本發(fa)明屬于藥物(wu)(wu)化合(he)(he)物(wu)(wu)晶體技術領域(yu)，具體涉及艾(ai)代拉里斯的(de)新晶型，包含所述晶型的(de)藥物(wu)(wu)組合(he)(he)物(wu)(wu)，以(yi)及所述晶型的(de)制備方法和用途。

背景技術：

艾(ai)代拉(la)里斯，又名艾(ai)代拉(la)利(li)司(si)(Idelalisib)。艾(ai)代拉(la)利(li)司(si)是由(you)美國艾(ai)科斯公(gong)司(si)(Icos Corporation)原研(yan)，吉利(li)德(de)科學(xue)(Gilead Sciences)開發(fa)的一種(zhong)磷(lin)酸肌醇-3-激酶(mei)(phosphoinositide 3-kinase，PI 3-激酶(mei))抑制(zhi)劑。該藥(yao)于(yu)2014年(nian)7月經美國FDA批準(zhun)上(shang)市用(yong)于(yu)治療(liao)3種(zhong)B細胞(bao)血(xue)癌(ai)：和利(li)妥昔(xi)單抗聯合治療(liao)復發(fa)的慢(man)性淋巴(ba)細胞(bao)白血(xue)病(CLL)、作為(wei)單藥(yao)治療(liao)復發(fa)性濾泡B細胞(bao)非(fei)霍奇金淋巴(ba)瘤(FL)和復發(fa)性小淋巴(ba)細胞(bao)淋巴(ba)瘤(SLL)。

盡管(guan)現(xian)有(you)(you)技術中(zhong)已對該藥物(wu)化合物(wu)的(de)晶(jing)型進行研究(jiu)，但無論是其晶(jing)型的(de)各項特性，還是其制備方法均有(you)(you)待(dai)繼(ji)續(xu)改(gai)善。為此，需要繼(ji)續(xu)改(gai)善艾代拉利司的(de)晶(jing)型，以獲得(de)(de)良好、安全且(qie)穩定的(de)藥效及物(wu)理性能，從而使該藥物(wu)獲得(de)(de)更廣泛(fan)的(de)適用范圍。

技術實現要素：

為(wei)解(jie)決上述問題，本(ben)發(fa)明提供一種艾代拉里斯的(de)晶型(xing)R，其使用Cu-Kα輻射(she)(she)的(de)X-射(she)(she)線粉末衍射(she)(she)圖譜包括在2θ值(zhi)為(wei)11.6°±0.2°、15.7°±0.2°、19.3°±0.2°、20.8°±0.2°、22.2°±0.2°、25.6°±0.2°、25.8°±0.2°和(he)27.0°±0.2°處的(de)特征峰。

根(gen)據(ju)本(ben)發明，優選(xuan)地，所(suo)述晶型R使用Cu-Kα輻(fu)射的(de)X-射線粉末衍(yan)射圖譜包(bao)括在2θ值為11.6°±0.2°、15.7°±0.2°、19.3°±0.2°、20.3±0.2°、20.8°±0.2°、22.2°±0.2°、25.6°±0.2°、25.8°±0.2°和27.0°±0.2°處的(de)特(te)征峰(feng)。

根據本發明，優選(xuan)地，所述晶型R使用(yong)Cu-Kα輻射(she)的X-射(she)線粉末衍射(she)圖譜(pu)包(bao)括在(zai)2θ值為(wei)8.9°±0.2°、11.6°±0.2°、12.8°±0.2°、15.0°±0.2°、15.7°±0.2°、17.6°±0.2°、19.3°±0.2°、20.3°±0.2°、20.4°±0.2°、20.8°±0.2°、22.2°±0.2°、23.9°±0.2°、25.6°±0.2°、25.8°±0.2°、27.0°±0.2°處的特征峰。

根(gen)據本發明，優選地，所述晶型(xing)R使用Cu-Kα輻(fu)射(she)的X-射(she)線粉末衍射(she)圖(tu)譜包括(kuo)具有(you)下列2θ角(jiao)度和(he)強度(I)的特征峰：

根據本(ben)發明(ming)的(de)(de)實施方(fang)案，所述晶(jing)型R具(ju)有基本(ben)上如(ru)圖(tu)1所示的(de)(de)X-射(she)(she)(she)線粉末(mo)衍射(she)(she)(she)圖(tu)譜，或者(zhe)具(ju)有基本(ben)上如(ru)圖(tu)2所示的(de)(de)X-射(she)(she)(she)線粉末(mo)衍射(she)(she)(she)圖(tu)譜，或者(zhe)具(ju)有基本(ben)上如(ru)圖(tu)9所示的(de)(de)X-射(she)(she)(she)線粉末(mo)衍射(she)(she)(she)圖(tu)譜。

本發明還提供所述(shu)晶型R的制備方法，包(bao)括：

1)將艾代拉(la)里斯溶(rong)(rong)于有機(ji)溶(rong)(rong)劑1，得到艾代拉(la)利司(si)的溶(rong)(rong)液；

2)在升(sheng)高(gao)的(de)溫度下，向(xiang)步(bu)驟1)所(suo)得的(de)溶(rong)(rong)液(ye)中加(jia)入有機溶(rong)(rong)劑2；

3)冷卻析晶。

根據(ju)本發明的制備方法(fa)，其中，

步驟1)中：

對(dui)于(yu)作為原料(liao)的(de)艾代拉里斯的(de)具體形(xing)態(tai)沒有特別限定(ding)，例(li)如其可以為無定(ding)型形(xing)態(tai)(無定(ding)形(xing)態(tai))、單晶形(xing)態(tai)或多(duo)晶型物形(xing)態(tai)。

所述有機溶(rong)劑(ji)1可以選(xuan)自烴(jing)類溶(rong)劑(ji)、鹵代(dai)烴(jing)類溶(rong)劑(ji)、酯類溶(rong)劑(ji)、醇類溶(rong)劑(ji)中的(de)一(yi)種(zhong)或多種(zhong)。

所述烴類溶劑可以選自例如石(shi)油(you)醚、正(zheng)己烷、環(huan)己烷、甲基環(huan)己烷、正(zheng)庚烷、異辛烷等中(zhong)的一種(zhong)或多種(zhong)。

所述鹵代烴類溶劑(ji)可(ke)以選自例如(ru)一氯(lv)(lv)甲烷(wan)(wan)、二(er)氯(lv)(lv)甲烷(wan)(wan)、三氯(lv)(lv)甲烷(wan)(wan)(氯(lv)(lv)仿)、四(si)氯(lv)(lv)化碳(tan)、1,2-二(er)氯(lv)(lv)乙烷(wan)(wan)、氯(lv)(lv)苯等(deng)中的一種或(huo)多種。

所述酯(zhi)(zhi)類溶劑(ji)可以選(xuan)自甲酸乙(yi)酯(zhi)(zhi)、甲酸丙(bing)酯(zhi)(zhi)、甲酸丁酯(zhi)(zhi)、乙(yi)酸甲酯(zhi)(zhi)、乙(yi)酸乙(yi)酯(zhi)(zhi)、乙(yi)酸丙(bing)酯(zhi)(zhi)、乙(yi)酸異(yi)丙(bing)酯(zhi)(zhi)、乙(yi)酸丁酯(zhi)(zhi)、乙(yi)酸異(yi)丁酯(zhi)(zhi)等中的一(yi)種或(huo)多種。

所(suo)述醇類(lei)溶劑可以選(xuan)自(zi)乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁(ding)醇、仲丁(ding)醇、異丁(ding)醇等中的(de)一(yi)種(zhong)或多種(zhong)。

