本發明涉及一種水相制備N-芳基叔酰胺的方法，具體地說，涉及一種取代米氏酸與N-芳基仲胺在水相中無外加催化劑直接轉化制備N-芳基叔酰胺的方法。
背景技術：
：酰胺作為優勢結構模塊廣泛存在于蛋白質等生物分子，天然產物，上市藥物和各類中間體，是一類最基本的有機官能團。因此，其合成一直引起化學家們的廣泛關注，并已獲得了很大的進展。一般地，通過羧酸或其衍生物與胺縮合制備酰胺（Taylor,J.E.andS.D.Bull.6.11N-AcylationReactionsofAminesA2-Knochel,Paul.ComprehensiveOrganicSynthesisII(SecondEdition).Amsterdam,Elsevier,2014,427-478；Valeur,E.andM.Bradley,Amidebondformation:beyondthemythofcouplingreagents.Chem.Soc.Rev.2009,38(2):606-631）。這些方法通常須使用酰氯、酸酐或脫水偶聯試劑，而這些試劑一般都對濕氣敏感，易于水解而使酰化反應效率降低。羧酸衍生物——硫羧酸也用于與胺的縮合制備酰胺（W.Wu,etal,J.Am.Chem.Soc.,2011,133,14256-14259;S.M.Mali,etal,Chem.Commun.,2012,48,7085-7087），但需要使用酸性銅鹽催化劑或化學計量的其他活化試劑，且硫羧酸具有臭味和強酸性，易被空氣等氧化成二硫化物。最近硫羧酸鹽如鉀鹽亦被用來與胺縮合制備酰胺（H.Liu,etal,ACSCatal,2016,6,1732-1736），且反應可在敞口空氣環境下的光照實現，但需要使用昂貴的釕均相催化劑。盡管合成酰胺的方法層出不窮，但是在學術界和工業界仍具有很大的挑戰。本發明所公開的方法克服了現有技術中需要采用酰氯、酸酐、脫水偶聯試劑、有機溶劑或金屬催化劑等不足，具有以下優點：1）以取代米氏酸為酰化劑，避免了預活化羧酸或使用脫水偶聯試劑；2）取代米氏酸的易制備性，避免了使用某些難以獲取或昂貴的羧酸及活化衍生物；3）以水為溶劑，避免了使用有毒的有機溶劑；4）無酸、堿和金屬催化劑，避免了酸堿對敏感基團和設備的影響及金屬離子在產品中殘留。本發明公開的合成方法將在制備N-芳基叔酰胺，特別是復雜羧酸的N-芳基叔酰胺工業化生產中發揮重要作用。技術實現要素：本發明的目的是提供一種原料易得、工藝簡單、無催化劑參與的水相酰基化制備N-芳基叔酰胺的方法。本發明所提供的水相制備N-芳基叔酰胺的方法，以水為溶劑，取代米氏酸與N-芳基仲胺于80-100oC反應1-10小時，得到N-芳基叔酰胺；所述取代米氏酸與N-芳基仲胺的摩爾比為1:10~10:1，所述取代米氏酸或N-芳基仲胺的反應濃度為0.5~4mol/L。在上述方法中，所述的取代米氏酸如式II所示，所述的N-芳基仲胺如式III所示：其中，Ar為芳基；R1為氫，烷基；R2為烷基，芳基；本發明的特點是：以易得的取代米氏酸（式II所示化合物）與N-芳基仲胺（式III所示化合物）在水溶液中發生親核開環反應，然后脫羧，得到目標物（式I所示化合物）；其工藝可以是開環與脫羧兩步反應一步操作完成，也可以是先開環制得羧酸，然后升溫脫羧分兩步操作完成；避免了預活化羧酸或使用脫水試劑，避免了使用某些難以獲取或昂貴的羧酸及活化衍生物，避免了使用有毒的有機溶劑，避免了重金屬離子殘留在產品中。下面結合具體實例對本發明做進一步詳細說明。具體實施方式下述實施例中所用方法如無特別說明均為常規方法。實施例1、以5-芐基米氏酸與N-甲基苯胺反應制備N-甲基-N-苯基-3-苯丙酰胺為例說明反應操作并檢測不同溶劑對偶聯反應的影響（以式所示I-1化合物為例）將5-芐基米氏酸(0.5mmol)與N-甲基苯胺(0.5mmol)的無溶劑或不同反應溶劑（0.5mL）（水，甲醇，乙醇，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃，乙腈）反應體系，于特定溫度（如表1）反應8小時。往反應液中依次加入水、乙酸乙酯萃取，飽和碳酸氫鈉容易洗滌乙酸乙酯層三次，有機溶液層經無水硫酸鈉干燥、過濾、除去溶劑，得到酰胺。計算分離收率如表1所示，其中，以水為溶劑目標產物酰胺的收率獲得最高值，為98%，選擇水為最佳溶劑。近白色液體，13CNMR(101MHz,CDCl3)δ172.33,143.96,141.24,129.76(2C),128.44(2C),128.36(2C),127.81,127.30(2C),126.03,37.39,36.01,31.79.表1不同反應溶劑對酰化反應的影響實施例2、反應溫度對本發明的酰化反應的影響除反應溫度不同（80℃、85℃、90℃、95℃、100℃）外，其他反應條件均與實施例1相同，檢測反應溫度對偶聯反應收率的影響。