本發(fa)明屬于醫(yi)藥化工(gong)領(ling)域，具體涉及(ji)一種高效(xiao)安(an)全(quan)環保制備普瑞巴林中(zhong)

間體3-異丁基戊二酸單酰胺(an)的方法。

背景技術：

普(pu)瑞巴(ba)(ba)(ba)林(lin)(lin)（Pregabalin）是(shi)(shi)(shi)由(you)美(mei)國輝瑞公司研發的(de)γ-氨(an)基(ji)丁(ding)(ding)酸（GABA）受(shou)體拮抗(kang)(kang)劑(ji)，其化學(xue)名為(S)-3-氨(an)甲基(ji)-5-甲基(ji)己酸，主要用(yong)(yong)于(yu)抗(kang)(kang)癲癇疾病(bing)以(yi)及神(shen)經性疼痛(tong)等(deng)。與(yu)之前(qian)第一(yi)代(dai)藥物加巴(ba)(ba)(ba)噴丁(ding)(ding)相(xiang)比，普(pu)瑞巴(ba)(ba)(ba)林(lin)(lin)具(ju)有(you)服(fu)用(yong)(yong)次數少，劑(ji)量小，副(fu)作用(yong)(yong)小以(yi)及抗(kang)(kang)驚厥(jue)作用(yong)(yong)強等(deng)優點(dian)，是(shi)(shi)(shi)目前(qian)市場(chang)上療效(xiao)最(zui)好，最(zui)具(ju)有(you)市場(chang)前(qian)景的(de)抗(kang)(kang)癲癇藥物。在合成普(pu)瑞巴(ba)(ba)(ba)林(lin)(lin)反應中，3-異丁(ding)(ding)基(ji)戊二酸單酰胺(an)是(shi)(shi)(shi)整個反應鏈中最(zui)重要的(de)一(yi)個中間化合物。

美國專利US5616793以異戊醛(quan)與氰(qing)乙酸(suan)(suan)乙酯為(wei)原(yuan)料進(jin)行縮合反(fan)(fan)(fan)應，后與丙二酸(suan)(suan)二乙酯進(jin)行加成(cheng)反(fan)(fan)(fan)應，最后水解(jie)得到3-異丁基戊二酸(suan)(suan)；該反(fan)(fan)(fan)應的(de)缺(que)點在于(yu)反(fan)(fan)(fan)應步驟(zou)長(chang)，產率較(jiao)低，并且在縮合反(fan)(fan)(fan)應中使用(yong)了正(zheng)己烷與甲苯(ben)等有毒(du)易(yi)揮發(fa)有機溶劑，生產成(cheng)本較(jiao)高，對(dui)環境危害程(cheng)度較(jiao)大；反(fan)(fan)(fan)應過程(cheng)如下：

中國(guo)專利CN102115439采用消去(qu)反應(ying)生(sheng)成(cheng)雙(shuang)鍵后(hou)，再與丙二酸二甲酯(zhi)加(jia)成(cheng)后(hou)進行水(shui)解(jie)得到(dao)3-異丁基戊二酸；該(gai)反應(ying)的(de)缺點在于原料價(jia)格昂貴，且不易制得；反應(ying)過程如下：