根據本發明的(de)實(shi)施方案，如(ru)(ru)果(guo)合適，有機溶(rong)劑(ji)(ji)(ji)1也可以為(wei)上述溶(rong)劑(ji)(ji)(ji)的(de)混(hun)合溶(rong)劑(ji)(ji)(ji)，例如(ru)(ru)鹵代烴類溶(rong)劑(ji)(ji)(ji)和醇類溶(rong)劑(ji)(ji)(ji)的(de)混(hun)合物。當有機溶(rong)劑(ji)(ji)(ji)1為(wei)兩種溶(rong)劑(ji)(ji)(ji)的(de)混(hun)合溶(rong)劑(ji)(ji)(ji)時，所述兩種溶(rong)劑(ji)(ji)(ji)的(de)體積比可以是約(yue)1:10～約(yue)10:1，例如(ru)(ru)約(yue)1:5～約(yue)5:1，如(ru)(ru)約(yue)1:4～約(yue)4:1、約(yue)1:3～約(yue)3:1、約(yue)1:2～約(yue)2:1或約(yue)1:1。

作為(wei)實例，可以(yi)使用二氯(lv)甲烷:無水乙(yi)醇(chun)＝4:1的混(hun)合溶劑作為(wei)有機(ji)溶劑1。

根據本發(fa)明，所述有機溶劑1優選(xuan)為無水(shui)溶劑。

有機溶劑1的總體積與艾(ai)代拉里(li)斯(si)原料的質量之比(ml:g)可以為約1:1～約1:3，例(li)如(ru)約1:1.1～約1:1.5，具體實例(li)可以是約1:1.2～約1:1.3，如(ru)約1:1.25。

根(gen)據(ju)本發明(ming)的制備方(fang)法，還可包(bao)括(kuo)在步驟1)中通過(guo)攪拌(如機械攪拌或磁力攪拌)得到(dao)艾代拉(la)利司的溶液；

進一步地，還(huan)可包括將所得的艾代拉利(li)司溶液加熱(re)，例如(ru)加熱(re)至約(yue)35℃～回(hui)流溫度，如(ru)約(yue)40℃或約(yue)45℃。

步驟2)中：

有機溶劑(ji)2可以(yi)選自腈(jing)(jing)類溶劑(ji)，例(li)如選自乙腈(jing)(jing)、丙腈(jing)(jing)、丁腈(jing)(jing)、異戊(wu)腈(jing)(jing)、苯甲腈(jing)(jing)中的一種(zhong)(zhong)或多種(zhong)(zhong)。

根據本發明(ming)，所述有機(ji)溶劑2優選為無水溶劑。

有機溶劑2的總體(ti)積與艾代拉里(li)斯原料(liao)的質量(liang)之比(ml:g)可以(yi)為約(yue)(yue)(yue)1:1～約(yue)(yue)(yue)1:20，例(li)如約(yue)(yue)(yue)1:5～約(yue)(yue)(yue)1:15，具體(ti)實(shi)例(li)可以(yi)是約(yue)(yue)(yue)1:10。

所述“升高(gao)(gao)的(de)(de)(de)溫(wen)度(du)(du)”是指(zhi)，向(xiang)步(bu)驟(zou)1)所得(de)(de)的(de)(de)(de)溶(rong)液(ye)中(zhong)加(jia)入有機溶(rong)劑2的(de)(de)(de)溫(wen)度(du)(du)比步(bu)驟(zou)1)所得(de)(de)的(de)(de)(de)艾(ai)代(dai)拉利司溶(rong)液(ye)的(de)(de)(de)溫(wen)度(du)(du)高(gao)(gao)。例(li)如(ru)，所述“升高(gao)(gao)的(de)(de)(de)溫(wen)度(du)(du)”可(ke)以比步(bu)驟(zou)1)所得(de)(de)的(de)(de)(de)艾(ai)代(dai)拉利司溶(rong)液(ye)的(de)(de)(de)溫(wen)度(du)(du)高(gao)(gao)至(zhi)少3℃，例(li)如(ru)5～25℃，如(ru)10～15℃。作(zuo)為實例(li)，當步(bu)驟(zou)1)中(zhong)將(jiang)所得(de)(de)的(de)(de)(de)艾(ai)代(dai)拉利司溶(rong)液(ye)加(jia)熱(re)至(zhi)40℃時(shi)，可(ke)在50～60℃，如(ru)55℃下，向(xiang)步(bu)驟(zou)1)所得(de)(de)的(de)(de)(de)溶(rong)液(ye)中(zhong)加(jia)入有機溶(rong)劑2。

根據本(ben)發(fa)明，可(ke)在攪拌下向步驟1)所得(de)的(de)溶(rong)液中加入有機(ji)溶(rong)劑2。具體地，可(ke)通過例如滴加或傾入等方(fang)式加入有機(ji)溶(rong)劑2。

優選地，在(zai)有機溶(rong)劑2加入完畢(bi)后，繼續(xu)攪拌(ban)(ban)至(zhi)少10分(fen)(fen)鐘，例如15～90分(fen)(fen)鐘。作為實例，可以繼續(xu)攪拌(ban)(ban)20～30分(fen)(fen)鐘。

步驟3)中：

所(suo)述冷卻優選為(wei)快(kuai)速降溫冷卻。例如，即冷卻至不高于10℃，如-5～5℃，具體可以(yi)是(shi)0℃。

根(gen)據本發明(ming)的制備方法(fa)，優選(xuan)地(di)，在步驟(zou)3)冷卻(que)析晶后(hou)，繼(ji)續攪(jiao)拌，過濾，干(gan)燥(zao)，得到(dao)本發明(ming)所述的晶型R。

繼續攪拌的時間可(ke)以是10分(fen)鐘以上，如30～60分(fen)鐘，也可(ke)以超過60分(fen)鐘。

所(suo)述干燥可以(yi)在干燥箱中，例如鼓風干燥箱中進行。

根據本(ben)發明(ming)，所述干(gan)燥(zao)(zao)可(ke)以通過在50～60℃，如(ru)55℃的干(gan)燥(zao)(zao)箱中(zhong)進行。干(gan)燥(zao)(zao)時間可(ke)以是(shi)例如(ru)1～12小時，如(ru)6～10小時，具體可(ke)以是(shi)8小時。

本發(fa)明還提供一(yi)種藥(yao)物(wu)組合物(wu)，包(bao)含(han)所述(shu)(shu)晶型(xing)R和藥(yao)學上可接受的(de)輔料。其中，所述(shu)(shu)晶型(xing)R可作為活(huo)性成分，以治(zhi)療和/或預防有(you)效量存在于所述(shu)(shu)藥(yao)物(wu)組合物(wu)中。

