(huo)(huo)性(xing)成分選自(zi)氯沙(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)、依普沙(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)、纈沙(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)、厄貝沙(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)、坎(kan)地沙(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)、坎(kan)地沙(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)酯(zhi)、奧美沙(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)、奧美沙(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)酯(zhi)、替米沙(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)、阿齊(qi)沙(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)、阿齊(qi)沙(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)酯(zhi)、非馬(ma)沙(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)等(deng)AT1受體拮抗劑或其可(ke)藥用鹽。
所述AT1受體拮抗劑的基本信息如下：
在(zai)(zai)(zai)(zai)一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)實(shi)施(shi)方(fang)案(an)(an)(an)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，所(suo)(suo)(suo)(suo)(suo)(suo)述(shu)(shu)(shu)(shu)(shu)沙(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)庫比曲晶(jing)型A的(de)(de)日(ri)(ri)(ri)給(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)單(dan)(dan)(dan)位(wei)劑(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)般(ban)(ban)(ban)(ban)(ban)為(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)20mg 至(zhi)(zhi)(zhi)250mg。在(zai)(zai)(zai)(zai)一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)實(shi)施(shi)方(fang)案(an)(an)(an)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，所(suo)(suo)(suo)(suo)(suo)(suo)述(shu)(shu)(shu)(shu)(shu)氯(lv)沙(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)、依普(pu)沙(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)、纈(xie)沙(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)、厄(e)貝(bei)(bei)沙(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)、坎(kan)(kan)(kan)地(di)沙(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)、坎(kan)(kan)(kan)地(di)沙(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)酯(zhi)(zhi)、奧美(mei)(mei)沙(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)、奧美(mei)(mei)沙(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)酯(zhi)(zhi)、替(ti)米(mi)沙(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)、阿(a)(a)(a)(a)(a)齊(qi)(qi)(qi)(qi)沙(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)、阿(a)(a)(a)(a)(a)齊(qi)(qi)(qi)(qi)沙(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)酯(zhi)(zhi)、非馬(ma)沙(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)等(deng)AT1受(shou)體(ti)拮(jie)抗劑(ji)(ji)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)其(qi)(qi)(qi)(qi)可(ke)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)用(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)的(de)(de)日(ri)(ri)(ri)給(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)單(dan)(dan)(dan)位(wei)劑(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)般(ban)(ban)(ban)(ban)(ban)為(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)2mg至(zhi)(zhi)(zhi)900mg(以(yi)(yi)(yi)(yi)AT1受(shou)體(ti)拮(jie)抗劑(ji)(ji)游(you)離物計(ji)(ji)(ji))。在(zai)(zai)(zai)(zai)一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)實(shi)施(shi)方(fang)案(an)(an)(an)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，所(suo)(suo)(suo)(suo)(suo)(suo)述(shu)(shu)(shu)(shu)(shu)其(qi)(qi)(qi)(qi)他(ta)(ta)(ta)活(huo)(huo)性(xing)(xing)成(cheng)分(fen)(fen)為(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)氯(lv)沙(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)其(qi)(qi)(qi)(qi)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)用(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)，所(suo)(suo)(suo)(suo)(suo)(suo)述(shu)(shu)(shu)(shu)(shu)氯(lv)沙(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)其(qi)(qi)(qi)(qi)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)用(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)的(de)(de)日(ri)(ri)(ri)給(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)單(dan)(dan)(dan)位(wei)劑(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)般(ban)(ban)(ban)(ban)(ban)為(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)10mg至(zhi)(zhi)(zhi)120mg(以(yi)(yi)(yi)(yi)氯(lv)沙(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)計(ji)(ji)(ji))，所(suo)(suo)(suo)(suo)(suo)(suo)述(shu)(shu)(shu)(shu)(shu)氯(lv)沙(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)的(de)(de)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)用(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)優選為(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)鉀鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)。在(zai)(zai)(zai)(zai)一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)實(shi)施(shi)方(fang)案(an)(an)(an)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，所(suo)(suo)(suo)(suo)(suo)(suo)述(shu)(shu)(shu)(shu)(shu)其(qi)(qi)(qi)(qi)他(ta)(ta)(ta)活(huo)(huo)性(xing)(xing)成(cheng)分(fen)(fen)為(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)依普(pu)沙(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)其(qi)(qi)(qi)(qi)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)用(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)，所(suo)(suo)(suo)(suo)(suo)(suo)述(shu)(shu)(shu)(shu)(shu)依普(pu)沙(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)其(qi)(qi)(qi)(qi)可(ke)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)用(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)的(de)(de)日(ri)(ri)(ri)給(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)單(dan)(dan)(dan)位(wei)劑(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)般(ban)(ban)(ban)(ban)(ban)為(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)200mg至(zhi)(zhi)(zhi)900mg(以(yi)(yi)(yi)(yi)依普(pu)沙(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)計(ji)(ji)(ji))。