反應結束后，目標酰胺的分離收率測定結果如表2所示，表明隨著反應溫度的升高，酰化反應的收率達到最佳值，將最佳反應溫度定為100℃。表2不同溫度對酰化反應的影響反應溫度（℃）80859095100分離收率（%）540609498實施例3、水用量對本發明的酰化反應的影響除水用量不同外，其他反應條件均與實施例1相同，檢測反應濃度對酰化反應收率的影響。反應結束后，目標酰胺的分離收率測定結果如表3所示，表明隨著濃度的變化，收率存在一個最大值，將最佳反應濃度定位2mol/L。表3不同濃度對酰化反應的影響濃度（mol/L）0.511.524反應時間（h）74434分離收率（%）7092939894實施例4、5-芐基米氏酸與N-甲基苯胺的比例對本發明的酰化反應的影響除5-芐基米氏酸與N-甲基苯胺的摩爾比例不同（10:1,5:1,2:1,1:1,1:2,1:5,1:10）外，其他反應條件均與實施例1相同，檢測5-芐基米氏酸與N-甲基苯胺的摩爾比例對酰化反應收率的影響。反應結束后，目標酰胺的分離收率測定結果如表4所示，表明無論5-芐基米氏酸與N-甲基苯胺的摩爾比例如何變化，酰化反應收率很穩定（以不足量的原料為基準），將5-芐基米氏酸與N-甲基苯胺的最佳摩爾比例定為1:1。表45-芐基米氏酸/N-甲基苯胺摩爾比對酰化反應的影響5-芐基米氏酸/N-甲基苯胺（mol/mol）10:15:1`2:11:11:21:51:10分離收率（%）95969798989794實施例6、式所示I-2化合物的合成將5-芐基米氏酸(0.5mmol)、N-乙基苯胺(0.5mmol)和水（0.25mL）依次加入反應瓶內，于100℃反應8小時。往反應液中加入水、乙酸乙酯，依次用鹽酸（4mol/L），飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機相經干燥、去溶劑得到目標酰胺，收率93%。淺黃色液體。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.37–7.29(m,3H),7.22(d,7.2Hz,2H),7.15(t,J=7.1Hz,1H),7.05(d,J=7.4Hz,2H),6.96(d,J=7.4Hz,2H),3.73(q,J=7.1Hz,2H),2.90(t,J=7.8Hz,2H),2.30(t,J=7.8Hz,2H),1.08(t,J=7.1Hz,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ171.63,142.28,141.33,129.63,128.51,128.43,128.33,127.88,126.01,44.07,36.34,31.81,13.06.實施例7、式所示I-3化合物的合成除N-芳基仲胺為二苯胺外，其他反應條件均與實施例6相同，收率90%。白色固體，mp64℃。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.11(m,15H),2.99(t,J=7.6Hz,2H),2.56(t,J=7.6Hz,2H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ172.39,142.79(2C),141.06,128.63(4C),128.55,128.42(4C),128.32,126.32,126.17(2C),37.00,31.82.實施例8、式所示I-4化合物的合成除N-芳基仲胺為N-苯基-2-萘胺外，其他反應條件均與實施例6相同，收率95%。白色固體，mp98oC。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J=8.3Hz,2H),7.72(s,1H),7.51–7.47(m,3H),7.33–7.12(m,11H),3.02(t,J=7.5Hz,2H),2.62(t,J=7.5Hz,2H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ172.50,142.83,141.05,133.57,128.68,128.45,127.92,127.69,126.20,37.08,31.88.(twobroadbenchesbetween126-131)實施例9、式所示I-5化合物的合成除N-芳基仲胺為N-甲基-4-甲苯胺外，其他反應條件均與實施例6相同，收率93%。淺黃色液體。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(t,J=7.3Hz,2H),7.30(t,J=7.0Hz,1H),7.04–7.02(m,4H),6.94(d,J=7.4Hz,2H),3.25(s,3H),2.86(t,J=7.8Hz,2H),2.35(t,J=7.8Hz,2H),2.28(s,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ172.38,144.02,138.18,135.49,129.75(2C),129.03(2C),128.30(2C),127.79,127.33(2C),37.38,36.21,31.33,21.00.