本(ben)發(fa)明屬于醫(yi)藥化工(gong)領域，具體涉及一種磷(lin)酸奧司他韋異構(gou)體雜質(zhi)的合成方法。

背景技術：

磷酸(suan)(suan)奧司(si)他韋其化學名稱為(wei)(3R，4R，5S)-4-乙(yi)酰氨(an)基(ji)(ji)-5-氨(an)基(ji)(ji)-3-(1-乙(yi)基(ji)(ji)丙氧基(ji)(ji))-1-環己烯(xi)羧酸(suan)(suan)乙(yi)酯(zhi)，被(bei)認為(wei)是(shi)(shi)(shi)目前(qian)最有效、特異(yi)性最高(gao)的(de)(de)(de)流感治(zhi)療藥物，可以大(da)大(da)減少并(bing)發(fa)癥(主(zhu)要是(shi)(shi)(shi)氣(qi)管(guan)與支氣(qi)管(guan)炎、肺炎、咽炎等)的(de)(de)(de)發(fa)生和抗(kang)生素(su)的(de)(de)(de)使用，因(yin)而是(shi)(shi)(shi)目前(qian)治(zhi)療流感的(de)(de)(de)最常用藥物之一，也是(shi)(shi)(shi)公(gong)認的(de)(de)(de)抗(kang)禽(qin)流感、甲型病毒最有效的(de)(de)(de)藥物之一，于(yu)1999年(nian)被(bei)美國批準上市(shi)(shi)，在中國于(yu)2004年(nian)7月(yue)上市(shi)(shi)。

化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)Ⅰ為(wei)(wei)磷酸奧司(si)他韋(wei)的異(yi)構體雜質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)，EP中命名為(wei)(wei)雜質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)G，是磷酸奧司(si)他韋(wei)生產過程中的一個常見的雜質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)。合(he)成該雜質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)研究其(qi)理化(hua)(hua)性(xing)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)從而加以控制并(bing)選擇合(he)適方法有(you)效(xiao)去除(chu)對于提高磷酸奧司(si)他韋(wei)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)量意義(yi)重大。本專利(li)以申請(qing)號CN88106883.7(CN1033044A)中的中間(jian)體作(zuo)為(wei)(wei)起始原料，在手性(xing)路(lu)易斯酸的作(zuo)用下與芐胺及其(qi)衍生物(wu)(wu)進行選擇性(xing)反應，并(bing)通(tong)過成鹽純化(hua)(hua)后氫解得到目標(biao)化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)。

技術實現要素：

本發(fa)明(ming)主要涉及一(yi)種磷酸奧(ao)司他韋異構體雜質(zhi)的合成方法，有利于提高磷酸奧(ao)司他韋原料藥的質(zhi)量控制。

本發明技術方案：

一種磷酸奧司他韋異構體雜質的合成方法，其結構如下(xia)：

按照以(yi)下路線進行合成：

主(zhu)要包含以(yi)下三個步驟：

1)以化(hua)合物(wu)為Ⅱ起始原料(liao)，在溶劑1中，與化(hua)合物(wu)Ⅲ在手(shou)性(xing)路易斯酸催化(hua)劑作用下進行反，得到物(wu)料(liao)1；

2)濾掉(diao)所述(shu)步驟1)物(wu)料1中的(de)催(cui)化劑(ji)并蒸干溶劑(ji)1后(hou)，在溶劑(ji)2中與有機酸成(cheng)鹽純化后(hou)的(de)固(gu)體，加入二氯(lv)甲烷-20％液堿體系下解離后(hou)得到化合物(wu)Ⅳ；

3)化合物Ⅳ在溶劑(ji)3中通(tong)過(guo)10％鈀(ba)碳，Raney-Ni，5％鉑碳催化劑(ji)室溫下氫解(jie)脫(tuo)去氨基保護基并成(cheng)磷酸(suan)鹽(yan)，并通(tong)過(guo)丙酮-庚烷重結晶得到化合物Ⅰ。