中(zhong)國專(zhuan)利(li)(li)CN102464594采用(yong)Witting-Hornor反(fan)應(ying)制(zhi)備3-異(yi)丁(ding)基(ji)(ji)戊(wu)(wu)(wu)二酸單酰(xian)(xian)胺；該(gai)反(fan)應(ying)不易(yi)(yi)控制(zhi)且生成的雜質較(jiao)多；此外該(gai)技(ji)術所采用(yong)的反(fan)應(ying)引(yin)入(ru)了P元素，三廢不易(yi)(yi)處理(li)，環保(bao)壓力大(da)。中(zhong)國專(zhuan)利(li)(li)CN101363696報道指出，采用(yong)異(yi)戊(wu)(wu)(wu)醛與(yu)硝(xiao)基(ji)(ji)甲(jia)烷進(jin)(jin)行(xing)縮合(he)，再與(yu)丙二酸二乙(yi)(yi)酯進(jin)(jin)行(xing)加成得(de)到(dao)3-異(yi)丁(ding)基(ji)(ji)戊(wu)(wu)(wu)二酸單酰(xian)(xian)胺，該(gai)反(fan)應(ying)的缺點(dian)在(zai)于反(fan)應(ying)步驟長(chang)，處理(li)較(jiao)為繁(fan)瑣，此外，硝(xiao)基(ji)(ji)甲(jia)烷為易(yi)(yi)爆品，暴露在(zai)空氣中(zhong)易(yi)(yi)分(fen)解，在(zai)大(da)生產(chan)過(guo)(guo)程中(zhong)留(liu)下了安全隱患。中(zhong)國專(zhuan)利(li)(li)CN101987826亦是(shi)采用(yong)異(yi)戊(wu)(wu)(wu)醛與(yu)氰(qing)乙(yi)(yi)酰(xian)(xian)胺進(jin)(jin)行(xing)縮合(he)反(fan)應(ying)，隨后進(jin)(jin)行(xing)水解脫羧，接著進(jin)(jin)行(xing)酐化反(fan)應(ying)，最后進(jin)(jin)行(xing)酰(xian)(xian)胺化得(de)到(dao)3-異(yi)丁(ding)基(ji)(ji)戊(wu)(wu)(wu)二酸單酰(xian)(xian)胺，該(gai)技(ji)術第一(yi)步采用(yong)異(yi)戊(wu)(wu)(wu)醛與(yu)氰(qing)乙(yi)(yi)酰(xian)(xian)胺在(zai)甲(jia)苯中(zhong)高溫回流脫水進(jin)(jin)行(xing)縮合(he)，這在(zai)大(da)生產(chan)過(guo)(guo)程中(zhong)留(liu)下了安全隱患，并(bing)且，甲(jia)苯對環境的傷(shang)害程度更大(da)。

技術實現要素：

本(ben)發明的(de)目(mu)的(de)是提供(gong)一種高效安全(quan)環保制備普瑞巴(ba)林(lin)中間(jian)體3-異丁基戊二酸單酰胺的(de)方法，以(yi)克服現有技術存在的(de)有毒(du)、易爆、成本(ben)高、產(chan)率低的(de)問(wen)題。

為達到上述發(fa)明(ming)目的，本發(fa)明(ming)采用如(ru)下技術方案：

一種3-異丁基戊(wu)二酸(suan)單酰胺的制備方法，包(bao)括以(yi)下步驟：

（1）采用異戊醛(quan)與(yu)氰(qing)乙酰胺為原料(liao)，在相轉移催(cui)化劑作(zuo)用下，溶劑中，通過縮合(he)反應生成縮合(he)物；

（2）步驟（1）所述縮合(he)物在酸(suan)性條件下水解反(fan)應，生成(cheng)3-異丁基戊二酸(suan)；

（3）步驟（2）所述3-異(yi)丁基戊二(er)酸(suan)(suan)與乙酸(suan)(suan)酐進(jin)行酐化反應，生成(cheng)3-異(yi)丁基戊二(er)酸(suan)(suan)酐；

（4）步(bu)驟（3）所(suo)述3-異丁基戊(wu)二酸(suan)酐在氨水條件下進行(xing)酰(xian)胺化反應，得(de)到3-異丁基戊(wu)二酸(suan)單酰(xian)胺。