對人(ren)類患者而言，晶型R的(de)(de)(de)(de)(de)劑(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)可(ke)以為約(yue)0.001mg/kg體(ti)(ti)(ti)重(zhong)-約(yue)100mg/kg體(ti)(ti)(ti)重(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)水平。通常，根據(ju)(ju)具(ju)體(ti)(ti)(ti)的(de)(de)(de)(de)(de)適應癥(zheng)、給藥(yao)途(tu)徑(jing)(jing)等，活性(xing)劑(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)單位劑(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)為約(yue)0.01mg-約(yue)10,000mg，優選約(yue)0.1mg-約(yue)1,000mg。根據(ju)(ju)給藥(yao)途(tu)徑(jing)(jing)，可(ke)按照體(ti)(ti)(ti)重(zhong)、身體(ti)(ti)(ti)表面積或(huo)器官(guan)大小計算出合適的(de)(de)(de)(de)(de)劑(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)。考慮(lv)改(gai)善藥(yao)物作用的(de)(de)(de)(de)(de)多種因素，例如活性(xing)劑(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)具(ju)體(ti)(ti)(ti)活性(xing)、疾病狀態的(de)(de)(de)(de)(de)特性(xing)和(he)嚴重(zhong)性(xing)、患者的(de)(de)(de)(de)(de)反應、患者的(de)(de)(de)(de)(de)年(nian)齡、身體(ti)(ti)(ti)狀況、體(ti)(ti)(ti)重(zhong)、性(xing)別和(he)飲食，任(ren)何(he)感染的(de)(de)(de)(de)(de)嚴重(zhong)程度(du)等，臨床醫師根據(ju)(ju)良好的(de)(de)(de)(de)(de)醫學(xue)實踐應能確(que)定(ding)最終的(de)(de)(de)(de)(de)劑(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)方案。可(ke)考慮(lv)到(dao)(dao)的(de)(de)(de)(de)(de)其(qi)(qi)它因素包括給藥(yao)的(de)(de)(de)(de)(de)時(shi)間和(he)次(ci)數、藥(yao)物的(de)(de)(de)(de)(de)聯用、反應敏(min)感性(xing)以及(ji)療(liao)法的(de)(de)(de)(de)(de)耐受性(xing)/反應。尤其(qi)(qi)是按照所(suo)公開的(de)(de)(de)(de)(de)劑(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)信息和(he)試驗、以及(ji)在(zai)人(ren)臨床試驗中所(suo)觀(guan)察(cha)到(dao)(dao)的(de)(de)(de)(de)(de)藥(yao)物動(dong)力學(xue)數據(ju)(ju)，本領域(yu)技(ji)術人(ren)員可(ke)進(jin)一步(bu)精確(que)確(que)定(ding)適于(yu)采用本文提及(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)任(ren)何(he)制劑(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)治療(liao)的(de)(de)(de)(de)(de)劑(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)。

依(yi)給藥(yao)(yao)途徑和所(suo)需劑(ji)量(liang)而(er)定，本領(ling)域技(ji)術人員可(ke)確定最佳(jia)的(de)(de)藥(yao)(yao)物制劑(ji)。這樣的(de)(de)制劑(ji)可(ke)以影響所(suo)施用(yong)的(de)(de)活性(xing)劑(ji)的(de)(de)物理狀態、穩定性(xing)、體內(nei)釋放速(su)率(lv)和體內(nei)清除速(su)率(lv)。這些藥(yao)(yao)物組(zu)合物可(ke)根據受治(zhi)療的(de)(de)病(bing)癥進行配制，并(bing)采(cai)用(yong)全身或局(ju)部給藥(yao)(yao)。

例如，所述(shu)藥物(wu)組合物(wu)可(ke)以為(wei)口服劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)型，包(bao)括(kuo)片劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、膠囊劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、丸劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、顆(ke)粒劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、溶液劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、糖漿劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、干(gan)(gan)混懸(xuan)(xuan)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、混懸(xuan)(xuan)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、散劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、緩(huan)釋(shi)制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)或(huo)控(kong)(kong)釋(shi)制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)等(deng)。其中(zhong)優選片劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、膠囊劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、顆(ke)粒劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、干(gan)(gan)混懸(xuan)(xuan)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)以及(ji)緩(huan)釋(shi)制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)或(huo)控(kong)(kong)釋(shi)制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)等(deng)固體(ti)口服制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)，其中(zhong)更優選片劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)和膠囊劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)。

作為(wei)選擇(ze)，所述藥(yao)(yao)物(wu)組合(he)物(wu)也可以經靜脈注射(she)給(gei)藥(yao)(yao)、透(tou)皮(pi)給(gei)藥(yao)(yao)、直(zhi)腸(chang)給(gei)藥(yao)(yao)等。

采用(yong)(yong)本領域已知的藥(yao)學上可(ke)接受的輔料可(ke)配制所述(shu)藥(yao)物(wu)組合物(wu)。例如，通過將活(huo)性化合物(wu)與(yu)固體(ti)賦形劑結合，任(ren)選將得到的混(hun)(hun)合物(wu)研磨(mo)，在(zai)加(jia)入合適的添加(jia)劑(如果需(xu)要)后(hou)，加(jia)工所得顆粒混(hun)(hun)合物(wu)，得到片劑或(huo)者(zhe)糖錠劑的核(he)芯(xin)部分，這樣可(ke)以得到用(yong)(yong)于(yu)口服的藥(yao)物(wu)刺劑。口服制劑可(ke)使用(yong)(yong)類似于(yu)胃(wei)腸(chang)外用(yong)(yong)途所描述(shu)的類型(xing)的液體(ti)載體(ti)，例如緩(huan)沖(chong)水溶液、懸浮液等。

作為選擇，所述藥(yao)物組合(he)物也可以經靜脈注射(she)給藥(yao)、透皮(pi)給藥(yao)、直腸給藥(yao)等。

根據本發明，所述(shu)藥物(wu)組(zu)合(he)物(wu)可(ke)包(bao)含(han)一種(zhong)(zhong)或多種(zhong)(zhong)選自下列的(de)藥學上(shang)可(ke)接受的(de)輔料：

a)稀(xi)釋劑(ji)，例如糖，包括(kuo)乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇或山(shan)梨醇；

b)粘合(he)劑(ji)，例(li)如硅酸鋁鎂，得自玉(yu)米、小(xiao)麥、大米、馬鈴(ling)薯等的淀粉；

c)纖(xian)(xian)維素物質(zhi)，例如甲基(ji)(ji)纖(xian)(xian)維素、羥丙基(ji)(ji)甲基(ji)(ji)纖(xian)(xian)維素和(he)羧甲基(ji)(ji)纖(xian)(xian)維素鈉(na)、聚乙烯吡咯(ge)烷(wan)酮、樹膠(jiao)例如阿拉伯膠(jiao)和(he)西黃蓍(shi)膠(jiao)，以及蛋白例如明膠(jiao)和(he)膠(jiao)原；

d)崩解(jie)劑或增溶劑，例如交聯聚乙烯吡(bi)咯烷酮、淀粉、瓊脂(zhi)、藻酸或其(qi)鹽例如藻酸鈉或泡騰(teng)組合(he)物；

e)潤(run)滑劑，例如二氧化硅、滑石粉、硬(ying)脂(zhi)酸或其鎂或鈣鹽以及聚乙二醇；

f)矯味劑(ji)和甜味劑(ji)；

g)著色劑或顏料(liao)，例如(ru)其用(yong)來表明產物(wu)或表征活性化合物(wu)的(de)量(劑量)；和

h)填充劑，包括預(yu)膠化(hua)淀(dian)粉、淀(dian)粉、乳(ru)糖(tang)、糊精、磷(lin)堿氫鈣(gai)、碳堿鈣(gai)、甘露醇(chun)、微晶纖(xian)維(wei)素、山(shan)梨(li)醇(chun)、葡萄糖(tang)等，它們可以(yi)單獨使(shi)用也可以(yi)混合使(shi)用，其中優(you)選(xuan)預(yu)膠化(hua)淀(dian)粉、乳(ru)糖(tang)、微晶纖(xian)維(wei)素、甘露醇(chun)。

i)崩解劑，包括(kuo)交(jiao)聯(lian)羧(suo)甲纖(xian)(xian)維素鈉(na)(na)、羧(suo)甲基(ji)(ji)纖(xian)(xian)維素鈉(na)(na)、羧(suo)甲基(ji)(ji)淀(dian)粉(fen)鈉(na)(na)、交(jiao)聯(lian)聚(ju)乙烯(xi)吡咯烷(wan)酮(tong)、淀(dian)粉(fen)、微(wei)晶(jing)纖(xian)(xian)維素、低取代羥丙基(ji)(ji)纖(xian)(xian)維素等，它們可以(yi)單獨使(shi)用也可以(yi)混合(he)使(shi)用，其中優選為交(jiao)聯(lian)羧(suo)甲纖(xian)(xian)維素鈉(na)(na)、羧(suo)甲基(ji)(ji)淀(dian)粉(fen)鈉(na)(na)、交(jiao)聯(lian)聚(ju)乙烯(xi)吡咯烷(wan)酮(tong)、微(wei)晶(jing)纖(xian)(xian)維素、低取代羥丙基(ji)(ji)纖(xian)(xian)維素。