優選地，所述化合物Ⅲ、化合物Ⅳ中R₁基團為H或CH₃或CH₂CH₃。

優(you)選地，所述(shu)步驟1)手性(xing)路易斯催(cui)化(hua)劑(ji)為(S)-(-)-BINOL-Ti或(S)-(-)-BINOL-Mg絡(luo)合物。

進一步優選地，所述(S)-(-)-BINOL-Ti為摩爾比為1:1-1:2的S-BINOL和Ti(i-OPr)₄制備的絡合物，所述(S)-(-)-BINOL-Mg為摩爾比為1:1-1:2的S-BINOL和MgCl₂制備的絡合物。

優選地，所述(shu)步驟(zou)1)溶劑1為(wei)(wei)(wei)甲苯或(huo)二甲苯或(huo)四氯(lv)化碳，所述(shu)步驟(zou)1)中化合(he)物(wu)為(wei)(wei)(wei)Ⅱ和(he)化合(he)物(wu)Ⅲ的摩爾比1:0.8-1:1.2，所述(shu)溶劑1是化合(he)物(wu)為(wei)(wei)(wei)Ⅱ重量的8-12倍，所述(shu)手性路易斯酸催化劑為(wei)(wei)(wei)化合(he)物(wu)為(wei)(wei)(wei)Ⅱ重量的0.05-0.15倍。

優選地，所述步驟2)溶劑(ji)2為甲醇或(huo)(huo)(huo)乙醇或(huo)(huo)(huo)異丙(bing)醇或(huo)(huo)(huo)丙(bing)酮，有(you)機酸為L-脯氨酸或(huo)(huo)(huo)D-酒石酸或(huo)(huo)(huo)馬(ma)來酸。

進(jin)一步(bu)優(you)選地(di)，所述步(bu)驟2)物料1與(yu)(yu)有機酸體積比為1:1-1:1.5，所述成鹽純(chun)化后的(de)固(gu)體加入(ru)二氯甲烷與(yu)(yu)20％氫氧(yang)化鈉體積比為2:1的(de)溶(rong)液中(zhong)，于(yu)25-30℃解(jie)離后得到化合物Ⅳ。

優選地，所述步驟3)中氫(qing)解使(shi)用的溶劑為甲醇或異丙醇或乙(yi)醇。

進一步優選地，所使用(yong)的催化(hua)劑為10％鈀碳，Raney-Ni，5％鉑碳，用(yong)量分別為化(hua)合(he)物Ⅳ重量的2％-3％、3％-5％、1％-2％。

優選(xuan)地，所(suo)述步驟3)重結晶所(suo)采用的體系為丙酮-庚烷(wan)，丙酮與庚烷(wan)比例為1:4-1:10。

本發明的有益效果：

提供一個簡單方便的異構體(ti)雜質的合(he)成方法，通過對(dui)其性質的研究，有利于提高磷酸奧(ao)司他韋原料藥的質量(liang)控制。

附圖說明

圖1，磷酸奧司他韋異構雜質的¹H-NMR圖譜

圖2，磷酸奧司他韋異構雜質的¹³C-NMR圖譜

具體實施方式

下(xia)面結合實施(shi)例來進一步說明本發明，但本發明要求(qiu)保(bao)護的(de)范圍(wei)并不局限于實施(shi)例表述的(de)范圍(wei)。

實施例1

一種磷酸(suan)奧司他韋異(yi)構體雜(za)質的合成(cheng)方法(fa)，其結構如下：

按照以下(xia)路線(xian)進行合成：

主要包(bao)含以下(xia)三個步驟：

1)以化合物為(wei)Ⅱ起(qi)始原(yuan)料(liao)，在溶劑1中，與化合物Ⅲ在手(shou)性(xing)路易(yi)斯酸(suan)催化劑作用下進行(xing)反，得(de)到物料(liao)1；

2)濾(lv)掉所述步驟1)物(wu)料1中的催化劑并蒸(zheng)干溶(rong)劑1后，在溶(rong)劑2中與有機酸成(cheng)鹽(yan)純(chun)化后的固(gu)體，加入二氯(lv)甲烷-20％液堿體系下(xia)解離(li)后得(de)到(dao)化合物(wu)Ⅳ；