在(zai)(zai)(zai)(zai)一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)實(shi)施(shi)方(fang)案(an)(an)(an)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，所(suo)(suo)(suo)(suo)(suo)(suo)述(shu)(shu)(shu)(shu)(shu)其(qi)(qi)(qi)(qi)他(ta)(ta)(ta)活(huo)(huo)性(xing)(xing)成(cheng)分(fen)(fen)為(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)纈(xie)沙(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)其(qi)(qi)(qi)(qi)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)用(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)，所(suo)(suo)(suo)(suo)(suo)(suo)述(shu)(shu)(shu)(shu)(shu)纈(xie)沙(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)其(qi)(qi)(qi)(qi)可(ke)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)用(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)的(de)(de)日(ri)(ri)(ri)給(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)單(dan)(dan)(dan)位(wei)劑(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)般(ban)(ban)(ban)(ban)(ban)為(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)20mg至(zhi)(zhi)(zhi)350mg(以(yi)(yi)(yi)(yi)纈(xie)沙(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)計(ji)(ji)(ji))。在(zai)(zai)(zai)(zai)一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)實(shi)施(shi)方(fang)案(an)(an)(an)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，所(suo)(suo)(suo)(suo)(suo)(suo)述(shu)(shu)(shu)(shu)(shu)其(qi)(qi)(qi)(qi)他(ta)(ta)(ta)活(huo)(huo)性(xing)(xing)成(cheng)分(fen)(fen)為(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)厄(e)貝(bei)(bei)沙(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)其(qi)(qi)(qi)(qi)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)用(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)，所(suo)(suo)(suo)(suo)(suo)(suo)述(shu)(shu)(shu)(shu)(shu)厄(e)貝(bei)(bei)沙(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)其(qi)(qi)(qi)(qi)可(ke)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)用(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)的(de)(de)日(ri)(ri)(ri)給(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)單(dan)(dan)(dan)位(wei)劑(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)般(ban)(ban)(ban)(ban)(ban)為(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)30mg至(zhi)(zhi)(zhi)350mg(以(yi)(yi)(yi)(yi)厄(e)貝(bei)(bei)沙(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)計(ji)(ji)(ji))。在(zai)(zai)(zai)(zai)一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)實(shi)施(shi)方(fang)案(an)(an)(an)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，所(suo)(suo)(suo)(suo)(suo)(suo)述(shu)(shu)(shu)(shu)(shu)其(qi)(qi)(qi)(qi)他(ta)(ta)(ta)活(huo)(huo)性(xing)(xing)成(cheng)分(fen)(fen)為(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)坎(kan)(kan)(kan)地(di)沙(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)其(qi)(qi)(qi)(qi)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)用(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)，所(suo)(suo)(suo)(suo)(suo)(suo)述(shu)(shu)(shu)(shu)(shu)坎(kan)(kan)(kan)地(di)沙(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)其(qi)(qi)(qi)(qi)可(ke)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)用(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)的(de)(de)日(ri)(ri)(ri)給(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)單(dan)(dan)(dan)位(wei)劑(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)般(ban)(ban)(ban)(ban)(ban)為(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)2mg至(zhi)(zhi)(zhi)50mg(以(yi)(yi)(yi)(yi)坎(kan)(kan)(kan)地(di)沙(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)計(ji)(ji)(ji))。在(zai)(zai)(zai)(zai)一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)實(shi)施(shi)方(fang)案(an)(an)(an)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，所(suo)(suo)(suo)(suo)(suo)(suo)述(shu)(shu)(shu)(shu)(shu)其(qi)(qi)(qi)(qi)他(ta)(ta)(ta)活(huo)(huo)性(xing)(xing)成(cheng)分(fen)(fen)為(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)坎(kan)(kan)(kan)地(di)沙(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)酯(zhi)(zhi)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)其(qi)(qi)(qi)(qi)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)用(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)，所(suo)(suo)(suo)(suo)(suo)(suo)述(shu)(shu)(shu)(shu)(shu)坎(kan)(kan)(kan)地(di)沙(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)酯(zhi)(zhi)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)其(qi)(qi)(qi)(qi)可(ke)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)用(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)的(de)(de)日(ri)(ri)(ri)給(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)單(dan)(dan)(dan)位(wei)劑(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)般(ban)(ban)(ban)(ban)(ban)為(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)2mg至(zhi)(zhi)(zhi)35mg(以(yi)(yi)(yi)(yi)坎(kan)(kan)(kan)地(di)沙(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)酯(zhi)(zhi)計(ji)(ji)(ji))。