j)粘合劑，包括微晶纖(xian)(xian)維(wei)(wei)素、預交化淀粉(fen)、羥(qian)(qian)丙(bing)基(ji)(ji)(ji)甲基(ji)(ji)(ji)纖(xian)(xian)維(wei)(wei)素、羥(qian)(qian)丙(bing)基(ji)(ji)(ji)纖(xian)(xian)維(wei)(wei)素、聚(ju)(ju)維(wei)(wei)酮、淀粉(fen)漿(jiang)、阿拉伯膠(jiao)、聚(ju)(ju)乙二(er)醇(chun)4000、聚(ju)(ju)乙烯醇(chun)、藻堿鹽、水、各種濃度的乙醇(chun)溶(rong)液，它們可(ke)(ke)以單獨(du)使用(yong)也可(ke)(ke)以混合使用(yong)，其中優選羥(qian)(qian)丙(bing)基(ji)(ji)(ji)甲基(ji)(ji)(ji)纖(xian)(xian)維(wei)(wei)素、羥(qian)(qian)丙(bing)纖(xian)(xian)維(wei)(wei)素、聚(ju)(ju)維(wei)(wei)酮、淀粉(fen)漿(jiang)。

k)潤滑劑，包(bao)括(kuo)硬(ying)(ying)脂(zhi)(zhi)堿(jian)(jian)鎂、硬(ying)(ying)脂(zhi)(zhi)堿(jian)(jian)、硬(ying)(ying)脂(zhi)(zhi)堿(jian)(jian)鈣、硬(ying)(ying)脂(zhi)(zhi)堿(jian)(jian)富馬堿(jian)(jian)鈉、硬(ying)(ying)脂(zhi)(zhi)堿(jian)(jian)富馬堿(jian)(jian)鉀、棕櫚堿(jian)(jian)、微分硅(gui)膠(jiao)、硬(ying)(ying)脂(zhi)(zhi)酰胺、滑石粉、固體聚乙二醇、三乙堿(jian)(jian)甘油(you)酯等。它們可(ke)以(yi)單(dan)獨使用(yong)也可(ke)以(yi)混合使用(yong)，其中優選硬(ying)(ying)脂(zhi)(zhi)堿(jian)(jian)鎂、硬(ying)(ying)脂(zhi)(zhi)堿(jian)(jian)、滑石粉、微分硅(gui)膠(jiao)、三乙堿(jian)(jian)甘油(you)酯。

l)其它成分(fen)，例如(ru)防腐劑、穩定劑、膨脹劑、乳化劑、溶解促進劑、調(diao)節滲透壓的(de)鹽和緩(huan)沖劑。

如(ru)(ru)(ru)果(guo)需要，還可以向上述組合物或制劑中添加其他輔料，如(ru)(ru)(ru)甜味(wei)劑(如(ru)(ru)(ru)阿(a)司帕坦、甜菊素等(deng))、著色劑(如(ru)(ru)(ru)檸檬黃(huang)、氧化(hua)鐵等(deng)各種藥用或食(shi)用色素)、表面活性劑(如(ru)(ru)(ru)吐溫(wen)80、十二(er)烷基(ji)硫(liu)堿(jian)鈉(na)等(deng))、包(bao)衣(yi)材料(如(ru)(ru)(ru)歐巴(ba)代，羥丙基(ji)甲基(ji)纖(xian)維素、羥丙基(ji)纖(xian)維素、丙烯堿(jian)樹脂(zhi)共聚物等(deng))。

根(gen)據(ju)本發明的目的，本發明提供了(le)一種上述藥物組合物的制(zhi)備方法，該制(zhi)備方法包括：將(jiang)所(suo)述艾(ai)代拉利司晶型(xing)R與一種或(huo)(huo)多種藥用輔(fu)料混(hun)合或(huo)(huo)接觸。

本發明還提(ti)供所述艾代拉(la)利司晶型R及(ji)其藥物組(zu)合物用于治療疾病(bing)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)方(fang)法。在一個方(fang)面中(zhong)，本文中(zhong)所述的(de)(de)(de)(de)(de)(de)晶型R或(huo)(huo)其組(zu)合物可以在抑(yi)制血(xue)液(ye)系統來(lai)(lai)(lai)源的(de)(de)(de)(de)(de)(de)癌細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(如(ru)癌細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao))的(de)(de)(de)(de)(de)(de)生(sheng)長或(huo)(huo)增殖的(de)(de)(de)(de)(de)(de)方(fang)法中(zhong)使用。在一些實(shi)施(shi)方(fang)案中(zhong)，癌細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)是淋(lin)(lin)(lin)巴(ba)(ba)來(lai)(lai)(lai)源的(de)(de)(de)(de)(de)(de)，在特定(ding)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)實(shi)施(shi)方(fang)案中(zhong)，癌細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)涉及(ji)或(huo)(huo)源自B淋(lin)(lin)(lin)巴(ba)(ba)細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)或(huo)(huo)B淋(lin)(lin)(lin)巴(ba)(ba)細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)祖先。順從使用本申請中(zhong)公開的(de)(de)(de)(de)(de)(de)方(fang)法治療的(de)(de)(de)(de)(de)(de)癌癥(zheng)包括，但不限于，淋(lin)(lin)(lin)巴(ba)(ba)瘤(liu)(liu)(例如(ru)，惡性淋(lin)(lin)(lin)巴(ba)(ba)和(he)網狀內皮組(zu)織的(de)(de)(de)(de)(de)(de)腫(zhong)瘤(liu)(liu)，如(ru)Burkitt’s淋(lin)(lin)(lin)巴(ba)(ba)瘤(liu)(liu)、霍奇金淋(lin)(lin)(lin)巴(ba)(ba)瘤(liu)(liu)、非霍奇金淋(lin)(lin)(lin)巴(ba)(ba)瘤(liu)(liu)、淋(lin)(lin)(lin)巴(ba)(ba)細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)性淋(lin)(lin)(lin)巴(ba)(ba)瘤(liu)(liu))；多發性骨髓(sui)瘤(liu)(liu)；白(bai)血(xue)病(bing)(例如(ru)，淋(lin)(lin)(lin)巴(ba)(ba)細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)性白(bai)血(xue)病(bing)、慢性骨髓(sui)(骨髓(sui)性)白(bai)血(xue)病(bing))。血(xue)液(ye)系統來(lai)(lai)(lai)源或(huo)(huo)其他(ta)來(lai)(lai)(lai)源的(de)(de)(de)(de)(de)(de)表達p100δ的(de)(de)(de)(de)(de)(de)其他(ta)癌細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)也可以通過(guo)給藥本文中(zhong)所述的(de)(de)(de)(de)(de)(de)晶型R或(huo)(huo)其組(zu)合物來(lai)(lai)(lai)治療。