3)化合(he)物Ⅳ在溶(rong)劑3中通過10％鈀碳(tan)，Raney-Ni，5％鉑碳(tan)催化劑室溫下氫(qing)解(jie)脫(tuo)去氨基保護基并成(cheng)磷酸鹽，并通過丙酮(tong)-庚烷(wan)重(zhong)結(jie)晶(jing)得到化合(he)物Ⅰ。

所述化合物Ⅲ、化合物Ⅳ中R₁基團為H或CH₃或CH₂CH₃。

所述步(bu)驟(zou)1)手性路易斯催化劑為(wei)(S)-(-)-BINOL-Ti或(S)-(-)-BINOL-Mg絡合(he)物。

所述(S)-(-)-BINOL-Ti為摩爾比為1:1的S-BINOL和Ti(i-OPr)₄制備的絡合物，所述(S)-(-)-BINOL-Mg為摩爾比為1:1的S-BINOL和MgCl₂制備的絡合物。

所(suo)述(shu)步(bu)驟1)溶劑1為(wei)甲(jia)苯或(huo)二甲(jia)苯或(huo)四(si)氯化(hua)(hua)(hua)碳，所(suo)述(shu)步(bu)驟1)中化(hua)(hua)(hua)合物(wu)(wu)(wu)為(wei)Ⅱ和化(hua)(hua)(hua)合物(wu)(wu)(wu)Ⅲ的摩爾比1:0.8，所(suo)述(shu)溶劑1是化(hua)(hua)(hua)合物(wu)(wu)(wu)為(wei)Ⅱ重量(liang)的8倍(bei)，所(suo)述(shu)手(shou)性(xing)路易斯酸(suan)催化(hua)(hua)(hua)劑為(wei)化(hua)(hua)(hua)合物(wu)(wu)(wu)為(wei)Ⅱ重量(liang)的0.05倍(bei)。

所述步驟2)溶劑(ji)2為乙(yi)醇，有機酸為D-酒(jiu)石酸。

所(suo)(suo)述(shu)步驟2)物料1與有機酸體積(ji)(ji)比(bi)(bi)為(wei)1:1，所(suo)(suo)述(shu)成鹽純化后(hou)的(de)固體加入二氯甲烷與20％氫氧化鈉(na)體積(ji)(ji)比(bi)(bi)為(wei)2:1的(de)溶液中，于25℃解(jie)離后(hou)得到化合物Ⅳ。

所述步驟3)中氫解(jie)使(shi)用的溶劑為異丙(bing)醇(chun)。

所使用(yong)(yong)的(de)催化(hua)劑(ji)為(wei)10％鈀碳，Raney-Ni，5％鉑碳，用(yong)(yong)量分別為(wei)化(hua)合物(wu)Ⅳ重量的(de)2％、3％、1％。

所(suo)(suo)述(shu)步(bu)驟3)重結晶所(suo)(suo)采用的體(ti)系為丙酮-庚烷，丙酮與庚烷比例為1:4。

實施例2

按照實(shi)施例1合(he)成路(lu)徑，合(he)成方(fang)法如下：

1)以化合物為Ⅱ起始原料，在(zai)溶劑(ji)1中，與化合物Ⅲ在(zai)手(shou)性路易(yi)斯酸催化劑(ji)作(zuo)用下進行反，得到物料1；

2)濾掉所述步(bu)驟1)物料1中(zhong)的催化劑并蒸干(gan)溶劑1后，在溶劑2中(zhong)與有機酸(suan)成(cheng)鹽純(chun)化后的固體，加入二氯甲烷-20％液堿體系(xi)下解離后得到(dao)化合物Ⅳ；

3)化合物Ⅳ在溶劑3中通過10％鈀碳(tan)，Raney-Ni，5％鉑(bo)碳(tan)催(cui)化劑室溫下氫解脫去(qu)氨基(ji)保護(hu)基(ji)并(bing)成磷酸(suan)鹽，并(bing)通過丙酮-庚烷重結晶得到(dao)化合物Ⅰ。