本發(fa)明步驟（1）中(zhong)，所(suo)述(shu)相轉(zhuan)移催化劑(ji)為(wei)(wei)十二(er)烷基三(san)甲(jia)(jia)基氯(lv)化銨、芐基三(san)乙(yi)基氯(lv)化銨、十六烷基三(san)甲(jia)(jia)基氯(lv)化銨、四(si)甲(jia)(jia)基氫氧(yang)(yang)化銨、四(si)丁(ding)基氫氧(yang)(yang)化銨、三(san)乙(yi)胺(an)、三(san)甲(jia)(jia)胺(an)、三(san)丁(ding)胺(an)、四(si)乙(yi)基氫氧(yang)(yang)化銨中(zhong)的一(yi)種或幾種；所(suo)述(shu)溶(rong)劑(ji)為(wei)(wei)甲(jia)(jia)醇(chun)(chun)、乙(yi)醇(chun)(chun)、異丙(bing)醇(chun)(chun)、乙(yi)二(er)醇(chun)(chun)、1，3-丙(bing)二(er)醇(chun)(chun)或者正辛醇(chun)(chun)。優選的相轉(zhuan)移催化劑(ji)為(wei)(wei)四(si)甲(jia)(jia)基氫氧(yang)(yang)化銨或者四(si)乙(yi)基氫氧(yang)(yang)化銨，溶(rong)劑(ji)為(wei)(wei)甲(jia)(jia)醇(chun)(chun)或者乙(yi)醇(chun)(chun)。

本發明步驟（1）中(zhong)，異戊(wu)醛(quan)、氰乙酰(xian)胺、溶劑(ji)(ji)、相轉移催化劑(ji)(ji)的(de)質量比為1∶（2～4）∶（5～13）∶（0.025～0.035）。優選的(de)，異戊(wu)醛(quan)、氰乙酰(xian)胺、溶劑(ji)(ji)、相轉移催化劑(ji)(ji)的(de)質量比為1∶（2.1～2.5）∶（5～10）∶（0.026～0.034）。

本發明步驟（1）中，縮(suo)合反(fan)應(ying)(ying)時間為(wei)5h～9h，溫(wen)度為(wei)-10℃～40℃。優選(xuan)縮(suo)合反(fan)應(ying)(ying)時間為(wei)6h～8h，溫(wen)度為(wei)10℃～30℃。

本發(fa)明(ming)步驟（2）中，所述酸(suan)性條件(jian)(jian)為(wei)鹽酸(suan)條件(jian)(jian)、硫酸(suan)條件(jian)(jian)或者磷酸(suan)條件(jian)(jian)；比如質量濃(nong)度為(wei)10%～35%，優選為(wei)30%～35%的鹽酸(suan)。

本發明步驟（2）中，水解(jie)反應(ying)溫(wen)度(du)為(wei)100℃～140℃，時間(jian)為(wei)12h～48h。優選的水解(jie)反應(ying)溫(wen)度(du)為(wei)120℃～140℃，時間(jian)為(wei)30h～40h。

本發明步驟（3）中， 3-異丁基(ji)戊二酸與乙酸酐的質量(liang)比為1∶（0.7～1）；優(you)選為1∶（0.8～1）。酐化反(fan)應(ying)溫度為110℃～130℃，時間為1.5h～3h；優(you)選溫度為120℃，時間為2h。

本發明(ming)步驟(zou)（4）中，3-異丁基戊二酸(suan)酐與氨(an)水的質(zhi)量比為1∶（1～3）；優選(xuan)為1∶（2～3）。

本發明步驟（4）中(zhong)，酰胺(an)化(hua)反應溫(wen)度(du)為(wei)(wei)(wei)0℃～30℃，時間為(wei)(wei)(wei)1h～4h。優選(xuan)酰胺(an)化(hua)反應溫(wen)度(du)為(wei)(wei)(wei)5℃～25℃，時間為(wei)(wei)(wei)2h～3h。

本發明還公開了(le)根據上述3-異(yi)丁(ding)基戊(wu)二(er)酸單酰胺的制備(bei)(bei)方法(fa)制備(bei)(bei)的3-異(yi)丁(ding)基戊(wu)二(er)酸單酰胺。

本發明(ming)與現有技術(shu)相比具有較明(ming)顯的(de)(de)(de)優勢：從氰乙酰胺(an)和(he)異戊醛為原料至合成3-異丁基(ji)戊二酸單酰胺(an)的(de)(de)(de)總收(shou)率高達80%以上，遠大于(yu)現有技術(shu)中最(zui)高的(de)(de)(de)收(shou)率。本發明(ming)的(de)(de)(de)反應可表示如下：