根據本(ben)發明的實(shi)施方案中，癌(ai)(ai)癥(zheng)是(shi)白(bai)血(xue)病(bing)(bing)(bing)或(huo)淋(lin)(lin)巴(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)瘤(liu)(liu)(liu)。作為實(shi)例(li)，癌(ai)(ai)癥(zheng)可以是(shi)急(ji)性(xing)(xing)淋(lin)(lin)巴(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)性(xing)(xing)白(bai)血(xue)病(bing)(bing)(bing)(ALL)、急(ji)性(xing)(xing)骨(gu)(gu)髓(sui)(sui)(sui)性(xing)(xing)白(bai)血(xue)病(bing)(bing)(bing)(AML)、慢(man)性(xing)(xing)淋(lin)(lin)巴(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)性(xing)(xing)白(bai)血(xue)病(bing)(bing)(bing)(CLL)、小淋(lin)(lin)巴(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)性(xing)(xing)白(bai)血(xue)病(bing)(bing)(bing)(SLL)、骨(gu)(gu)髓(sui)(sui)(sui)增(zeng)生異(yi)常(chang)綜合癥(zheng)(MDS)、骨(gu)(gu)髓(sui)(sui)(sui)增(zeng)殖(zhi)性(xing)(xing)疾病(bing)(bing)(bing)(MPD)、慢(man)性(xing)(xing)骨(gu)(gu)髓(sui)(sui)(sui)性(xing)(xing)白(bai)血(xue)病(bing)(bing)(bing)(CML)、多發性(xing)(xing)骨(gu)(gu)髓(sui)(sui)(sui)瘤(liu)(liu)(liu)(MM)、惰(duo)性(xing)(xing)非(fei)霍(huo)(huo)奇(qi)金(jin)淋(lin)(lin)巴(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)瘤(liu)(liu)(liu)(iNHL)、難治的iNHL、非(fei)霍(huo)(huo)奇(qi)金(jin)淋(lin)(lin)巴(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)瘤(liu)(liu)(liu)(NHL)、套細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)淋(lin)(lin)巴(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)瘤(liu)(liu)(liu)(MCL)、濾(lv)泡(pao)性(xing)(xing)淋(lin)(lin)巴(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)瘤(liu)(liu)(liu)、Waldestrom’s巨球(qiu)蛋白(bai)血(xue)癥(zheng)(WM)、T-細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)淋(lin)(lin)巴(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)瘤(liu)(liu)(liu)、B-細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)淋(lin)(lin)巴(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)瘤(liu)(liu)(liu)和(he)彌散(san)(san)性(xing)(xing)大B-細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)淋(lin)(lin)巴(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)瘤(liu)(liu)(liu)(DLBCL)。在一個實(shi)施方案中，癌(ai)(ai)癥(zheng)是(shi)T-細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)急(ji)性(xing)(xing)成(cheng)淋(lin)(lin)巴(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)性(xing)(xing)白(bai)血(xue)病(bing)(bing)(bing)(T-ALL)或(huo)B-細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)急(ji)性(xing)(xing)成(cheng)淋(lin)(lin)巴(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)性(xing)(xing)白(bai)血(xue)病(bing)(bing)(bing)(B-ALL)。非(fei)霍(huo)(huo)奇(qi)金(jin)淋(lin)(lin)巴(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)瘤(liu)(liu)(liu)包(bao)(bao)括惰(duo)性(xing)(xing)B-細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)疾病(bing)(bing)(bing)，包(bao)(bao)括，例(li)如(ru)，濾(lv)泡(pao)性(xing)(xing)淋(lin)(lin)巴(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)瘤(liu)(liu)(liu)、淋(lin)(lin)巴(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)漿(jiang)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)淋(lin)(lin)巴(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)瘤(liu)(liu)(liu)、Waldestrom巨球(qiu)蛋白(bai)血(xue)癥(zheng)和(he)邊緣區淋(lin)(lin)巴(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)瘤(liu)(liu)(liu)，以及侵(qin)略性(xing)(xing)淋(lin)(lin)巴(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)瘤(liu)(liu)(liu)，包(bao)(bao)括，例(li)如(ru)，Burkitt淋(lin)(lin)巴(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)瘤(liu)(liu)(liu)、彌散(san)(san)性(xing)(xing)大B-細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)淋(lin)(lin)巴(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)瘤(liu)(liu)(liu)(DLBCL)和(he)套細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)淋(lin)(lin)巴(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)瘤(liu)(liu)(liu)(MCL)。在一個實(shi)施方案中，癌(ai)(ai)癥(zheng)是(shi)惰(duo)性(xing)(xing)非(fei)霍(huo)(huo)奇(qi)金(jin)淋(lin)(lin)巴(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)(ba)瘤(liu)(liu)(liu)(iNHL)。

在另一個方(fang)面中(zhong)(zhong)，本文中(zhong)(zhong)所述(shu)的晶型R或其組合物可以用于(yu)治療癌癥(zheng)患者的方(fang)法中(zhong)(zhong)。在一些實施方(fang)案(an)中(zhong)(zhong)，癌癥(zheng)是(shi)血液系統惡性(xing)(xing)疾病。在特定(ding)的實施方(fang)案(an)中(zhong)(zhong)，血液系統惡性(xing)(xing)疾病是(shi)白血病(例(li)如，慢性(xing)(xing)淋巴(ba)細胞(bao)性(xing)(xing)白血病)或淋巴(ba)瘤(例(li)如，非霍奇金淋巴(ba)瘤)。

經實驗證明，本發明提供的艾代拉利司晶型R及其制備方法具有如下(xia)優勢：

(1)本(ben)發明晶型具有優異的(de)溶出速率；

(2)本發(fa)明(ming)晶型的制備(bei)方法簡便，晶型易于控制，生(sheng)產(chan)(chan)效率明(ming)顯提高，更適宜(yi)工業(ye)化生(sheng)產(chan)(chan)；

(3)本發明晶型具(ju)有改善的吸濕性(xing)、化(hua)學穩定性(xing)和制(zhi)劑(ji)適應性(xing)；

(4)本發明(ming)晶型具有良好的(de)藥效和(he)安全性，以及優于(yu)原研晶型的(de)藥代(dai)動力學特征。

附圖說明

圖(tu)1為實施例(li)1制備(bei)的(de)艾代(dai)拉利司晶型(xing)R的(de)X-射線粉末(mo)衍射(XRPD)圖(tu)譜。

圖2為實施例(li)2制備的艾代(dai)拉利(li)司晶型R的X-射線粉(fen)末衍射圖譜。

圖(tu)3為實(shi)施例1制備的艾(ai)代拉利司(si)晶型R的DSC圖(tu)譜。

圖(tu)4為實施例(li)1制備的艾代拉(la)利(li)司晶型R的TGA圖(tu)譜。

圖5為(wei)實施例(li)1制(zhi)備的艾代拉(la)利(li)司晶型R在(zai)5天(tian)時的影響因素及(ji)包(bao)材相容性考察結果的XRPD圖譜(pu)，其中各譜(pu)圖自下(xia)(xia)而上分別依次對應(ying)下(xia)(xia)列條件：

160218-60攝氏度-5天(原(yuan)料藥(yao)是裸露的，敞口放(fang)置，未(wei)與藥(yao)用低密度聚(ju)乙烯直接(jie)接(jie)觸)

160218-60攝氏度-包材(cai)(原料藥是裸露的(de)，敞(chang)口放置，與(yu)藥用低密度聚(ju)乙烯(xi)直接(jie)接(jie)觸(chu))

160218-濕度92.5％-5天(原(yuan)料藥是裸露的，敞口放置，未與藥用低(di)密度聚乙烯直接(jie)接(jie)觸(chu))

160218-光照-5天(原料藥是裸(luo)露的，敞口(kou)放置，未與藥用低密(mi)度聚乙烯直接接觸)

160218-光照-包材(cai)(原料藥是裸露的(de)，敞口放(fang)置，與藥用低密(mi)度(du)聚(ju)乙(yi)烯直接接觸)

160218-光(guang)照-避光(guang)(密(mi)(mi)封，原料(liao)藥用(yong)兩層(ceng)袋包裝，其中內袋為：藥用(yong)低(di)密(mi)(mi)度聚(ju)乙烯袋，外袋為：鋁箔袋)