所述化合物Ⅲ、化合物Ⅳ中R₁基團為H或CH₃或CH₂CH₃。

所述步(bu)驟1)手(shou)性路易斯催化劑為(S)-(-)-BINOL-Ti或(S)-(-)-BINOL-Mg絡合物。

所述(S)-(-)-BINOL-Ti為摩爾比為1:2的S-BINOL和Ti(i-OPr)₄制備的絡合物，所述(S)-(-)-BINOL-Mg為摩爾比為1:2的S-BINOL和MgCl₂制備的絡合物。

所(suo)述(shu)步驟(zou)(zou)1)溶(rong)劑(ji)1為甲苯或二甲苯或四氯化(hua)碳，所(suo)述(shu)步驟(zou)(zou)1)中化(hua)合物(wu)為Ⅱ和化(hua)合物(wu)Ⅲ的(de)摩爾比1:1.2，所(suo)述(shu)溶(rong)劑(ji)1是化(hua)合物(wu)為Ⅱ重量(liang)的(de)12倍(bei)，所(suo)述(shu)手性(xing)路易斯酸催(cui)化(hua)劑(ji)為化(hua)合物(wu)為Ⅱ重量(liang)的(de)0.15倍(bei)。

所述(shu)步(bu)驟2)溶劑2為(wei)丙酮，有(you)機酸為(wei)馬來酸。

所(suo)述步驟2)物料1與(yu)有機酸體(ti)積(ji)比(bi)為(wei)1:1.5，所(suo)述成(cheng)鹽純(chun)化(hua)后(hou)的固體(ti)加入二(er)氯(lv)甲(jia)烷與(yu)20％氫(qing)氧化(hua)鈉體(ti)積(ji)比(bi)為(wei)2:1的溶液(ye)中，于(yu)30℃解離后(hou)得到(dao)化(hua)合物Ⅳ。

所述步驟3)中氫解使用的溶(rong)劑(ji)為乙醇。

所(suo)使用(yong)的(de)催化劑(ji)為10％鈀碳，Raney-Ni，5％鉑碳，用(yong)量(liang)分別為化合物(wu)Ⅳ重量(liang)的(de)3％、5％、2％。

所述步驟(zou)3)重結晶(jing)所采用的體(ti)系為丙酮-庚烷，丙酮與庚烷比例為1:10。

實施例3

按照(zhao)實施例1合成路(lu)徑，合成方法如下：

1)以化(hua)合物為Ⅱ起(qi)始原料，在溶劑1中，與化(hua)合物Ⅲ在手(shou)性路易斯酸(suan)催化(hua)劑作用下(xia)進行反，得到物料1；

2)濾(lv)掉所述步驟1)物料(liao)1中的催化劑(ji)并(bing)蒸(zheng)干(gan)溶劑(ji)1后(hou)，在溶劑(ji)2中與(yu)有機酸(suan)成鹽純化后(hou)的固體，加入(ru)二氯甲烷-20％液堿(jian)體系下解(jie)離(li)后(hou)得到化合物Ⅳ；

3)化合(he)物(wu)Ⅳ在溶(rong)劑(ji)3中通過10％鈀碳，Raney-Ni，5％鉑碳催(cui)化劑(ji)室溫下氫(qing)解脫(tuo)去氨基(ji)保護基(ji)并成磷酸鹽(yan)，并通過丙酮-庚烷重結晶得到化合(he)物(wu)Ⅰ。

所述化合物Ⅲ、化合物Ⅳ中R₁基團為H或CH₃或CH₂CH₃。

所述步驟1)手(shou)性(xing)路易斯催化(hua)劑為(S)-(-)-BINOL-Ti或(huo)(S)-(-)-BINOL-Mg絡合物。

所述(S)-(-)-BINOL-Ti為摩爾比為1:1.5的S-BINOL和Ti(i-OPr)₄制備的絡合物，所述(S)-(-)-BINOL-Mg為摩爾比為1:1.5的S-BINOL和MgCl₂制備的絡合物。