在(zai)(zai)(zai)(zai)一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)實(shi)施(shi)方(fang)案(an)(an)(an)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，所(suo)(suo)(suo)(suo)(suo)(suo)述(shu)(shu)(shu)(shu)(shu)其(qi)(qi)(qi)(qi)他(ta)(ta)(ta)活(huo)(huo)性(xing)(xing)成(cheng)分(fen)(fen)為(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)奧美(mei)(mei)沙(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)其(qi)(qi)(qi)(qi)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)用(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)，所(suo)(suo)(suo)(suo)(suo)(suo)述(shu)(shu)(shu)(shu)(shu)奧美(mei)(mei)沙(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)其(qi)(qi)(qi)(qi)可(ke)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)用(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)的(de)(de)日(ri)(ri)(ri)給(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)單(dan)(dan)(dan)位(wei)劑(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)般(ban)(ban)(ban)(ban)(ban)為(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)5mg至(zhi)(zhi)(zhi)60mg(以(yi)(yi)(yi)(yi)奧美(mei)(mei)沙(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)計(ji)(ji)(ji))。在(zai)(zai)(zai)(zai)一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)實(shi)施(shi)方(fang)案(an)(an)(an)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，所(suo)(suo)(suo)(suo)(suo)(suo)述(shu)(shu)(shu)(shu)(shu)其(qi)(qi)(qi)(qi)他(ta)(ta)(ta)活(huo)(huo)性(xing)(xing)成(cheng)分(fen)(fen)為(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)奧美(mei)(mei)沙(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)酯(zhi)(zhi)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)其(qi)(qi)(qi)(qi)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)用(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)，所(suo)(suo)(suo)(suo)(suo)(suo)述(shu)(shu)(shu)(shu)(shu)奧美(mei)(mei)沙(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)酯(zhi)(zhi)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)其(qi)(qi)(qi)(qi)可(ke)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)用(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)的(de)(de)日(ri)(ri)(ri)給(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)單(dan)(dan)(dan)位(wei)劑(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)般(ban)(ban)(ban)(ban)(ban)為(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)5mg至(zhi)(zhi)(zhi)50mg(以(yi)(yi)(yi)(yi)奧美(mei)(mei)沙(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)酯(zhi)(zhi)計(ji)(ji)(ji))。在(zai)(zai)(zai)(zai)一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)實(shi)施(shi)方(fang)案(an)(an)(an)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，所(suo)(suo)(suo)(suo)(suo)(suo)述(shu)(shu)(shu)(shu)(shu)其(qi)(qi)(qi)(qi)他(ta)(ta)(ta)活(huo)(huo)性(xing)(xing)成(cheng)分(fen)(fen)為(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)替(ti)米(mi)沙(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)其(qi)(qi)(qi)(qi)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)用(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)，所(suo)(suo)(suo)(suo)(suo)(suo)述(shu)(shu)(shu)(shu)(shu)替(ti)米(mi)沙(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)其(qi)(qi)(qi)(qi)可(ke)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)用(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)的(de)(de)日(ri)(ri)(ri)給(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)單(dan)(dan)(dan)位(wei)劑(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)般(ban)(ban)(ban)(ban)(ban)為(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)10mg至(zhi)(zhi)(zhi)100mg(以(yi)(yi)(yi)(yi)替(ti)米(mi)沙(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)計(ji)(ji)(ji))。在(zai)(zai)(zai)(zai)一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)實(shi)施(shi)方(fang)案(an)(an)(an)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，所(suo)(suo)(suo)(suo)(suo)(suo)述(shu)(shu)(shu)(shu)(shu)其(qi)(qi)(qi)(qi)他(ta)(ta)(ta)活(huo)(huo)性(xing)(xing)成(cheng)分(fen)(fen)為(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)阿(a)(a)(a)(a)(a)齊(qi)(qi)(qi)(qi)沙(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)其(qi)(qi)(qi)(qi)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)用(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)，所(suo)(suo)(suo)(suo)(suo)(suo)述(shu)(shu)(shu)(shu)(shu)阿(a)(a)(a)(a)(a)齊(qi)(qi)(qi)(qi)沙(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)其(qi)(qi)(qi)(qi)可(ke)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)用(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)的(de)(de)日(ri)(ri)(ri)給(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)單(dan)(dan)(dan)位(wei)劑(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)般(ban)(ban)(ban)(ban)(ban)為(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)5mg至(zhi)(zhi)(zhi)100mg(以(yi)(yi)(yi)(yi)阿(a)(a)(a)(a)(a)齊(qi)(qi)(qi)(qi)沙(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)計(ji)(ji)(ji))。