160218-濕度92.5％-包材-5天(原料藥(yao)是裸(luo)露的，敞口(kou)放置(zhi)，與藥(yao)用低密度聚乙烯直接接觸)。

圖6為實施(shi)例1制備的艾(ai)代拉利司晶型(xing)R在10天時(shi)的影(ying)響(xiang)因(yin)素及包材相容性考察結果的XRPD圖譜，其中(zhong)各譜圖自下(xia)而上(shang)分別依次(ci)對應下(xia)列(lie)條件：

160218-包材-60攝(she)氏度(du)-10天(原(yuan)料藥是裸露的，敞口放(fang)置，與藥用(yong)低密度(du)聚乙烯直(zhi)接接觸)

160218-60攝氏度-10天(原(yuan)料藥是裸露的，敞口放置，未(wei)與藥用低(di)密度聚乙烯直(zhi)接接觸)

160218-濕(shi)度92.5％-10天(原料(liao)藥(yao)是裸露的，敞口放(fang)置，未(wei)與藥(yao)用(yong)低密(mi)度聚乙烯直接(jie)(jie)接(jie)(jie)觸)

160218-濕(shi)度(du)(du)92.5％-10天-制劑樣品(制劑是裸露的，敞(chang)口放置，未與藥用低密度(du)(du)聚乙烯直接接觸)

160218-包材-濕度92.5％-10天(原料藥是裸露的，敞口(kou)放(fang)置，與(yu)藥用低密度聚乙烯直接接觸(chu))

160218-包材(cai)-光(guang)照-10天(tian)(原料藥(yao)是裸(luo)露(lu)的，敞口放置，與(yu)藥(yao)用低密度(du)聚乙烯直(zhi)接(jie)接(jie)觸)

160218-光照-10天-制劑樣品(制劑是(shi)裸露的，敞口放置，未與藥(yao)用低密(mi)度聚(ju)乙烯直接(jie)接(jie)觸(chu))

160218-避(bi)光-10天(tian)(原料藥(yao)是(shi)裸(luo)露的，敞口放(fang)置，未與(yu)藥(yao)用低(di)密度聚乙烯直接(jie)接(jie)觸)

160218-光照(zhao)-10天(原料藥是裸露的，敞口放(fang)置(zhi)，未(wei)與藥用(yong)低密度(du)聚乙(yi)烯直接接觸)。

圖7為實(shi)施例1制備的(de)艾代拉利司(si)晶型R在30天(tian)時的(de)影響因素及(ji)包(bao)材相容性考察結果(guo)的(de)XRPD圖譜，其中各譜圖自下而上分別依次對應(ying)下列(lie)條(tiao)件：

160218-30天-60攝氏(shi)度(原料藥是裸露的，敞(chang)口放置，未與藥用(yong)低密度聚乙烯直接接觸)

160218-30天-60攝氏度-包(bao)材(cai)(原料藥是(shi)裸露的(de)，敞口放置，與(yu)藥用低(di)密度聚乙烯直接接觸)

160218-30天-濕度92.5％(原料藥是裸露的，敞口放(fang)置，未(wei)與(yu)藥用低密度聚乙(yi)烯(xi)直(zhi)接接觸)

160218-30天-濕(shi)度(du)92.5％-包材(原料藥是裸露的，敞口放置，與(yu)藥用低(di)密度(du)聚(ju)乙烯直(zhi)接接觸(chu))

160218-30天-光照(原料藥是裸(luo)露的，敞口放置，未與藥用低密度聚乙烯直接接觸)

160218-30天-光照-包材(cai)(原料藥(yao)是裸露的，敞口(kou)放置，與藥(yao)用低密度聚(ju)乙(yi)烯直接接觸)

160218-避光(guang)-30天(原料藥是(shi)裸露的，敞口(kou)放置，未與(yu)藥用低密度(du)聚乙烯直接接觸)。

圖(tu)8為實(shi)施例1制(zhi)備的艾代(dai)拉利司晶(jing)型R的制(zhi)劑高(gao)溫考察結果的XRPD圖(tu)譜(pu)，其中各譜(pu)圖(tu)自下而(er)上分別依(yi)次(ci)對應下列條件：

制劑批號160311-0天(制劑是裸露的，敞口放置，未與藥用(yong)低密度聚乙烯(xi)直接接觸(chu))

制劑批號(hao)160311-60攝氏度(du)-5天(制劑是裸露的，敞口放(fang)置，未與藥用低(di)密度(du)聚乙(yi)烯直接(jie)接(jie)觸)

制劑批號160311-60攝氏度(du)(du)-10天(制劑是裸(luo)露的，敞口(kou)放置(zhi)，未與藥用(yong)低密度(du)(du)聚乙烯直接接觸)。

圖9為實施例3制備的艾代拉(la)利(li)司晶型(xing)R的X-射線粉末衍(yan)射圖譜。

圖10為(wei)實施例1制(zhi)備的艾代拉利司晶型R在pH6.8+0.2％SDS條件下(xia)的溶出(chu)曲線，其中RLD為(wei)參比制(zhi)劑(Reference Listed Drug)。

圖11為(wei)實施例1制備的(de)艾代(dai)拉利司晶型R在pH2.0條件下的(de)溶出曲線，其(qi)中RLD為(wei)參比制劑。

圖12為(wei)實施例1制(zhi)備的(de)艾代拉利(li)司晶(jing)型R在pH4.5+0.2％SDS條件下的(de)溶(rong)出(chu)曲(qu)線，其中RLD為(wei)參比(bi)制(zhi)劑。

具體實施方式

以(yi)下(xia)通過實施(shi)例(li)形式的具體實施(shi)方(fang)式，對(dui)本(ben)(ben)發(fa)明(ming)(ming)(ming)的上述(shu)發(fa)明(ming)(ming)(ming)內容做進一步詳細說明(ming)(ming)(ming)，但不(bu)應理(li)解為(wei)本(ben)(ben)發(fa)明(ming)(ming)(ming)的發(fa)明(ming)(ming)(ming)內容僅(jin)限于(yu)以(yi)下(xia)實施(shi)例(li)，凡(fan)基于(yu)本(ben)(ben)發(fa)明(ming)(ming)(ming)上述(shu)內容所做出的發(fa)明(ming)(ming)(ming)均屬(shu)于(yu)本(ben)(ben)發(fa)明(ming)(ming)(ming)的范圍。

儀器和方法

以下實施例中的含量和有(you)關物質是用HPLC法測(ce)定。

以下(xia)實施例中X-射(she)(she)線(xian)粉末衍射(she)(she)是(shi)由(you)荷蘭帕納科X-射(she)(she)線(xian)粉末衍射(she)(she)儀測(ce)定(ding)的，測(ce)試條件為(wei)(wei)(wei)以θ-θ構型、掃描范圍為(wei)(wei)(wei)1°-40°，步長為(wei)(wei)(wei)0.0130°，連續(xu)掃描。測(ce)試光源(yuan)為(wei)(wei)(wei)銅靶Kα(Cu-Kα)輻(fu)射(she)(she)(波(bo)長為(wei)(wei)(wei))，PIXcel探測(ce)器；電壓(ya)和電流(liu)分別為(wei)(wei)(wei)40kV和40mA。制樣(yang)方法為(wei)(wei)(wei)：在環(huan)境條件下(xia)用(yong)(yong)藥匙取樣(yang)本約10毫(hao)克置于玻璃載樣(yang)片(pian)的凹(ao)(ao)槽(cao)中，用(yong)(yong)載玻片(pian)適當碾壓(ya)，使樣(yang)品均勻分布在載樣(yang)片(pian)凹(ao)(ao)槽(cao)中，再用(yong)(yong)載玻片(pian)將樣(yang)品表(biao)面刮平。測(ce)試期間樣(yang)品在其自身平面內不旋(xuan)轉。用(yong)(yong)以上描述參數進(jin)行XRPD測(ce)試。