實施例10、式所示I-6化合物的合成除N-芳基仲胺為N-甲基-4-甲氧苯胺外，其他反應條件均與實施例6相同，收率90%。淺黃色液體。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(t,J=7.3Hz,2H),7.16(t,J=7.2Hz,1H),7.07(d,J=7.4Hz,2H),6.92(d,J=8.6Hz,2H),6.85(d,J=8.6Hz,2H),3.80(s,3H),3.21(s,3H),2.90(t,J=7.8Hz,2H),2.35(t,J=7.8Hz,2H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ172.60,158.83,141.36,136.79,128.46(2C),128.35(4C),126.00,114.83(2C),55.49,37.51,35.92,31.79.實施例11、式所示I-7化合物的合成除N-芳基仲胺為N-甲基-4-苯基苯胺外，其他反應條件均與實施例6相同，收率96%。淺黃色液體。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,J=7.6Hz,4H),7.45(t,J=7.5Hz,2H),7.37(t,J=7.3Hz,1H),7.23(t,J=7.3Hz,2H),7.16(t,J=7.2Hz,1H),7.08(t,J=6.2Hz,4H),3.28(s,3H),2.94(t,J=7.7Hz,2H),2.44(t,J=7.6Hz,2H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ172.36,143.08,141.26,140.76,139.97,128.92(2C),128.50(2C),128.40(2C),128.33,127.74,127.59(2C),127.10(2C),126.07(2C),37.43,36.06,31.82.實施例12、式所示I-8化合物的合成除N-芳基仲胺為N-乙基-4-甲苯胺外，其他反應條件均與實施例6相同，收率93%。淺黃色液體。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(t,J=7.2Hz,2H),7.17–7.13(m,3H),7.06(d,J=7.6Hz,2H),6.84(d,J=7.6Hz,2H),3.70(q,J=7.2Hz,2H),2.89(t,J=7.8Hz,2H),2.35(s,3H),2.30(t,J=7.8Hz,2H),1.07(t,J=7.2Hz,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ171.76,141.42,139.63,137.77,130.23(2C),128.53(2C),128.31(2C),128.13(2C),125.97,44.03,36.27,31.80,21.08,13.05.實施例13、式所示I-9化合物的合成除N-芳基仲胺為N-正丙基-苯胺外，其他反應條件均與實施例6相同，收率92%。淺黃色液體。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.37–7.28(m,3H),7.22(t,J=7.2Hz,2H),7.15(t,J=7.2Hz,1H),7.05(d,J=7.6Hz,2H),6.96(d,J=7.4Hz,2H),3.64(t,J=7.6Hz,2H),2.90(t,J=7.6Hz,2H),2.31(t,J=7.6Hz,2H),1.49(sext,J=7.6Hz,2H),0.86(t,J=7.4Hz,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ171.86,142.59,141.34,129.61(2C),128.51(2C),128.35(2C),128.32(2C),127.82,126.00,50.88,36.32,31.81,20.95,11.25.實施例14、式所示I-10化合物的合成除N-芳基仲胺為N-苯基-4-甲苯胺外，其他反應條件均與實施例6相同，收率92%。淺黃色液體。