在(zai)(zai)(zai)(zai)一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)實(shi)施(shi)方(fang)案(an)(an)(an)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，所(suo)(suo)(suo)(suo)(suo)(suo)述(shu)(shu)(shu)(shu)(shu)其(qi)(qi)(qi)(qi)他(ta)(ta)(ta)活(huo)(huo)性(xing)(xing)成(cheng)分(fen)(fen)為(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)阿(a)(a)(a)(a)(a)齊(qi)(qi)(qi)(qi)沙(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)酯(zhi)(zhi)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)其(qi)(qi)(qi)(qi)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)用(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)，所(suo)(suo)(suo)(suo)(suo)(suo)述(shu)(shu)(shu)(shu)(shu)阿(a)(a)(a)(a)(a)齊(qi)(qi)(qi)(qi)沙(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)酯(zhi)(zhi)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)其(qi)(qi)(qi)(qi)可(ke)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)用(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)的(de)(de)日(ri)(ri)(ri)給(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)單(dan)(dan)(dan)位(wei)劑(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)般(ban)(ban)(ban)(ban)(ban)為(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)20mg至(zhi)(zhi)(zhi)100mg(以(yi)(yi)(yi)(yi)阿(a)(a)(a)(a)(a)齊(qi)(qi)(qi)(qi)沙(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)酯(zhi)(zhi)計(ji)(ji)(ji))，所(suo)(suo)(suo)(suo)(suo)(suo)述(shu)(shu)(shu)(shu)(shu)阿(a)(a)(a)(a)(a)齊(qi)(qi)(qi)(qi)沙(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)酯(zhi)(zhi)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)用(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)優選為(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)鉀鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)。在(zai)(zai)(zai)(zai)一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)實(shi)施(shi)方(fang)案(an)(an)(an)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，所(suo)(suo)(suo)(suo)(suo)(suo)述(shu)(shu)(shu)(shu)(shu)其(qi)(qi)(qi)(qi)他(ta)(ta)(ta)活(huo)(huo)性(xing)(xing)成(cheng)分(fen)(fen)為(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)非馬(ma)沙(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)其(qi)(qi)(qi)(qi)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)用(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)，所(suo)(suo)(suo)(suo)(suo)(suo)述(shu)(shu)(shu)(shu)(shu)非馬(ma)沙(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)其(qi)(qi)(qi)(qi)可(ke)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)用(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)的(de)(de)日(ri)(ri)(ri)給(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)單(dan)(dan)(dan)位(wei)劑(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)般(ban)(ban)(ban)(ban)(ban)為(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)20mg至(zhi)(zhi)(zhi)150mg(以(yi)(yi)(yi)(yi)非馬(ma)沙(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)計(ji)(ji)(ji))，所(suo)(suo)(suo)(suo)(suo)(suo)述(shu)(shu)(shu)(shu)(shu)非馬(ma)沙(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)用(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)優選為(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)鉀鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)。
在一(yi)(yi)實(shi)施方(fang)案中(zhong)，本發明(ming)提供了一(yi)(yi)種藥(yao)(yao)物(wu)組合(he)物(wu)，該(gai)藥(yao)(yao)物(wu)組合(he)物(wu)包含沙(sha)庫(ku)比(bi)曲(qu)晶型A、氯(lv)沙(sha)坦(tan)或(huo)其(qi)可藥(yao)(yao)用(yong)鹽和(he)藥(yao)(yao)用(yong)輔料。其(qi)中(zhong)所述沙(sha)庫(ku)比(bi)曲(qu)晶型A的日給 藥(yao)(yao)量或(huo)單(dan)位劑量一(yi)(yi)般為(wei)(wei)20mg至(zhi)250mg，所述氯(lv)沙(sha)坦(tan)或(huo)其(qi)藥(yao)(yao)用(yong)鹽的日給藥(yao)(yao)量或(huo)單(dan)位劑量一(yi)(yi)般為(wei)(wei)10mg至(zhi)120mg(以氯(lv)沙(sha)坦(tan)計(ji))。在一(yi)(yi)具體(ti)實(shi)施方(fang)案中(zhong)，所述氯(lv)沙(sha)坦(tan)的藥(yao)(yao)用(yong)鹽優(you)選為(wei)(wei)鉀鹽。在一(yi)(yi)具體(ti)實(shi)施方(fang)案中(zhong)，該(gai)藥(yao)(yao)物(wu)組合(he)物(wu)一(yi)(yi)天給藥(yao)(yao)兩次(ci)。在一(yi)(yi)具體(ti)實(shi)施方(fang)案中(zhong)，該(gai)藥(yao)(yao)物(wu)組合(he)物(wu)一(yi)(yi)天給藥(yao)(yao)一(yi)(yi)次(ci)。
在(zai)一(yi)實施方(fang)案(an)中，本發明提供了一(yi)種藥(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)組(zu)合物(wu)(wu)(wu)，該藥(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)組(zu)合物(wu)(wu)(wu)包(bao)含沙(sha)庫比曲晶型A、依普沙(sha)坦或(huo)其可藥(yao)(yao)用(yong)鹽(yan)和藥(yao)(yao)用(yong)輔料(liao)。其中所(suo)述(shu)沙(sha)庫比曲晶型A的日給藥(yao)(yao)量(liang)或(huo)單位(wei)劑(ji)量(liang)一(yi)般(ban)為(wei)20mg至(zhi)250mg，所(suo)述(shu)依普沙(sha)坦或(huo)其可藥(yao)(yao)用(yong)鹽(yan)的日給藥(yao)(yao)量(liang)或(huo)單位(wei)劑(ji)量(liang)一(yi)般(ban)為(wei)200mg至(zhi)900mg(以依普沙(sha)坦計(ji))。在(zai)一(yi)具(ju)體實施方(fang)案(an)中，該藥(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)組(zu)合物(wu)(wu)(wu)一(yi)天給藥(yao)(yao)兩(liang)次(ci)。在(zai)一(yi)具(ju)體實施方(fang)案(an)中，該藥(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)組(zu)合物(wu)(wu)(wu)一(yi)天給藥(yao)(yao)一(yi)次(ci)。
在一(yi)(yi)(yi)(yi)實施(shi)方案(an)中，本(ben)發明提供(gong)了一(yi)(yi)(yi)(yi)種藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)組(zu)合(he)物(wu)，該(gai)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)組(zu)合(he)物(wu)包含(han)沙(sha)(sha)庫(ku)比(bi)(bi)曲(qu)晶(jing)(jing)型A、纈(xie)沙(sha)(sha)坦(tan)(tan)或(huo)其可(ke)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)用鹽(yan)和藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)用輔料。其中所(suo)述(shu)沙(sha)(sha)庫(ku)比(bi)(bi)曲(qu)晶(jing)(jing)型A的(de)日給(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)量(liang)或(huo)單位(wei)劑(ji)量(liang)一(yi)(yi)(yi)(yi)般為20mg至(zhi)250mg，所(suo)述(shu)纈(xie)沙(sha)(sha)坦(tan)(tan)或(huo)其可(ke)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)用鹽(yan)的(de)日給(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)量(liang)或(huo)單位(wei)劑(ji)量(liang)一(yi)(yi)(yi)(yi)般為20mg至(zhi)350mg(以纈(xie)沙(sha)(sha)坦(tan)(tan)計)。在一(yi)(yi)(yi)(yi)具體實施(shi)方案(an)中，該(gai)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)組(zu)合(he)物(wu)一(yi)(yi)(yi)(yi)天給(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)兩次(ci)。在一(yi)(yi)(yi)(yi)具體實施(shi)方案(an)中，該(gai)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)組(zu)合(he)物(wu)一(yi)(yi)(yi)(yi)天給(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)一(yi)(yi)(yi)(yi)次(ci)。