以下實施例中的(de)差示掃描量熱(DSC)分(fen)析是在40℃至200℃的(de)溫(wen)度范圍(wei)內進行的(de)，升溫(wen)速(su)率10℃/分(fen)，經(jing)NETZSCH DSC 214型(xing)差示掃描量熱儀測定(ding)的(de)。

以(yi)下實施(shi)例中熔點是在(zai)起始溫(wen)(wen)度(du)為(wei)200℃，升(sheng)溫(wen)(wen)速率(lv)為(wei)2.0℃/min，經熔點儀WRS-3測試。

除非另有(you)說明(ming)，如下實(shi)施(shi)例中的原(yuan)料、底(di)物或試劑均(jun)為市售商(shang)品(例如，所用無(wu)水乙(yi)醇為市售的分析純無(wu)水乙(yi)醇)，但如果合適，它們(men)也可通(tong)過(guo)本領域已知的方法制(zhi)備獲得。

實施例1：艾代拉(la)利司晶型R的制備

在3L玻璃瓶中(zhong)，加(jia)(jia)入艾代(dai)拉(la)利司無定(ding)形態固體200g，加(jia)(jia)入二氯(lv)甲烷200ml、無水乙(yi)醇50ml，機械(xie)攪(jiao)拌，加(jia)(jia)熱(re)到40℃回(hui)流(liu)(liu)。開始回(hui)流(liu)(liu)后，滴加(jia)(jia)乙(yi)腈(jing)1.6L，同時繼續升溫到55℃。5分鐘滴加(jia)(jia)完畢，繼續攪(jiao)拌30分鐘。快(kuai)速降(jiang)溫冷(leng)卻到5℃。有(you)大量產品析出，繼續攪(jiao)拌1小時，過濾(lv)得(de)產品，過濾(lv)，固體在55℃鼓風干燥箱(xiang)中(zhong)烘料8小時，得(de)到艾代(dai)拉(la)利司晶型R 190g，其X-射線粉末衍(yan)射圖譜如圖1所(suo)示。

實施例2：艾代拉利(li)司晶型R的制備

在3L玻璃瓶中，加入艾代拉(la)利司(si)無定形態固體(ti)200g，加入二氯甲烷200ml、無水(shui)乙(yi)醇50ml，磁(ci)力(li)攪(jiao)拌(ban)，加熱(re)到40℃。滴加乙(yi)腈2L，同時繼(ji)續升溫(wen)到55℃。5分鐘(zhong)滴加完畢，繼(ji)續攪(jiao)拌(ban)30分鐘(zhong)。快速降溫(wen)冷(leng)卻到0℃。有大量產品(pin)(pin)析出，繼(ji)續攪(jiao)拌(ban)1小時，過濾(lv)得產品(pin)(pin)，過濾(lv)，固體(ti)在55℃鼓風(feng)干燥箱(xiang)中烘料8小時，得到艾代拉(la)利司(si)晶型(xing)R 183g，其(qi)X-射線粉末(mo)衍射圖(tu)譜(pu)如圖(tu)2所示。

實施例3：艾代拉利司(si)晶型R的(de)制備(bei)

在(zai)5L玻璃(li)瓶(ping)中(zhong)，加(jia)入(ru)艾代(dai)拉利(li)司無定形(xing)態(tai)固(gu)體500g，加(jia)入(ru)二氯甲烷(wan)500ml、無水乙(yi)(yi)醇75ml，機械攪(jiao)拌，冷卻到(dao)0℃,滴加(jia)乙(yi)(yi)腈4L，10分(fen)鐘滴加(jia)完畢(bi)，繼續在(zai)0℃攪(jiao)拌30分(fen)鐘。過濾得產品，固(gu)體在(zai)55℃鼓風干燥箱中(zhong)烘(hong)料(liao)8小(xiao)時，得到(dao)艾代(dai)拉利(li)司晶型(xing)R 462g，其X-射線粉(fen)末衍(yan)射圖譜如圖9所示。

實(shi)施(shi)例4：艾代拉利司晶型R影響因(yin)素(su)及包材相容性考察(cha)結(jie)果

本實(shi)施例(li)中考察實(shi)施例(li)1制備的艾代(dai)拉(la)利司(si)晶型R的影響因素及包材相容性。

在0天(tian)、5天(tian)、10天(tian)、30天(tian)，光照(zhao)(zhao)(光照(zhao)(zhao)強度4500lux±500lux)、避(bi)光(原料藥用(yong)兩層密封包(bao)(bao)(bao)裝，其中(zhong)內袋(dai)用(yong)藥用(yong)低密度聚乙烯袋(dai)包(bao)(bao)(bao)裝，外袋(dai)用(yong)鋁箔袋(dai)包(bao)(bao)(bao)裝)、高溫(60℃)、高濕(RH 92.5％)條件下(xia)，分別檢測(ce)晶(jing)型(xing)R的苯胺(an)含(han)量(liang)、晶(jing)型(xing)R含(han)量(liang)、有關(guan)(guan)物質含(han)量(liang)、異構體含(han)量(liang)、干燥失重、熔點、XRPD圖譜，相關(guan)(guan)測(ce)試方法和結果如下(xia)：

1)苯胺含量測試

照(zhao)高效液(ye)相色譜法(中國(guo)藥典(dian)2015年版四部通則0512)試(shi)驗，以十八(ba)烷基硅(gui)烷鍵合硅(gui)膠為(wei)填充(chong)劑，以醋(cu)酸銨緩沖(chong)液(ye)為(wei)水相，以甲醇為(wei)有機相，FIR檢(jian)測(ce)器，梯度洗脫。

根據樣品(pin)影響因素及(ji)包(bao)材相容性檢測(ce)結(jie)果(guo)，在30天內，艾代拉(la)利(li)司晶(jing)型R在高溫(60℃)、高濕(RH92.5％)、避(bi)光(guang)(guang)(原料(liao)藥用(yong)兩層(ceng)密(mi)封包(bao)裝，其中內袋(dai)(dai)用(yong)藥用(yong)低(di)密(mi)度(du)聚(ju)乙烯袋(dai)(dai)包(bao)裝，外袋(dai)(dai)用(yong)鋁箔袋(dai)(dai)包(bao)裝)條件下，苯胺(an)含(han)量無變化，均未檢出；在光(guang)(guang)照條件下，苯胺(an)含(han)量有少量增長，但仍未超(chao)過5ppm限(xian)度(du)。同時將光(guang)(guang)照結(jie)果(guo)與避(bi)光(guang)(guang)結(jie)果(guo)進行對比(bi)，采(cai)用(yong)鋁箔袋(dai)(dai)避(bi)光(guang)(guang)可以完全避(bi)免苯胺(an)增長。

2)晶型R含量測試

根據(ju)高效液(ye)相(xiang)(xiang)色譜(pu)法(fa)(中(zhong)國藥典2015年版四部通則0512)試驗，以十八烷(wan)基(ji)硅烷(wan)鍵合(he)硅膠為(wei)填充劑，以磷酸(suan)氫二鈉緩沖液(ye)為(wei)水相(xiang)(xiang)，以乙腈為(wei)有(you)機相(xiang)(xiang)，UV檢測器，梯(ti)度洗(xi)脫。

根(gen)據樣品影響因素及包材相(xiang)容性(xing)檢測(ce)結果，在30天內(nei)，艾代拉利司(si)晶型R在高(gao)溫(60℃)、高(gao)濕(shi)(RH92.5％)、光照(zhao)(光照(zhao)強(qiang)度4500lux±500lux)、避光(原(yuan)料藥用(yong)(yong)兩層密封包裝(zhuang)，其中(zhong)內(nei)袋用(yong)(yong)藥用(yong)(yong)低(di)密度聚乙烯袋包裝(zhuang)，外袋用(yong)(yong)鋁箔(bo)袋包裝(zhuang))條件下，含量無顯著變化，均在98.5％～102.0％之(zhi)間。