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.31–7.02(m,14H,overlappedwiththeresidueofCDCl3),2.99(t,J=7.6Hz,2H),2.55(t,J=7.6Hz,2H),2.32(s,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ172.42,142.95,141.14,140.25,128.63(2C),128.40(2C),126.13,36.94,31.82,21.04.實施例15、式所示I-11化合物的合成除N-芳基仲胺為N-苯基-2-甲苯胺外，其他反應條件均與實施例6相同，收率93%。淺黃色液體。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.28–7.06(m,14HoverlappedwiththeresidueofCDCl3),2.99(t,J=7.4Hz,2H),2.54(broadt,2H),2.06(s,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ172.15,141.16,131.81,129.87,128.64(2C),128.42(2C),127.25,126.15,125.26,37.31,31.68,17.87.實施例16、式所示I-12化合物的合成除取代米氏酸為4-甲基芐基米氏酸，N-芳基仲胺為N-甲基苯胺外，其他反應條件均與實施例6相同，收率96%。淺黃色液體。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(t,J=7.4Hz,1H),7.30(t,J=7.2Hz,0.57HoverlappedwithresidueofCDCl3),7.25–7.203(m,1.24H),7.17–7.14(m,1.66H),7.07–7.02(m,3H),6.94(d,J=7.5Hz,1H),6.90(d,J=7.8Hz,1H),3.24(2s,3H),2.92–2.84(m,2H),2.38–2.33(m,3.58H),2.28(s,1.43H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ172.38,172.35,144.02,141.41,141.36,138.20,137.69,135.49,130.35,129.76,129.04,128.47,128.35,128.31,127.78,127.34,127.03,126.00,37.40,37.38,36.22,35.95,31.79,31.34,21.08,21.01.(E/Z異構體)實施例17、式所示I-13化合物的合成除取代米氏酸為4-甲氧基芐基米氏酸，N-芳基仲胺為N-甲基苯胺外，其他反應條件均與實施例6相同，收率96%。黃色液體。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(t,J=7.4Hz,2H),7.30(t,J=7.4Hz,1H),7.03(d,J=7.5Hz,2H),6.97(d,J=8.1Hz,2H),6.77(d,J=8.2Hz,2H),3.76(s,3H),3.25(s,3H),2.84(t,J=7.7Hz,2H),2.33(t,J=7.7Hz,2H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ172.37,157.91,144.01,133.32,129.74(2C),129.36(2C),127.78,127.33(2C),113.74(2C),55.26,37.36,36.25,30.88.實施例18、式所示I-14化合物的合成除取代米氏酸為3，4-二甲氧基芐基米氏酸，N-芳基仲胺為N-甲基苯胺外，其他反應條件均與實施例6相同，收率93%。黃色液體。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(t,J=7.4Hz,2H),7.30(t,J=7.4Hz,1H),7.01(d,J=7.4Hz,2H),6.73(d,J=8.0Hz,1H),6.59(d,J=11.1Hz,2H),3.84(s,3H),3.80(s,3H),3.25(s,3H),2.85(t,J=7.6Hz,2H),2.35(t,J=7.5Hz,2H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ172.32,148.74,147.30,144.02,133.86,129.69(2C),127.76,127.36,120.22(2C),111.74,111.12,55.92,55.77,37.35,36.22,31.49.實施例19、式所示I-15化合物的合成除取代米氏酸為2-硝基芐基米氏酸，N-芳基仲胺為N-甲基苯胺外，其他反應條件均與實施例6相同，收率90%。