在(zai)(zai)一(yi)(yi)(yi)實施(shi)方(fang)案中(zhong)(zhong)，本發明(ming)提供了一(yi)(yi)(yi)種(zhong)藥(yao)物(wu)組合物(wu)，該(gai)藥(yao)物(wu)組合物(wu)包含沙(sha)(sha)庫比(bi)曲晶型(xing)(xing)A、厄貝沙(sha)(sha)坦(tan)(tan)或(huo)其(qi)藥(yao)用(yong)鹽和藥(yao)用(yong)輔(fu)料。其(qi)中(zhong)(zhong)所(suo)述(shu)沙(sha)(sha)庫比(bi)曲晶型(xing)(xing)A的(de)(de)日給(gei)藥(yao)量(liang)(liang)或(huo)單位(wei)(wei)劑(ji)(ji)量(liang)(liang)一(yi)(yi)(yi)般(ban)為(wei)(wei)20mg至250mg，所(suo)述(shu)厄貝沙(sha)(sha)坦(tan)(tan)或(huo)其(qi)藥(yao)用(yong)鹽的(de)(de)日給(gei)藥(yao)量(liang)(liang)或(huo)單位(wei)(wei)劑(ji)(ji)量(liang)(liang)一(yi)(yi)(yi)般(ban)為(wei)(wei)30mg至350mg(以厄貝沙(sha)(sha)坦(tan)(tan)計)。在(zai)(zai)一(yi)(yi)(yi)具體實施(shi)方(fang)案中(zhong)(zhong)，該(gai)藥(yao)物(wu)組合物(wu)一(yi)(yi)(yi)天給(gei)藥(yao)兩次。在(zai)(zai)一(yi)(yi)(yi)具體實施(shi)方(fang)案中(zhong)(zhong)，該(gai)藥(yao)物(wu)組合物(wu)一(yi)(yi)(yi)天給(gei)藥(yao)一(yi)(yi)(yi)次。
在一實施方(fang)(fang)案中，本發明提供了一種藥物(wu)(wu)組(zu)合(he)物(wu)(wu)，該藥物(wu)(wu)組(zu)合(he)物(wu)(wu)包含沙庫比曲(qu)晶(jing)型A、坎(kan)地沙坦或其藥用鹽和藥用輔料。其中所述沙庫比曲(qu)晶(jing)型A的日給藥量(liang)(liang)或單位(wei)劑量(liang)(liang)一般為20mg至(zhi)250mg，所述坎(kan)地沙坦或其藥用鹽的日給藥量(liang)(liang)或單位(wei)劑量(liang)(liang)一般為2mg至(zhi)50mg(以坎(kan)地沙坦計(ji))。在一具(ju)體實施方(fang)(fang)案中，該藥物(wu)(wu)組(zu)合(he)物(wu)(wu)一天給藥兩(liang)次(ci)。在一具(ju)體實施方(fang)(fang)案中，該藥物(wu)(wu)組(zu)合(he)物(wu)(wu)一天給藥一次(ci)。
在(zai)(zai)(zai)一(yi)(yi)(yi)實施(shi)(shi)方(fang)(fang)(fang)案中(zhong)(zhong)，本發明提供了一(yi)(yi)(yi)種藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)組(zu)合(he)物(wu)(wu)，該藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)組(zu)合(he)物(wu)(wu)包含沙庫(ku)比曲晶(jing)型(xing)A、坎地(di)沙坦酯或(huo)其可藥(yao)(yao)(yao)用(yong)鹽和藥(yao)(yao)(yao)用(yong)輔料(liao)。其中(zhong)(zhong)所(suo)(suo)述沙庫(ku)比曲晶(jing)型(xing)A的日給藥(yao)(yao)(yao)量(liang)(liang)(liang)或(huo)單位劑(ji)量(liang)(liang)(liang)一(yi)(yi)(yi)般(ban)為20mg至250mg，所(suo)(suo)述坎地(di)沙坦酯或(huo)其可藥(yao)(yao)(yao)用(yong)鹽的日給藥(yao)(yao)(yao)量(liang)(liang)(liang)或(huo)單位劑(ji)量(liang)(liang)(liang)一(yi)(yi)(yi)般(ban)為2mg至35mg(以坎地(di)沙坦酯計)。在(zai)(zai)(zai)一(yi)(yi)(yi)具(ju)體(ti)實施(shi)(shi)方(fang)(fang)(fang)案中(zhong)(zhong)，該藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)組(zu)合(he)物(wu)(wu)一(yi)(yi)(yi)天(tian)給藥(yao)(yao)(yao)兩次。在(zai)(zai)(zai)一(yi)(yi)(yi)具(ju)體(ti)實施(shi)(shi)方(fang)(fang)(fang)案中(zhong)(zhong)，該藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)組(zu)合(he)物(wu)(wu)一(yi)(yi)(yi)天(tian)給藥(yao)(yao)(yao)一(yi)(yi)(yi)次。
在(zai)(zai)一(yi)(yi)(yi)實(shi)施方案(an)中(zhong)，本(ben)發(fa)明提供了一(yi)(yi)(yi)種藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)組合(he)物(wu)(wu)，該藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)組合(he)物(wu)(wu)包含(han)沙庫比(bi) 曲晶型(xing)A、奧美沙坦(tan)或(huo)(huo)其藥(yao)(yao)(yao)用(yong)鹽(yan)和藥(yao)(yao)(yao)用(yong)輔(fu)料(liao)。其中(zhong)所(suo)述沙庫比(bi)曲晶型(xing)A的(de)日(ri)給(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)量(liang)(liang)或(huo)(huo)單位劑量(liang)(liang)一(yi)(yi)(yi)般為(wei)20mg至250mg，所(suo)述奧美沙坦(tan)或(huo)(huo)其藥(yao)(yao)(yao)用(yong)鹽(yan)的(de)日(ri)給(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)量(liang)(liang)或(huo)(huo)單位劑量(liang)(liang)一(yi)(yi)(yi)般為(wei)5mg至60mg(以奧美沙坦(tan)計)。在(zai)(zai)一(yi)(yi)(yi)具體實(shi)施方案(an)中(zhong)，該藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)組合(he)物(wu)(wu)一(yi)(yi)(yi)天給(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)兩次。在(zai)(zai)一(yi)(yi)(yi)具體實(shi)施方案(an)中(zhong)，該藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)組合(he)物(wu)(wu)一(yi)(yi)(yi)天給(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)一(yi)(yi)(yi)次。
在(zai)一(yi)實(shi)(shi)施(shi)(shi)方(fang)(fang)案中(zhong)(zhong)(zhong)，本發明(ming)提(ti)供了一(yi)種藥(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)組(zu)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)，該藥(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)組(zu)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)包含(han)沙庫比(bi)曲晶(jing)型A、奧美沙坦(tan)酯或(huo)(huo)其(qi)(qi)藥(yao)(yao)用鹽和藥(yao)(yao)用輔料(liao)。其(qi)(qi)中(zhong)(zhong)(zhong)所述(shu)沙庫比(bi)曲晶(jing)型A的日給藥(yao)(yao)量或(huo)(huo)單位(wei)劑(ji)量一(yi)般(ban)為20mg至(zhi)250mg，所述(shu)奧美沙坦(tan)酯或(huo)(huo)其(qi)(qi)藥(yao)(yao)用鹽的日給藥(yao)(yao)量或(huo)(huo)單位(wei)劑(ji)量一(yi)般(ban)為5mg至(zhi)50mg(以(yi)奧美沙坦(tan)酯計)。在(zai)一(yi)具體實(shi)(shi)施(shi)(shi)方(fang)(fang)案中(zhong)(zhong)(zhong)，該藥(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)組(zu)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)一(yi)天給藥(yao)(yao)兩次。在(zai)一(yi)具體實(shi)(shi)施(shi)(shi)方(fang)(fang)案中(zhong)(zhong)(zhong)，該藥(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)組(zu)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)一(yi)天給藥(yao)(yao)一(yi)次。
在(zai)(zai)一(yi)(yi)實施(shi)方案(an)(an)中，本(ben)發明提(ti)供了一(yi)(yi)種藥(yao)(yao)(yao)(yao)物組(zu)(zu)合物，該藥(yao)(yao)(yao)(yao)物組(zu)(zu)合物包含沙(sha)庫比曲(qu)晶(jing)型(xing)A、替(ti)米沙(sha)坦(tan)(tan)或其(qi)可藥(yao)(yao)(yao)(yao)用(yong)鹽和藥(yao)(yao)(yao)(yao)用(yong)輔料。其(qi)中所(suo)述沙(sha)庫比曲(qu)晶(jing)型(xing)A的日給(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)量或單位(wei)劑量一(yi)(yi)般(ban)為(wei)(wei)20mg至250mg，所(suo)述替(ti)米沙(sha)坦(tan)(tan)或其(qi)可藥(yao)(yao)(yao)(yao)用(yong)鹽的日給(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)量或單位(wei)劑量一(yi)(yi)般(ban)為(wei)(wei)10mg至100mg(以(yi)替(ti)米沙(sha)坦(tan)(tan)計)。在(zai)(zai)一(yi)(yi)具體實施(shi)方案(an)(an)中，該藥(yao)(yao)(yao)(yao)物組(zu)(zu)合物一(yi)(yi)天給(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)兩次。在(zai)(zai)一(yi)(yi)具體實施(shi)方案(an)(an)中，該藥(yao)(yao)(yao)(yao)物組(zu)(zu)合物一(yi)(yi)天給(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)一(yi)(yi)次。