所(suo)述(shu)(shu)步驟(zou)1)溶劑(ji)1為(wei)甲苯(ben)或(huo)二甲苯(ben)或(huo)四氯(lv)化(hua)碳，所(suo)述(shu)(shu)步驟(zou)1)中化(hua)合物為(wei)Ⅱ和化(hua)合物Ⅲ的(de)(de)摩爾比1:1，所(suo)述(shu)(shu)溶劑(ji)1是化(hua)合物為(wei)Ⅱ重量的(de)(de)10倍(bei)(bei)，所(suo)述(shu)(shu)手(shou)性路易斯酸催化(hua)劑(ji)為(wei)化(hua)合物為(wei)Ⅱ重量的(de)(de)0.1倍(bei)(bei)。

所(suo)述步驟2)溶(rong)劑(ji)2為異丙(bing)醇，有機酸為D-酒(jiu)石(shi)酸。

所述(shu)步(bu)驟(zou)2)物料1與(yu)有機酸體(ti)積(ji)(ji)比(bi)為(wei)1:1.4，所述(shu)成鹽純(chun)化后的固體(ti)加入二(er)氯(lv)甲烷與(yu)20％氫氧(yang)化鈉(na)體(ti)積(ji)(ji)比(bi)為(wei)2:1的溶液中(zhong)，于28℃解離后得到(dao)化合物Ⅳ。

所(suo)述步驟(zou)3)中(zhong)氫解使(shi)用的溶劑為甲醇或異丙醇或乙醇。

所使用(yong)的催化劑(ji)為10％鈀碳(tan)，Raney-Ni，5％鉑碳(tan)，用(yong)量分別為化合物Ⅳ重量的2.5％、4％、1.5％。

所述(shu)步驟3)重結晶(jing)所采用的體系為(wei)丙酮-庚烷，丙酮與(yu)庚烷比例(li)為(wei)1:6。

實施例4

按照實施例1合(he)成路(lu)徑，合(he)成方(fang)法如下：

1)以(yi)化(hua)合(he)物為Ⅱ起(qi)始原料，在溶劑1中(zhong)，與化(hua)合(he)物Ⅲ在手性路易斯酸催化(hua)劑作用(yong)下進行反(fan)，得(de)到物料1；

2)濾掉(diao)所述步驟1)物(wu)料1中的(de)催化劑并(bing)蒸干溶(rong)(rong)劑1后(hou)，在溶(rong)(rong)劑2中與有(you)機(ji)酸成(cheng)鹽純化后(hou)的(de)固(gu)體(ti)，加(jia)入二氯甲烷-20％液堿體(ti)系下解離(li)后(hou)得到化合物(wu)Ⅳ；

3)化(hua)合物Ⅳ在溶(rong)劑(ji)3中(zhong)通過10％鈀(ba)碳(tan)，Raney-Ni，5％鉑碳(tan)催(cui)化(hua)劑(ji)室溫下氫解脫去氨(an)基保(bao)護基并成磷(lin)酸鹽，并通過丙酮(tong)-庚烷重結(jie)晶得到化(hua)合物Ⅰ。

所述化合物Ⅲ、化合物Ⅳ中R₁基團為H或CH₃或CH₂CH₃。

所述步驟1)手性路易斯(si)催化劑為(S)-(-)-BINOL-Ti或(S)-(-)-BINOL-Mg絡合物。

所述(S)-(-)-BINOL-Ti為摩爾比為1:1.8的S-BINOL和Ti(i-OPr)₄制備的絡合物，所述(S)-(-)-BINOL-Mg為摩爾比為1:1.4的S-BINOL和MgCl₂制備的絡合物。