本發明的優勢在于:

1、本發明公開的3-異(yi)丁基(ji)戊(wu)二酸單酰胺的制備方法反應條件溫和，采用在常溫條件下進行縮合(he)反應，大幅(fu)提(ti)高了反應的安(an)全系數；避免了現(xian)有技術(shu)中(zhong)，縮合(he)反應均采用在溶劑中(zhong)高溫回(hui)流脫水，導(dao)致的不安(an)全的缺陷。

2、本(ben)發明公開的(de)3-異丁基戊(wu)(wu)二(er)酸單酰胺的(de)制備方法副反應(ying)少，本(ben)發明采用(yong)有(you)效的(de)催化(hua)體系以及(ji)(ji)反應(ying)參數，大幅降低了副產(chan)物的(de)生產(chan)，最大化(hua)提高了反應(ying)的(de)產(chan)率以及(ji)(ji)縮合物的(de)純(chun)度；克服了現有(you)技(ji)術(shu)由于異戊(wu)(wu)醛的(de)不(bu)穩(wen)定性，在(zai)反應(ying)中易發生自身聚合反應(ying)，以及(ji)(ji)在(zai)堿(jian)性高溫條件下(xia)，異戊(wu)(wu)醛易發生克萊(lai)森縮合反應(ying)，導致的(de)副產(chan)物多、不(bu)易提純(chun)的(de)缺陷。

3、本發明(ming)公開的(de)(de)3-異(yi)丁基戊二酸單酰胺的(de)(de)制備(bei)方法安(an)全環(huan)保，在醇類溶劑(ji)中即(ji)可高效制備(bei)產(chan)(chan)物，易于三廢處理(li)(li)；克服了現有技術使(shi)用甲(jia)苯、正(zheng)己烷、環(huan)己烷等毒性溶劑(ji)導致的(de)(de)各種(zhong)問題；本發明(ming)滿足當前(qian)嚴(yan)峻地(di)安(an)全環(huan)保形勢要(yao)求(qiu)，符(fu)合國家提出的(de)(de)環(huan)保綠色(se)生產(chan)(chan)理(li)(li)念。

4、本(ben)發明公開的3-異丁基戊二酸單酰胺的制備方法成本(ben)較(jiao)低，原(yuan)料(liao)簡單易得、來源廣泛(fan)，并且本(ben)發明使用的醇溶(rong)劑可(ke)以進行回收套(tao)用；而且本(ben)發明反(fan)應(ying)溫和、時間短(duan)，極大(da)的節約能(neng)耗；克服了現有(you)技術反(fan)應(ying)成本(ben)高(gao)、能(neng)耗大(da)的問(wen)題。

5、本發(fa)(fa)明公開的3-異(yi)丁基(ji)戊(wu)二(er)(er)酸單(dan)酰胺(an)(an)(an)的制備(bei)方(fang)法反應效率(lv)高(gao)，在常溫條件(jian)下，則只需不到10h就可(ke)完(wan)成(cheng)反應從氰乙(yi)酰胺(an)(an)(an)和異(yi)戊(wu)醛(quan)為(wei)原料至合成(cheng)3-異(yi)丁基(ji)戊(wu)二(er)(er)酸單(dan)酰胺(an)(an)(an)的總收率(lv)高(gao)達(da)80%以(yi)上，遠(yuan)大(da)于現有技(ji)術中最高(gao)的收率(lv)。因此，本發(fa)(fa)明為(wei)普瑞(rui)巴林中間體3-異(yi)丁基(ji)戊(wu)二(er)(er)酸單(dan)酰胺(an)(an)(an)提供一條高(gao)收率(lv)，操(cao)作簡便，安(an)全環保的路線。