在一(yi)(yi)(yi)(yi)實施方案中(zhong)(zhong)，本發(fa)明提供了一(yi)(yi)(yi)(yi)種藥(yao)(yao)(yao)(yao)物組合(he)物，該藥(yao)(yao)(yao)(yao)物組合(he)物包含沙庫比(bi)曲晶型(xing)A、阿齊沙坦(tan)或其(qi)可(ke)藥(yao)(yao)(yao)(yao)用(yong)鹽(yan)和(he)藥(yao)(yao)(yao)(yao)用(yong)輔料。其(qi)中(zhong)(zhong)所(suo)述(shu)沙庫比(bi)曲晶型(xing)A的日給藥(yao)(yao)(yao)(yao)量(liang)或單位(wei)劑(ji)量(liang)一(yi)(yi)(yi)(yi)般為(wei)20mg至(zhi)250mg，所(suo)述(shu)阿齊沙坦(tan)或其(qi)可(ke)藥(yao)(yao)(yao)(yao)用(yong)鹽(yan)的日給藥(yao)(yao)(yao)(yao)量(liang)或單位(wei)劑(ji)量(liang)一(yi)(yi)(yi)(yi)般為(wei)5mg至(zhi)100mg(以(yi)阿齊沙坦(tan)計)。在一(yi)(yi)(yi)(yi)具體實施方案中(zhong)(zhong)，該藥(yao)(yao)(yao)(yao)物組合(he)物一(yi)(yi)(yi)(yi)天(tian)給藥(yao)(yao)(yao)(yao)兩次。在一(yi)(yi)(yi)(yi)具體實施方案中(zhong)(zhong)，該藥(yao)(yao)(yao)(yao)物組合(he)物一(yi)(yi)(yi)(yi)天(tian)給藥(yao)(yao)(yao)(yao)一(yi)(yi)(yi)(yi)次。
在一(yi)(yi)(yi)實施方(fang)案(an)(an)中(zhong)，本發明提供了一(yi)(yi)(yi)種(zhong)藥(yao)(yao)物(wu)組(zu)(zu)合(he)物(wu)，該(gai)藥(yao)(yao)物(wu)組(zu)(zu)合(he)物(wu)包含沙(sha)庫比(bi)曲晶(jing)型A、阿齊(qi)沙(sha)坦酯(zhi)或其(qi)可藥(yao)(yao)用(yong)鹽(yan)和藥(yao)(yao)用(yong)輔料。其(qi)中(zhong)所(suo)述(shu)沙(sha)庫比(bi)曲晶(jing)型A的日給藥(yao)(yao)量(liang)或單位(wei)劑(ji)量(liang)一(yi)(yi)(yi)般為(wei)20mg至(zhi)250mg，所(suo)述(shu)阿齊(qi)沙(sha)坦酯(zhi)或其(qi)可藥(yao)(yao)用(yong)鹽(yan)的日給藥(yao)(yao)量(liang)或單位(wei)劑(ji)量(liang)一(yi)(yi)(yi)般為(wei)20mg至(zhi)100mg(以(yi)阿齊(qi)沙(sha)坦酯(zhi)計(ji))。在一(yi)(yi)(yi)具體實施方(fang)案(an)(an)中(zhong)，所(suo)述(shu)阿齊(qi)沙(sha)坦酯(zhi)藥(yao)(yao)用(yong)鹽(yan)優選(xuan)為(wei)鉀(jia)鹽(yan)。在一(yi)(yi)(yi)具體實施方(fang)案(an)(an)中(zhong)，該(gai)藥(yao)(yao)物(wu)組(zu)(zu)合(he)物(wu)一(yi)(yi)(yi)天給藥(yao)(yao)兩次。在一(yi)(yi)(yi)具體實施方(fang)案(an)(an)中(zhong)，該(gai)藥(yao)(yao)物(wu)組(zu)(zu)合(he)物(wu)一(yi)(yi)(yi)天給藥(yao)(yao)一(yi)(yi)(yi)次。
在(zai)一(yi)實(shi)施方(fang)案中，本發明提供了一(yi)種藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)組合物(wu)(wu)，該藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)組合物(wu)(wu)包(bao)含(han)沙(sha)(sha)庫比曲晶型A、非(fei)(fei)馬(ma)沙(sha)(sha)坦或(huo)其(qi)可(ke)藥(yao)(yao)(yao)(yao)用(yong)鹽和藥(yao)(yao)(yao)(yao)用(yong)輔料(liao)。其(qi)中所述(shu)沙(sha)(sha)庫比曲晶型A的(de)日給(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)量(liang)或(huo)單位劑量(liang)一(yi)般(ban)(ban)為(wei)20mg至250mg，所述(shu)非(fei)(fei)馬(ma)沙(sha)(sha)坦或(huo)其(qi)可(ke)藥(yao)(yao)(yao)(yao)用(yong)鹽的(de)日給(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)量(liang)或(huo)單位劑量(liang)一(yi)般(ban)(ban)為(wei)20mg至150mg(以(yi)非(fei)(fei)馬(ma)沙(sha)(sha)坦計)。在(zai)一(yi)具(ju)體實(shi)施方(fang)案中，所述(shu)非(fei)(fei)馬(ma)沙(sha)(sha)坦藥(yao)(yao)(yao)(yao)用(yong)鹽優選為(wei)鉀(jia)鹽。在(zai)一(yi)具(ju)體實(shi)施方(fang)案中，該藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)組合物(wu)(wu)一(yi)天給(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)兩(liang) 次。在(zai)一(yi)具(ju)體實(shi)施方(fang)案中，該藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)組合物(wu)(wu)一(yi)天給(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)一(yi)次。
在一(yi)實(shi)施方(fang)案中，本發明提(ti)供了一(yi)種上述(shu)單位劑量藥(yao)物組合(he)物的制備方(fang)法，該制備方(fang)法包括：將沙(sha)(sha)庫(ku)比(bi)曲晶型A，和選自(zi)氯沙(sha)(sha)坦(tan)(tan)、依普(pu)沙(sha)(sha)坦(tan)(tan)、纈沙(sha)(sha)坦(tan)(tan)、厄(e)貝沙(sha)(sha)坦(tan)(tan)、坎(kan)地沙(sha)(sha)坦(tan)(tan)、坎(kan)地沙(sha)(sha)坦(tan)(tan)酯(zhi)、奧美(mei)沙(sha)(sha)坦(tan)(tan)、奧美(mei)沙(sha)(sha)坦(tan)(tan)酯(zhi)、替米沙(sha)(sha)坦(tan)(tan)、阿齊沙(sha)(sha)坦(tan)(tan)、阿齊沙(sha)(sha)坦(tan)(tan)酯(zhi)、非(fei)馬沙(sha)(sha)坦(tan)(tan)等(deng)的AT1受體拮抗劑或其(qi)可藥(yao)用(yong)鹽，與(yu)一(yi)種或多(duo)種藥(yao)用(yong)輔料混合(he)或接觸(chu)，然(ran)后(hou)配制成單位劑量形式，再制成所需的劑型。
上述藥物組合物或制劑(ji)(ji)可經(jing)口(kou)或不經(jing)口(kou)給藥。優選口(kou)服劑(ji)(ji)型，包(bao)括(kuo)片(pian)劑(ji)(ji)、膠囊(nang)劑(ji)(ji)、丸劑(ji)(ji)、顆(ke)粒劑(ji)(ji)、溶液劑(ji)(ji)、糖漿劑(ji)(ji)、干混(hun)懸(xuan)(xuan)劑(ji)(ji)、混(hun)懸(xuan)(xuan)劑(ji)(ji)、散劑(ji)(ji)、緩(huan)釋(shi)制劑(ji)(ji)或控(kong)釋(shi)制劑(ji)(ji)等。其中優選片(pian)劑(ji)(ji)、膠囊(nang)劑(ji)(ji)、顆(ke)粒劑(ji)(ji)、干混(hun)懸(xuan)(xuan)劑(ji)(ji)以及緩(huan)釋(shi)制劑(ji)(ji)或控(kong)釋(shi)制劑(ji)(ji)等固體口(kou)服制劑(ji)(ji)，其中更優選片(pian)劑(ji)(ji)和膠囊(nang)劑(ji)(ji)。
上述藥物(wu)組合(he)物(wu)的(de)各種劑(ji)(ji)型(xing)可(ke)以按(an)照藥學領(ling)域的(de)常(chang)規方法制備。在(zai)一(yi)實施(shi)方案中，本(ben)發明將(jiang)沙(sha)庫(ku)比曲晶型(xing)A與一(yi)種或多(duo)種藥用輔(fu)料混(hun)合(he)或接觸，然后將(jiang)其制成口(kou)服(fu)劑(ji)(ji)型(xing)，優選片劑(ji)(ji)和膠(jiao)囊劑(ji)(ji)。在(zai)該口(kou)服(fu)劑(ji)(ji)型(xing)中，藥用輔(fu)料選自本(ben)領(ling)域常(chang)規的(de)藥用輔(fu)料，包括(kuo)填(tian)充劑(ji)(ji)、崩(beng)解(jie)劑(ji)(ji)、粘合(he)劑(ji)(ji)、分散劑(ji)(ji)、潤(run)滑劑(ji)(ji)或助(zhu)留劑(ji)(ji)以及各類型(xing)的(de)包衣材料等。
所述填充劑一般包括預膠(jiao)化淀粉、淀粉、乳糖、糊精、磷酸(suan)氫鈣、碳酸(suan)鈣、甘(gan)(gan)露(lu)醇、微(wei)晶(jing)纖維(wei)素(su)、山梨(li)醇、葡萄(tao)糖等，它們(men)可(ke)以(yi)單(dan)獨使用也可(ke)以(yi)混(hun)合使用，其中優(you)選預膠(jiao)化淀粉、乳糖、微(wei)晶(jing)纖維(wei)素(su)、甘(gan)(gan)露(lu)醇。
所述崩解劑一般包括交(jiao)(jiao)聯羧甲(jia)纖維(wei)(wei)(wei)(wei)素鈉(na)、羧甲(jia)基纖維(wei)(wei)(wei)(wei)素鈉(na)、羧甲(jia)基淀粉(fen)鈉(na)、交(jiao)(jiao)聯聚乙烯吡咯烷(wan)酮(tong)(tong)、淀粉(fen)、微晶纖維(wei)(wei)(wei)(wei)素、低取代羥(qian)丙基纖維(wei)(wei)(wei)(wei)素等，它們(men)可以單獨使用也可以混合使用，其中優(you)選(xuan)為(wei)交(jiao)(jiao)聯羧甲(jia)纖維(wei)(wei)(wei)(wei)素鈉(na)、羧甲(jia)基淀粉(fen)鈉(na)、交(jiao)(jiao)聯聚乙烯吡咯烷(wan)酮(tong)(tong)、微晶纖維(wei)(wei)(wei)(wei)素、低取代羥(qian)丙基纖維(wei)(wei)(wei)(wei)素。