3)有關(guan)物質含量(liang)測(ce)試

根據高效(xiao)液(ye)(ye)相色譜法(中國藥典(dian)2015年版四部通則0512)試驗，以十八烷基(ji)硅烷鍵合硅膠為(wei)填充劑，以磷酸氫二(er)鈉緩(huan)沖(chong)液(ye)(ye)為(wei)水(shui)相，以乙腈為(wei)有機相，UV檢測器，梯度(du)洗脫。

根據樣品(pin)影響(xiang)因素及包(bao)(bao)材相(xiang)容性檢測(ce)結果，在(zai)30天內，艾代(dai)拉利司晶型R在(zai)高(gao)溫(60℃)、高(gao)濕(RH92.5％)、光照(光照強(qiang)度4500lux±500lux)、避光(原料(liao)藥(yao)(yao)用(yong)兩(liang)層密封包(bao)(bao)裝(zhuang)(zhuang)，其中(zhong)內袋(dai)(dai)用(yong)藥(yao)(yao)用(yong)低密度聚乙烯(xi)袋(dai)(dai)包(bao)(bao)裝(zhuang)(zhuang)，外袋(dai)(dai)用(yong)鋁箔袋(dai)(dai)包(bao)(bao)裝(zhuang)(zhuang))條(tiao)件下，有關物(wu)質中(zhong)各(ge)雜(za)質含(han)量、總雜(za)含(han)量均(jun)(jun)無顯著變化，各(ge)雜(za)質含(han)量均(jun)(jun)在(zai)1％自身對(dui)照溶液(ye)峰面積的0.1倍以下，總雜(za)含(han)量均(jun)(jun)在(zai)1％自身對(dui)照溶液(ye)峰面積的1.0倍以下。

4)異構體含量測試

根據高效液相(xiang)色譜法(中(zhong)國藥典2015年(nian)版(ban)四部通則(ze)0512)試驗，采用(yong)手性色譜柱，以正己烷-乙醇-甲(jia)醇-二乙胺為流動相(xiang)，等度(du)洗脫。

根據樣品影響因素及包(bao)材(cai)相容性檢測結果，在(zai)30天內(nei)，艾代拉(la)利司(si)晶型R在(zai)高溫(60℃)、高濕(RH92.5％)、光照(光照強度4500lux±500lux)、避光(原料藥用兩層(ceng)密封包(bao)裝，其中內(nei)袋(dai)用藥用低密度聚乙烯袋(dai)包(bao)裝，外(wai)袋(dai)用鋁箔袋(dai)包(bao)裝)條件下，異構體含量無變化(hua)，均未(wei)檢出。

5)熔點測試

根據《中國藥典(dian)》2015年版四部通則0612熔點測(ce)定法(fa)測(ce)定。升(sheng)溫(wen)程序為(wei)：起始(shi)溫(wen)度(du)為(wei)200℃，升(sheng)溫(wen)速率為(wei)2.0℃/min。

根據樣(yang)品影響因(yin)素及包(bao)材相容性檢測結(jie)果，在30天(tian)內(nei)，艾代拉(la)利司晶型R在高溫(wen)(60℃)、高濕(RH92.5％)、光照(光照強度4500lux±500lux)、避光(原料藥用(yong)兩(liang)層密(mi)封包(bao)裝(zhuang)，其中內(nei)袋(dai)(dai)用(yong)藥用(yong)低密(mi)度聚乙(yi)烯袋(dai)(dai)包(bao)裝(zhuang)，外袋(dai)(dai)用(yong)鋁箔袋(dai)(dai)包(bao)裝(zhuang))條(tiao)件下，熔點無顯著(zhu)變化，均(jun)在248℃～253℃之間(jian)。

6)干燥失重測試

根(gen)據《中(zhong)國藥典(dian)》2015年版(ban)四部通則0813熔點測定(ding)法測定(ding)。

根據樣(yang)品影響(xiang)因(yin)素及(ji)包(bao)(bao)材相容性檢測結(jie)果，在30天內，艾代(dai)拉利司晶型R在高溫(60℃)、高濕(shi)(RH92.5％)、光(guang)照(光(guang)照強度(du)4500lux±500lux)、避光(guang)(原料藥用(yong)兩層(ceng)密封(feng)包(bao)(bao)裝，其中內袋用(yong)藥用(yong)低密度(du)聚乙烯袋包(bao)(bao)裝，外袋用(yong)鋁箔袋包(bao)(bao)裝)條(tiao)件下(xia)，干(gan)燥失重結(jie)果均在0.5％限度(du)下(xia)。

7)XRPD圖譜

測試(shi)結(jie)果見圖5-9。

實施(shi)例5：艾代拉利司晶型R的溶出曲線測試

分別在pH6.8+0.2％SDS、pH2.0和pH4.5+0.2％SDS的條件下，對實施例1制(zhi)備的艾(ai)代(dai)拉利司晶型R及(ji)參比制(zhi)劑進行溶出曲線實驗，所得(de)結果分別示于圖10、11、12中。

圖(tu)11為實施例1制(zhi)備的艾代(dai)拉利司晶(jing)型R在(zai)pH6.8+0.2％SDS條件下的溶出曲線，其中(zhong)RLD為參(can)比制(zhi)劑(Reference Listed Drug)。

圖11為實施(shi)例(li)1制備的艾(ai)代(dai)拉利司晶型R在pH2.0條件下的溶出曲線，其中RLD為參(can)比制劑。

圖12為實施(shi)例1制(zhi)備的艾代(dai)拉利司晶型R在pH4.5+0.2％SDS條(tiao)件下的溶出曲線(xian)，其中RLD為參比制(zhi)劑。

由(you)以上實驗結果(guo)可知，本發(fa)(fa)(fa)明(ming)晶(jing)型(xing)(xing)R的(de)(de)溶出速率顯(xian)著高于現(xian)有(you)技術(shu)晶(jing)型(xing)(xing)，為此可適(shi)用于更(geng)廣泛的(de)(de)患者或病癥。另外，申請人(ren)還發(fa)(fa)(fa)現(xian)，本發(fa)(fa)(fa)明(ming)晶(jing)型(xing)(xing)的(de)(de)制(zhi)備方法簡便，晶(jing)型(xing)(xing)易于控制(zhi)，生產(chan)效率明(ming)顯(xian)提(ti)高，更(geng)適(shi)宜工業化生產(chan)。并且，經實驗驗證(zheng)，本發(fa)(fa)(fa)明(ming)晶(jing)型(xing)(xing)具有(you)改(gai)善的(de)(de)吸濕性(xing)、化學(xue)穩(wen)定性(xing)和制(zhi)劑適(shi)應性(xing)，良好的(de)(de)藥效和安(an)全性(xing)，以及(ji)優于原研晶(jing)型(xing)(xing)的(de)(de)藥代(dai)動力學(xue)特征。

此外，對實施(shi)例2和3制(zhi)備(bei)的晶型R進行(xing)同樣實驗，所得實驗結果無(wu)明顯差異。

以(yi)上僅(jin)為本發明(ming)(ming)的具(ju)體(ti)實施(shi)方式(shi)，但本發明(ming)(ming)的保護范圍(wei)并不局限(xian)于(yu)此(ci)。本領域(yu)的技術人員可以(yi)根據本發明(ming)(ming)公開的內容對上述實例(li)及具(ju)體(ti)實施(shi)方式(shi)進(jin)行改變(bian)或變(bian)型(xing)，以(yi)達(da)到本發明(ming)(ming)的目的。這樣的改變(bian)和變(bian)型(xing)均應涵(han)蓋在本發明(ming)(ming)的保護范圍(wei)之內。