所(suo)述步驟1)溶劑(ji)1為(wei)(wei)(wei)甲(jia)(jia)苯或二甲(jia)(jia)苯或四(si)氯化(hua)(hua)碳，所(suo)述步驟1)中(zhong)化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)為(wei)(wei)(wei)Ⅱ和化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)Ⅲ的摩爾比(bi)1:1.1，所(suo)述溶劑(ji)1是化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)為(wei)(wei)(wei)Ⅱ重量的9倍(bei)，所(suo)述手(shou)性路易(yi)斯(si)酸催化(hua)(hua)劑(ji)為(wei)(wei)(wei)化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)為(wei)(wei)(wei)Ⅱ重量的0.12倍(bei)。

所述(shu)步驟2)溶劑(ji)2為(wei)丙酮，有機酸(suan)為(wei)馬(ma)來酸(suan)。

所述(shu)步(bu)驟2)物料(liao)1與有機酸體積(ji)比為(wei)1:1.1，所述(shu)成鹽純(chun)化后的(de)固體加入二氯甲烷與20％氫氧化鈉體積(ji)比為(wei)2:1的(de)溶液中，于28℃解(jie)離后得(de)到(dao)化合物Ⅳ。

所述步驟3)中氫解使用的溶劑為(wei)乙醇。

所使用的(de)催化劑為(wei)10％鈀碳(tan)，Raney-Ni，5％鉑(bo)碳(tan)，用量分別為(wei)化合物(wu)Ⅳ重量的(de)2.6％、3.4％、1.6％。

所(suo)述步驟3)重(zhong)結晶所(suo)采用的體(ti)系為(wei)丙酮-庚(geng)烷，丙酮與庚(geng)烷比例為(wei)1:6。

實施例5

(3R，4R，5S)-4-芐胺基(ji)-5-乙酰胺基(ji)-3(1-丙(bing)氧乙酯(zhi)(zhi))-1-環己烷-1羧(suo)酸乙酯(zhi)(zhi)馬(ma)來酸鹽的合成

在100ml干燥的二氯甲烷中依次加入2.86g的(S)-BINOL，2.84g的Ti(O-i-Pr)₄和2g 4A分(fen)子篩(shai)，回流(liu)反應兩個小(xiao)時得(de)到催(cui)(cui)化(hua)劑S-BINOL-Ti，降至(zhi)室溫備用。稱取29.5g的(de)化(hua)合物II，在-20℃下(xia)依次加(jia)入干燥(zao)的(de)甲苯300ml，11.8g的(de)芐胺，上述催(cui)(cui)化(hua)劑S-BINOL-Ti，保溫攪(jiao)拌反應24h。中控顯示(shi)原料反應完成，濾去分(fen)子篩(shai)，濾液加(jia)水萃取，有(you)機層濃縮后(hou)加(jia)入240ml乙醇(chun)，12.7g馬來酸攪(jiao)拌析晶，所得(de)固體加(jia)入二氯甲烷100mL,20％氫氧化(hua)鈉(na)50mL,25-30℃攪(jiao)拌2h后(hou)分(fen)層，有(you)機層洗(xi)滌兩次后(hou)減壓蒸干得(de)到化(hua)合物IV 21.3g，收(shou)率41.1％。

實施例6

(3R，4R，5S)-4-芐胺基-5-乙(yi)酰(xian)胺基-3(1-丙氧乙(yi)酯)-1-環己烷-1羧酸(suan)乙(yi)酯馬來酸(suan)鹽(yan)的合成

在100ml干燥的二氯甲烷中依次加入2.86g的(S)-BINOL，0.95g的無水MgCl₂和2g 4A分子篩，回流反應兩個(ge)小(xiao)時得到催化(hua)劑(ji)S-BINOL-Mg，降至室溫備用(yong)。稱(cheng)取29.5g的化(hua)合物II，在-20℃下依次加(jia)入干燥的甲(jia)苯(ben)300ml，11.8g的芐胺(an)，上述(shu)催化(hua)劑(ji)S-BINOL-Mg，保溫攪拌反應24h。中控顯示原料反應完成，濾(lv)去(qu)分子篩，濾(lv)液加(jia)水萃取，有機層濃縮后(hou)加(jia)入240ml乙醇(chun)，12.7g馬來酸(suan)攪拌析(xi)晶(jing)，過濾(lv)后(hou)所得固(gu)體(ti)加(jia)入二氯甲(jia)烷100mL,20％氫(qing)氧(yang)化(hua)鈉50mL,25-30℃攪拌2h后(hou)分層，有機層洗滌(di)兩次后(hou)減壓(ya)蒸干得到化(hua)合物IV 19.7g，收率(lv)38.0％。