附圖說明

圖(tu)1為實施例14中3-異丁基(ji)戊二(er)酸(suan)的液相檢測圖(tu)；

圖2為實施例15中3-異丁基戊(wu)二酸(suan)的液相檢測圖；

圖3為(wei)實(shi)施例16中3-異丁基(ji)戊二酸的(de)液相檢(jian)測圖；

圖4為實施例17中(zhong)3-異丁基戊二(er)酸單酰胺的液相檢(jian)測圖；

圖5為實施例(li)18中3-異丁基戊二酸(suan)單酰胺的液相檢測(ce)圖；

圖6為實施例(li)19中(zhong)3-異(yi)丁基(ji)戊二酸單酰胺的液相檢測圖。

具體實施方式

下面結合實施例對本發(fa)明(ming)進(jin)行(xing)進(jin)一步闡述，這(zhe)些實施例僅證明(ming)該合成路線(xian)可行(xing)，并不(bu)對本發(fa)明(ming)受保護的內容構成任(ren)何限制。

第一步：合成縮合物

實施例1

將(jiang)50g異戊(wu)醛，110g氰(qing)乙酰胺，300g乙醇，0.8g 三乙胺與0.5g十二(er)烷基(ji)三甲(jia)基(ji)氯化銨投入500mL四口(kou)燒瓶中進(jin)行攪(jiao)拌，控制溫度(du)在(zai)25℃，攪(jiao)拌6個小(xiao)時，隨后過濾得到白色固(gu)體，即為(wei)第(di)一步(bu)產(chan)物縮合物。產(chan)率為(wei)92%，含量為(wei)99.3%。

實施例2

將50g異戊(wu)醛，110g氰乙(yi)(yi)酰胺，300g乙(yi)(yi)醇，0.9g 三丁胺與0.5g十二烷基三甲基氯化(hua)銨投入500mL四口燒瓶中進行攪拌(ban)，控制溫(wen)度在25℃，攪拌(ban)6個小時，隨后過濾得到白(bai)色固體，即為(wei)第一步產物縮合物。產率為(wei)93%，含量(liang)為(wei)99.3%。

實施例3

將(jiang)50g異戊醛，110g氰乙(yi)酰胺，300g乙(yi)醇，1.2g四(si)乙(yi)基氫氧(yang)化銨(an)與(yu)0.5g十二(er)烷(wan)基三甲基氯化銨(an)投(tou)入500mL四(si)口燒瓶中進行攪(jiao)拌(ban)，控制(zhi)溫度在25℃，攪(jiao)拌(ban)6個小(xiao)時，隨后(hou)過濾(lv)得到白(bai)色固體(ti)，即為(wei)(wei)第一步產(chan)物縮(suo)合物。產(chan)率(lv)為(wei)(wei)92%，含量為(wei)(wei)99.3%。

實施例4

將(jiang)50g異戊(wu)醛，110g氰(qing)乙酰胺，300g乙醇，1g四甲基氫氧化銨與0.5g十二烷(wan)基三甲基氯化銨投入500mL四口燒瓶中進(jin)行(xing)攪拌，控制溫度(du)在25℃，攪拌6個(ge)小時，隨后過濾(lv)得到白色(se)固(gu)體，即為(wei)第一步(bu)產(chan)物(wu)縮合物(wu)。產(chan)率為(wei)96%，含(han)量(liang)為(wei)99.5%。

實施例5

將(jiang)50g異(yi)戊醛，110g氰乙酰(xian)胺，300g乙醇，1g四(si)甲基(ji)氫氧化銨與0.5g芐基(ji)三(san)乙基(ji)氯化銨投入500mL四(si)口燒(shao)瓶中進行攪(jiao)拌，控制溫度在25℃，攪(jiao)拌6個(ge)小(xiao)時，隨后過濾(lv)得(de)到白(bai)色固體(ti)，即為第一步產(chan)物(wu)縮合物(wu)。產(chan)率為95%，含量為99.1%。