所述粘合劑一般(ban)包括微(wei)晶纖(xian)(xian)維(wei)素(su)、預交化淀(dian)粉(fen)(fen)、羥(qian)丙(bing)基甲(jia)基纖(xian)(xian)維(wei)素(su)、羥(qian)丙(bing)基纖(xian)(xian)維(wei)素(su)、聚(ju)(ju)維(wei)酮、淀(dian)粉(fen)(fen)漿、阿拉伯膠(jiao)、聚(ju)(ju)乙(yi)二醇4000、聚(ju)(ju)乙(yi)烯醇、藻(zao)酸鹽、水、各種濃度的乙(yi)醇溶液，它們可以單獨(du)使(shi)用也可以混(hun)合使(shi)用，其中(zhong)優選羥(qian)丙(bing)基甲(jia)基纖(xian)(xian)維(wei)素(su)、羥(qian)丙(bing)纖(xian)(xian)維(wei)素(su)、聚(ju)(ju)維(wei)酮、淀(dian)粉(fen)(fen)漿。
所述潤滑(hua)(hua)劑一般包括(kuo)硬(ying)脂(zhi)(zhi)酸(suan)鎂、硬(ying)脂(zhi)(zhi)酸(suan)、硬(ying)脂(zhi)(zhi)酸(suan)鈣、硬(ying)脂(zhi)(zhi)富馬酸(suan)鈉(na)、硬(ying)脂(zhi)(zhi)富馬酸(suan)鉀(jia)、棕櫚酸(suan)、微分硅膠(jiao)、硬(ying)脂(zhi)(zhi)酰(xian)胺、滑(hua)(hua)石粉、固體聚乙二醇、三(san)乙酸(suan)甘油酯等。它(ta)們可以單獨使(shi)(shi)用(yong)也可以混合使(shi)(shi)用(yong)，其中(zhong)優選硬(ying)脂(zhi)(zhi)酸(suan)鎂、硬(ying)脂(zhi)(zhi)酸(suan)、滑(hua)(hua)石粉、微分硅膠(jiao)、三(san)乙酸(suan)甘油酯。
如果需要，還可(ke)以向上述組(zu)合物或(huo)制(zhi)劑中(zhong)添加其他輔料(liao)，如甜味(wei)劑(如阿司帕坦、甜菊素等(deng))、著(zhu)色劑(如檸檬黃(huang)、氧(yang)化鐵等(deng)各種藥用(yong)或(huo)食用(yong)色素)、表面活(huo)性(xing)劑(如吐溫80、十二烷基硫酸(suan)鈉(na)等(deng))包衣(yi)材料(liao)(如歐巴代，羥(qian)丙(bing)(bing)基甲基纖(xian)維素、羥(qian)丙(bing)(bing)基纖(xian)維素、丙(bing)(bing)烯酸(suan)樹(shu)脂共聚物等(deng)。
在一(yi)實(shi)施(shi)方案中，上述藥物組合物或制(zhi)劑(ji)中，所述沙庫比曲晶型A的粒徑分(fen)布控制(zhi)在90％小于(yu)100μm,優選小于(yu)50μm，更優選小于(yu)10μm。
根據本發明(ming)的(de)目(mu)的(de)，本發明(ming)提(ti)供了沙庫比曲晶型(xing)A在制備(bei)用于預(yu)防或治療(liao)慢性心力(li)衰(shuai)(shuai)竭(jie)或高血(xue)(xue)壓(ya)(ya)(ya)藥物(wu)中的(de)用途。其中所述(shu)心力(li)衰(shuai)(shuai)竭(jie)包括射血(xue)(xue)分數減(jian)少的(de)心力(li)衰(shuai)(shuai)竭(jie)和射血(xue)(xue)分數保留的(de)慢性心力(li)衰(shuai)(shuai)竭(jie)等，高血(xue)(xue)壓(ya)(ya)(ya)包括原發性高血(xue)(xue)壓(ya)(ya)(ya)和繼發性高血(xue)(xue)壓(ya)(ya)(ya)等。
進(jin)一步的(de)(de)(de)(de)，本發(fa)明提供了一種包(bao)含治療(liao)有(you)效量的(de)(de)(de)(de)沙(sha)(sha)庫比曲晶型A，和(he)可選的(de)(de)(de)(de)治療(liao)有(you)效量的(de)(de)(de)(de)選自氯沙(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)、依(yi)普(pu)沙(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)、纈沙(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)、厄貝沙(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)、坎地(di)沙(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)、坎地(di)沙(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)酯、奧美沙(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)、奧美沙(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)酯、替(ti)米(mi)沙(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)、阿(a)齊沙(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)、阿(a)齊沙(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)酯、非(fei)馬沙(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)等的(de)(de)(de)(de)AT1受體拮抗劑(ji)或其(qi)可藥(yao)用鹽的(de)(de)(de)(de)藥(yao)物(wu)(wu)組合物(wu)(wu)或單位(wei)劑(ji)量藥(yao)物(wu)(wu)組合物(wu)(wu)在(zai)制備用于預(yu)防或治療(liao)心力(li)衰(shuai)竭(jie)或高(gao)血(xue)(xue)壓(ya)的(de)(de)(de)(de)藥(yao)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)用途。其(qi)中所述心力(li)衰(shuai)竭(jie)包(bao)括射血(xue)(xue)分數減少的(de)(de)(de)(de)心力(li)衰(shuai)竭(jie)和(he)射血(xue)(xue)分數保(bao)留的(de)(de)(de)(de)慢性心力(li)衰(shuai)竭(jie)等，高(gao)血(xue)(xue)壓(ya)包(bao)括原發(fa)性高(gao)血(xue)(xue)壓(ya)和(he)繼發(fa)性高(gao)血(xue)(xue)壓(ya)等。
經實驗證明，本發明提供的沙(sha)庫(ku)比曲晶(jing)型A具有(you)如下優勢：
(1)、沙(sha)庫比曲晶型(xing)A的制備方法(fa)簡便，晶型(xing)易于控制；可(ke)制得高純度，比如HPLC面(mian)積歸一化(hua)法(fa)純度可(ke)達(da)98％、99％或(huo)99.5％以上(shang)的產品。
(2)、沙(sha)庫比曲晶(jing)型(xing)A的具有良好化學穩(wen)定性，比如(ru)在高溫(如(ru)40℃)、高濕(如(ru)75％RH)、光照(如(ru)5000Lx)條件(jian)下的影響因素試驗均表(biao)明沙(sha)庫比曲晶(jing)型(xing)A有關物質(zhi)和晶(jing)型(xing)穩(wen)定。
(3)、沙庫比曲晶型A具(ju)有(you)良(liang)好流動性，適(shi)宜用于多種制(zhi)劑(ji)，比如片劑(ji)、膠囊等。
(4)、沙(sha)庫(ku)比曲晶型A具有(you)良好的藥(yao)效和安全(quan)性。
附圖說明
圖1為(wei)沙(sha)庫比曲晶型(xing)A的(de)粉(fen)末(mo)X-射線衍射圖譜。
具體實施方式
下面(mian)將結合實施例對本發(fa)明(ming)作(zuo)進(jin)一步說明(ming)，可以(yi)使本領域專業技術(shu)人員更全面(mian)的理解(jie)本發(fa)明(ming)，但不以(yi)任何(he)方(fang)式限制本發(fa)明(ming)的范圍。
以下實施例中的1H NMR測(ce)試(shi)是以(yi)氘(dao)代氯仿作為測(ce)試(shi)溶劑，以(yi)四(si)甲基硅烷作內標，用Bruke AV-III 400MHz核(he)磁共振儀在室溫下測(ce)定的。
以(yi)下實施(shi)例(li)中(zhong)X-射(she)(she)線(xian)粉(fen)末(mo)衍射(she)(she)是由(you)荷(he)蘭帕納(na)科X`Pert PRO型X-射(she)(she)線(xian)粉(fen)末(mo)衍射(she)(she)儀(yi)測(ce)定的，測(ce)試(shi)條(tiao)(tiao)件為(wei)以(yi)θ-θ構(gou)型、掃(sao)描范圍為(wei)4°-40°，步長(chang)(chang)為(wei)0.0130°，連續掃(sao)描。測(ce)試(shi)光源為(wei)銅靶Kα(Cu-Kα)輻(fu)射(she)(she)(波長(chang)(chang)為(wei))，PIXcel探測(ce)器(qi)；電壓和電流分別為(wei)40kV和40mA。制樣(yang)(yang)(yang)方法為(wei)：在環境條(tiao)(tiao)件下用(yong)藥匙取適量樣(yang)(yang)(yang)本置(zhi)于玻(bo)璃(li)載(zai)(zai)(zai)樣(yang)(yang)(yang)片(pian)的凹槽(cao)中(zhong)，用(yong)載(zai)(zai)(zai)玻(bo)片(pian)適當碾(nian)壓，使樣(yang)(yang)(yang)品(pin)均勻分布在載(zai)(zai)(zai)樣(yang)(yang)(yang)片(pian)凹槽(cao)中(zhong)，再用(yong)載(zai)(zai)(zai)玻(bo)片(pian)將(jiang)樣(yang)(yang)(yang)品(pin)表面刮平。測(ce)試(shi)期間樣(yang)(yang)(yang)品(pin)在其自身(shen)平面內不旋轉。
實施(shi)例1：沙庫(ku)比曲晶(jing)型A的制備
在45～50℃下(xia)，將(jiang)沙(sha)(sha)庫(ku)比(bi)曲(qu)10.00g(24.30mmol)溶(rong)于(yu)甲苯50ml中。攪拌下(xia)，滴加正庚烷10ml至沙(sha)(sha)庫(ku)比(bi)曲(qu)的甲苯溶(rong)液中，得(de)到澄清溶(rong)液。攪拌過夜，有白(bai)色(se)固體(ti)析出。過濾(lv)，濾(lv)餅經甲苯20ml/正庚烷4ml混合溶(rong)劑(ji)洗滌，在45～50℃下(xia)減壓干(gan)燥(zao)，得(de)沙(sha)(sha)庫(ku)比(bi)曲(qu)晶型(xing)A。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.186-1.200(d,3H),1.230-1.266(t,3H),1.510-1.581(m,1H),1.919-1.988(m,1H),2.418-2.451(t,2H),2.548-2.600(m,1H),2.628-2.6691(t,2H),2.818-2.887(t,2H),4.108-4.162(q,2H),4.239-4.276(m,1H),5.996-6.017(d,1H),7.2416-7.262(d,2H),7.322-369(m,1H),7.418-7.458(m,2H),7.526-7.596(m,4H).