淺黃色液體。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J=8.1Hz,1H),7.49(t,J=7.4Hz,1H),7.39–7.28(m,5H),7.04(d,J=7.5Hz,2H),3.25(s,3H),3.18(t,J=7.5Hz,2H),2.46(t,J=7.5Hz,2H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ171.59,149.24,143.69,136.40,133.07,132.49,129.85(2C),127.92,127.33,127.20(2C),124.72,37.39,34.79,29.11.實施例20、式所示I-16化合物的合成除取代米氏酸為異丁基米氏酸，N-芳基仲胺為N-甲基苯胺外，其他反應條件均與實施例6相同，收率96%。淺黃色液體。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(t,J=7.4Hz,2H),7.34(d,J=7.2Hz,1H),7.18(d,J=7.6Hz,2H),3.26(s,3H),2.07(t,J=6.0Hz,2H),1.49–1.38(m,3H),0.75(d,J=6.0Hz,6H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ173.56,144.32,129.70(2C),127.70,127.30(2C),77.37,77.05,76.74,37.33,34.51,32.12,27.67,22.24(2C).實施例21、式所示I-17化合物的合成除取代米氏酸為異丁基米氏酸，N-芳基仲胺為N-乙基苯胺外，其他反應條件均與實施例6相同，收率93%。黃色液體。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(t,J=7.4Hz,2H),7.35(t,J=7.2Hz,1H),7.15(d,J=7.5Hz,2H),3.74(q,J=7.1Hz,2H),2.01(t,J=7.4Hz,2H),1.48–1.37(m,3H),1.10(t,J=7.1Hz,3H),0.74(d,J=6.1Hz,6H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ172.88,142.61,129.58(2C),128.41(2C),127.79,43.92,34.48,32.49,27.66,22.23(2C),13.09.實施例22、式所示I-18化合物的合成除取代米氏酸為4-甲氧芐基米氏酸，N-芳基仲胺為二苯胺外，其他反應條件均與實施例6相同，收率90%。淺綠色固體。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.15(m,10H),7.04(d,J=8.0Hz,2H),6.80(d,J=8.0Hz,2H),3.77(s,3H),2.93(t,J=7.6Hz,2H),2.53(t,J=7.6Hz,2H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ172.41,158.03,142.84,133.15,129.55,113.80,55.30,37.26,30.91.實施例23、式所示I-19化合物的合成除取代米氏酸為米氏酸，N-芳基仲胺為N-甲基苯胺外，其他反應條件均與實施例6相同，收率96%。白色固體。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(t,J=7.2Hz,2H),7.34(t,J=7.2Hz,1H),7.19(d,J=7.6Hz,2H),3.27(s,3H),1.87(s,3H).實施例24、式所示I-20化合物的合成除取代米氏酸為米氏酸，N-芳基仲胺為N-乙基苯胺外，其他反應條件均與實施例6相同，收率96%。淺黃色液體。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(t,J=7.4Hz,2H),7.35(t,J=7.2Hz,1H),7.17(d,J=7.6Hz,1H),3.75(q,J=7.2Hz,2H),1.83(s,3H),1.11(t,J=7.2Hz,3H).實施例25、式所示I-21化合物的合成除取代米氏酸為米氏酸，N-芳基仲胺為N-二苯胺外，其他反應條件均與實施例6相同，收率90%。淺黃色固體。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(m,10H),2.06(s,3H)。當前第1頁1 2 3