實施例6

將50g異戊醛(quan)，110g氰乙酰(xian)胺，300g乙醇(chun)，1g四(si)甲基氫氧化銨與0.7g十六烷基三(san)甲基氯化銨投入(ru)500mL四(si)口燒瓶(ping)中進行(xing)攪(jiao)拌，控制溫度在25℃，攪(jiao)拌6個小時，隨后過濾得到(dao)白色(se)固(gu)體，即為(wei)第一(yi)步產物縮合物。產率(lv)為(wei)95%，含量為(wei)99.3%。

實施例7

將50g異戊醛，110g氰(qing)乙酰胺，500g乙醇，1g四(si)甲基(ji)氫氧化銨與0.5g十二(er)烷基(ji)三甲基(ji)氯(lv)化銨投入1000mL四(si)口燒瓶中進行(xing)攪拌，控制(zhi)溫度在25℃，攪拌6個小時，隨(sui)后過濾得到白(bai)色(se)固體(ti)，即為第一步產(chan)物縮合物。產(chan)率為89%，含量為99.3%。

實施例8

將50g異戊醛，100g氰乙酰胺，300g乙醇，1g四甲基(ji)氫氧(yang)化(hua)銨(an)與0.5g十二烷基(ji)三甲基(ji)氯化(hua)銨(an)投(tou)入500mL四口燒瓶中進(jin)行攪拌，控制溫度在(zai)25℃，攪拌6個小(xiao)時，隨(sui)后過(guo)濾得到白色(se)固體，即為第(di)一步(bu)產物縮(suo)合物。產率為92%，含量(liang)為99.3%。

實施例9

將50g異戊(wu)醛，100g氰乙酰胺(an)，300g乙醇，1g四(si)甲(jia)基(ji)(ji)氫氧化銨(an)與0.5g十二烷(wan)基(ji)(ji)三甲(jia)基(ji)(ji)氯化銨(an)投入(ru)500mL四(si)口(kou)燒瓶中(zhong)進行攪拌(ban)，控(kong)制溫度在25℃，攪拌(ban)8個小時(shi)，隨后(hou)過濾得到白(bai)色固體，即(ji)為(wei)第一步產物縮合(he)物。產率為(wei)96%，含(han)量為(wei)99.4%。

實施例10

將50g異(yi)戊醛，110g氰乙酰胺(an)，300g乙醇，1g四(si)甲基氫氧化銨與0.5g十二烷(wan)基三甲基氯化銨投入(ru)500mL四(si)口燒瓶中進行攪拌(ban)，控制溫(wen)度在25℃，攪拌(ban)8個小(xiao)時，隨后過濾(lv)得(de)到白色(se)固體，即(ji)為(wei)第一步產物縮合物。產率為(wei)96%，含(han)量為(wei)99.4%。

實施例11

將50g異戊醛，110g氰乙酰(xian)胺，300g乙醇(chun)，1g四甲(jia)基(ji)(ji)氫氧化銨與0.5g十(shi)二烷基(ji)(ji)三甲(jia)基(ji)(ji)氯化銨投入500mL四口燒瓶中(zhong)進行(xing)攪(jiao)拌(ban)，控制(zhi)溫(wen)度在15℃，攪(jiao)拌(ban)6個小時，隨后過濾得到(dao)白色固體，即為第(di)一步產物縮合物。產率為95%，含量為99.2%。

實施例12

將(jiang)50g異戊醛，110g氰乙酰胺，280g實(shi)施例10的回收溶劑，20g乙醇，1g四(si)甲(jia)基氫氧化銨與0.5g十二烷基三甲(jia)基氯化銨投入(ru)500mL四(si)口(kou)燒瓶中進(jin)行(xing)攪拌，控制溫(wen)度在(zai)15℃，攪拌6個小時，隨后過濾得(de)到白色固(gu)體，即為第(di)一步(bu)產(chan)物縮合物。產(chan)率為94.5%，含量為99.1%。