所測的粉末X-射(she)線衍射(she)圖譜見圖1，其測量(liang)(liang)值如下(xia)(取(qu)2θ角4°-40°范圍內(nei)相(xiang)對(dui)(dui)(dui)強(qiang)度大于3％的衍射(she)峰(feng)對(dui)(dui)(dui)應的測量(liang)(liang)值，2θ和d的測量(liang)(liang)值按四(si)舍五入取(qu)三(san)位小(xiao)(xiao)數，相(xiang)對(dui)(dui)(dui)強(qiang)度測量(liang)(liang)值按四(si)舍五入取(qu)一位小(xiao)(xiao)數)：
所得上述晶型(xing)命名為“沙(sha)庫(ku)比曲(qu)晶型(xing)A”。
實施(shi)例2：沙庫(ku)比曲晶型A的制備(bei)
在20～25℃下(xia)，將沙(sha)庫比曲(qu)10.00g(24.30mmol)溶于苯100ml中(zhong)。攪拌下(xia)，滴加正(zheng)己(ji)烷(wan)10ml至沙(sha)庫比曲(qu)的異丙苯溶液中(zhong)，得到澄清(qing)溶液。加入晶種，靜置過(guo)(guo)夜，有白色固體析出。過(guo)(guo)濾(lv)，濾(lv)餅(bing)經異丙苯20ml/正(zheng)己(ji)烷(wan)4ml混合溶劑(ji)洗滌，在30～35℃下(xia)常(chang)壓干燥(zao)，得沙(sha)庫比曲(qu)晶型(xing)A。
實施例3：沙(sha)庫比曲晶型A的制備
在(zai)35～40℃下(xia)，將沙(sha)庫(ku)比曲10.00g(24.30mmol)溶(rong)(rong)(rong)于二甲苯50ml中。攪(jiao)拌下(xia)，滴加正己(ji)(ji)烷(wan)10ml至沙(sha)庫(ku)比曲的二甲苯溶(rong)(rong)(rong)液中，得(de)(de)到澄清溶(rong)(rong)(rong)液。攪(jiao)拌過夜，有白色固(gu)體析出。過濾，濾餅經二甲苯20ml/正己(ji)(ji)烷(wan)4ml混合溶(rong)(rong)(rong)劑洗滌(di)，得(de)(de)沙(sha)庫(ku)比曲晶型A。
實(shi)施例(li)4：沙庫(ku)比曲氯(lv)沙坦(tan)鉀片及其制備
處方：
制備(bei)：將沙庫(ku)比曲晶型A、氯沙坦鉀、微晶纖(xian)維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉(na)以(yi)及羥丙基纖(xian)維素混合均勻，用(yong)水制粒，干(gan)燥，用(yong)24目(mu)篩整理，外加硬脂酸鎂混合均勻后壓片，即得。
實施例5：沙(sha)(sha)庫(ku)比曲坎地(di)沙(sha)(sha)坦(tan)酯(zhi)片(pian)及其制備
處方：
制(zhi)備：將沙庫比(bi)曲晶型A、坎地沙坦酯(zhi)、微(wei)晶纖(xian)維素、低取代(dai)羥丙(bing)基纖(xian)維素混(hun)合均勻，用(yong)聚維酮K30水(shui)溶液(ye)制(zhi)粒，干燥(zao)，用(yong)24目篩整理，外加(jia)硬脂酸鎂、滑石(shi)粉(fen)以及微(wei)粉(fen)硅膠(jiao)混(hun)合均勻后壓片，即(ji)得。
實施例6：沙(sha)庫比(bi)曲纈沙(sha)坦片及其制備
處方：
制備：將(jiang)沙庫比曲晶型A、纈沙坦、微晶纖(xian)維素(su)、乳糖、羧甲基淀(dian)粉鈉以及羥丙基纖(xian)維素(su)混合均勻，用水制粒，干燥，用24目篩整理(li)，外加硬(ying)脂酸鎂(mei)混合均勻后壓片，即得。
實施例7：沙庫比(bi)曲非馬沙坦(tan)鉀膠(jiao)囊及其制備
處方：
制備：將沙庫比曲晶型A、非馬沙坦(tan)鉀、微晶纖維素、乳糖、羧甲(jia)基淀粉鈉(na)以及羥丙(bing)基纖維素混合(he)均勻(yun)，用(yong)水制粒，干燥，用(yong)24目篩整(zheng)理(li)，外加硬脂酸鎂(mei)混合(he)均勻(yun)后(hou)填充(chong)于(yu)明膠囊殼中，即得。
以(yi)上所述，僅為(wei)(wei)本(ben)(ben)發(fa)明(ming)的(de)(de)(de)具體實施方式，但本(ben)(ben)發(fa)明(ming)的(de)(de)(de)保護(hu)范圍并不(bu)局限(xian)于(yu)此(ci)，任何熟悉(xi)本(ben)(ben)領域的(de)(de)(de)技術人員在本(ben)(ben)發(fa)明(ming)所揭(jie)露的(de)(de)(de)技術范圍內(nei)，可(ke)不(bu)經(jing)過創造(zao)性勞動想到的(de)(de)(de)變化或替(ti)換，都應涵蓋(gai)在本(ben)(ben)發(fa)明(ming)的(de)(de)(de)保護(hu)范圍之內(nei)。因此(ci)，本(ben)(ben)發(fa)明(ming)的(de)(de)(de)保護(hu)范圍應該以(yi)權利要求(qiu)書所限(xian)定的(de)(de)(de)保護(hu)范圍為(wei)(wei)準。