實施例7

(3R，4R，5S)-4-胺基-5-乙(yi)酰(xian)胺基-3(1-丙氧乙(yi)酯(zhi))-1-環己烷-1羧(suo)酸乙(yi)酯(zhi)磷酸鹽的(de)合成

在高壓反應釜中依次加入中間體IV 50g，10％的Pd/C催化劑2g，乙醇350ml，1ml冰醋酸，在0.5MPa的H₂氣壓(ya)下，室溫反應(ying)24h左右，濾(lv)去鈀(ba)碳(tan)催(cui)化劑(ji)，減壓(ya)蒸(zheng)去約一(yi)半的(de)反應(ying)液(ye)，在殘液(ye)中加入磷酸成鹽，室溫下攪拌(ban)2小(xiao)時后轉(zhuan)冰浴攪拌(ban)1小(xiao)時，過濾(lv)后減壓(ya)干燥得到粗品36.8g，收率72.4％。

實施例8

(3R，4R，5S)-4-胺(an)基-5-乙酰胺(an)基-3(1-丙氧乙酯)-1-環己烷-1羧酸乙酯磷酸鹽的精制

取上步反(fan)應粗品(pin)10g，加入丙酮40ml，在60℃下(xia)加熱溶解，緩慢滴加庚烷200ml，保溫(wen)回流攪拌(ban)2小時(shi)(shi)，緩慢降溫(wen)至(zhi)25℃，保溫(wen)一小時(shi)(shi)，再降溫(wen)至(zhi)0℃下(xia)，保溫(wen)一小時(shi)(shi)，過濾，50℃下(xia)減(jian)壓干燥得到目標化合物6.8g，白色晶(jing)體，收率(lv)68％。

¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ(ppm):0.90(6H,t,J＝7.4Hz),1.26(3H,t,J＝7.1Hz),1.51(2H,m),1.54(2H,m),1.96(3H,s),2.27(1H,m),2.77(1H,m),2.90(1H,dd,J＝8.6,6.1Hz),3.39(1H,m),3.79(1H,m),4.04(1H,m),4.17(2H,m),6.44(1H,d,J＝7.7Hz),6.82(1H,m)；¹³C-NMR(150MHz,CDCl₃)δ(ppm):9.7,14.4,23.6,26.0,26.5,29.7,48.7,54.3,61.0,78.2,81.7,129.6,136.1,166.5,170.3；MS(ESI):312(M+H)⁺

上述的(de)(de)實施(shi)例(li)(li)(li)僅(jin)為本(ben)發(fa)明的(de)(de)優選技術方(fang)案(an)，而(er)不應視(shi)為對于本(ben)發(fa)明的(de)(de)限制，本(ben)申請中(zhong)的(de)(de)實施(shi)例(li)(li)(li)及實施(shi)例(li)(li)(li)中(zhong)的(de)(de)特(te)征在(zai)不沖突的(de)(de)情況下，可以相互任(ren)意組合。本(ben)發(fa)明的(de)(de)保(bao)護(hu)(hu)范(fan)圍應以權(quan)(quan)利要(yao)求(qiu)記載的(de)(de)技術方(fang)案(an)，包括權(quan)(quan)利要(yao)求(qiu)記載的(de)(de)技術方(fang)案(an)中(zhong)技術特(te)征的(de)(de)等同替換方(fang)案(an)為保(bao)護(hu)(hu)范(fan)圍。即在(zai)此范(fan)圍內(nei)的(de)(de)等同替換改進，也在(zai)本(ben)發(fa)明的(de)(de)保(bao)護(hu)(hu)范(fan)圍之內(nei)。