實施例13

將50g異戊醛，110g氰(qing)乙酰(xian)胺，280g實施例11的回收(shou)溶(rong)劑(ji)，20g乙醇，1g四甲基氫氧化(hua)銨與0.5g十二(er)烷(wan)基三甲基氯化(hua)銨投入500mL四口燒(shao)瓶中(zhong)進行攪拌，控制溫度在15℃，攪拌9個小時，隨后過濾得到白色固體，即為第(di)一步產(chan)物縮合物。產(chan)率為95%，含量為99.3%。

第二步：水解

實施例14

將第一(yi)步(bu)產(chan)物縮合物在(zai)鹽酸中(zhong)進行水解，在(zai)反(fan)應中(zhong)控制反(fan)應液(ye)(ye)pH為(wei)1～2，需要時適當(dang)補(bu)加鹽酸。在(zai)140℃溫度下回(hui)流30h，最后停止加熱，并(bing)加入(ru)一(yi)定(ding)量水稀釋反(fan)應液(ye)(ye)，隨后緩(huan)慢(man)冷卻至(zhi)室(shi)溫，有固體析出(chu)，即為(wei)3-異(yi)丁(ding)基戊(wu)(wu)二酸粗(cu)品。接著，將粗(cu)品過(guo)濾，并(bing)放入(ru)清水中(zhong)進行脫色(se)重結晶，得到白(bai)色(se)晶體為(wei)3-異(yi)丁(ding)基戊(wu)(wu)二酸。液(ye)(ye)相(xiang)含(han)量為(wei)99.6%，產(chan)率為(wei)85%,附圖1為(wei)3-異(yi)丁(ding)基戊(wu)(wu)二酸的液(ye)(ye)相(xiang)檢測圖。

實施例15

將第(di)一步產(chan)(chan)物縮合物在鹽酸(suan)中(zhong)進行(xing)水解，在反(fan)應(ying)中(zhong)控制反(fan)應(ying)液pH為(wei)1～2，需要時適當補加鹽酸(suan)。在120℃溫度下回流40h，最(zui)后停止加熱，并加入一定(ding)量水稀釋反(fan)應(ying)液，隨后緩慢冷卻至室溫，有固體(ti)析(xi)出，即(ji)為(wei)3-異(yi)(yi)丁基戊(wu)(wu)二(er)酸(suan)粗品(pin)。接(jie)著，將粗品(pin)過濾(lv)，并放入清水中(zhong)進行(xing)脫(tuo)色重結(jie)晶(jing)(jing)，得到(dao)白色晶(jing)(jing)體(ti)為(wei)3-異(yi)(yi)丁基戊(wu)(wu)二(er)酸(suan)。液相(xiang)含量為(wei)99. 4%，產(chan)(chan)率(lv)為(wei)80%，附圖2為(wei)3-異(yi)(yi)丁基戊(wu)(wu)二(er)酸(suan)的液相(xiang)檢測圖。

實施例16

將(jiang)第(di)一步(bu)產物(wu)縮合(he)物(wu)在50%硫(liu)酸(suan)中進(jin)行(xing)水(shui)解，在反應中控制反應液pH為(wei)(wei)1～2，需要時適當補加硫(liu)酸(suan)。在120℃溫度下回流30h，最后(hou)停止加熱，并加入一定量水(shui)稀釋反應液，隨后(hou)緩慢冷卻至(zhi)室溫，有固體(ti)析出，即為(wei)(wei)3-異丁基戊(wu)二(er)酸(suan)粗(cu)品。接著，將(jiang)粗(cu)品過濾，并放(fang)入清水(shui)中進(jin)行(xing)脫色重(zhong)結晶，得到白色晶體(ti)。液相(xiang)含量為(wei)(wei)99.2%，產率(lv)為(wei)(wei)79%，附圖3為(wei)(wei)3-異丁基戊(wu)二(er)酸(suan)的液相(xiang)檢(jian)測圖。

第三步：酐化(hua)并酰胺化(hua)

實施例17

將70g 3-異(yi)丁(ding)基(ji)(ji)戊(wu)(wu)(wu)二(er)酸干品(pin)與70g乙酸酐(gan)在120℃溫度下(xia)反應2h，得到3-異(yi)丁(ding)基(ji)(ji)戊(wu)(wu)(wu)二(er)酸酐(gan)。隨后(hou)將3-異(yi)丁(ding)基(ji)(ji)戊(wu)(wu)(wu)二(er)酸酐(gan)（75g）溶液(ye)緩慢滴入180g氨水中，控制(zhi)溫度為(wei)10℃。3-異(yi)丁(ding)基(ji)(ji)戊(wu)(wu)(wu)二(er)酸酐(gan)加畢后(hou)，繼續(xu)反應2h。最后(hou)用鹽酸將溶液(ye)調制(zhi)pH為(wei)2～3，過濾得到白色粉(fen)末固體，即(ji)為(wei)最終產物3-異(yi)丁(ding)基(ji)(ji)戊(wu)(wu)(wu)二(er)酸單酰(xian)(xian)胺，液(ye)相(xiang)含量為(wei)99.8%，收率(lv)為(wei)95%，總收率(lv)為(wei)77.5%，附圖(tu)4為(wei)3-異(yi)丁(ding)基(ji)(ji)戊(wu)(wu)(wu)二(er)酸單酰(xian)(xian)胺液(ye)相(xiang)檢測圖(tu)。

實施例18

將(jiang)70g 3-異丁(ding)基(ji)(ji)戊(wu)(wu)(wu)二(er)(er)酸(suan)干(gan)品與70g乙酸(suan)酐在120℃溫度下反(fan)應(ying)2h，得(de)到(dao)3-異丁(ding)基(ji)(ji)戊(wu)(wu)(wu)二(er)(er)酸(suan)酐。隨后將(jiang)3-異丁(ding)基(ji)(ji)戊(wu)(wu)(wu)二(er)(er)酸(suan)酐（90g）溶液(ye)緩慢滴入180g氨水中，控制溫度為5℃。3-異丁(ding)基(ji)(ji)戊(wu)(wu)(wu)二(er)(er)酸(suan)酐加畢后，繼續反(fan)應(ying)2h。最(zui)后用鹽酸(suan)將(jiang)溶液(ye)調制pH為2～3，過濾得(de)到(dao)白色粉末固體，即(ji)為最(zui)終產物(wu)3-異丁(ding)基(ji)(ji)戊(wu)(wu)(wu)二(er)(er)酸(suan)單酰胺(an)，液(ye)相(xiang)含量為99.5%，收率(lv)為94%，總收率(lv)為76.7%，附圖5為3-異丁(ding)基(ji)(ji)戊(wu)(wu)(wu)二(er)(er)酸(suan)單酰胺(an)液(ye)相(xiang)檢(jian)測圖。

實施例19

將(jiang)70g 3-異(yi)丁基(ji)(ji)戊(wu)二酸(suan)干(gan)品與56g乙酸(suan)酐在120℃溫(wen)度下反應2h，得(de)到(dao)3-異(yi)丁基(ji)(ji)戊(wu)二酸(suan)酐。隨后將(jiang)3-異(yi)丁基(ji)(ji)戊(wu)二酸(suan)酐（60g）溶(rong)液緩慢(man)滴入180g氨水中，控制溫(wen)度為(wei)(wei)15℃。3-異(yi)丁基(ji)(ji)戊(wu)二酸(suan)酐加畢后，繼(ji)續反應3h。最后用鹽酸(suan)將(jiang)溶(rong)液調(diao)制pH為(wei)(wei)2～3，過濾得(de)到(dao)白色粉末(mo)固(gu)體，即為(wei)(wei)最終產物3-異(yi)丁基(ji)(ji)戊(wu)二酸(suan)單(dan)(dan)酰胺，液相含量為(wei)(wei)99.3%，收率(lv)為(wei)(wei)93%，總收率(lv)為(wei)(wei)75.9%，附圖6為(wei)(wei)3-異(yi)丁基(ji)(ji)戊(wu)二酸(suan)單(dan)(dan)酰胺液相檢(jian)測圖。