一種中性內肽酶抑制劑鹽優勢形態及其制備方法
【專利摘要】一種化合物1鈣鹽的優勢形態，其通過流動性、穩定性、溶解性等方面的優勢，達到定量準確性的提高、合成工藝的簡化、生產環境的優化、終產品質量的控制等效果。
【專利說明】
一種中性內肽酶抑制劑鹽優勢形態及其制備方法
技術領域
[0001] 本發明屬于藥物化學領域，特別涉及一種中性內肽酶抑制劑鹽的優勢形態及其制 備方法。
【背景技術】
[0002] 化合物1，是一種中性內肽酶抑制劑(NEPi)，臨床具有促尿鈉排泄和利尿作用。
[0004]化合物2是由諾華公司研發的一種用于抗心衰的藥物，該化合物由纈沙坦和化合 物1通過非共價鍵結合而成的超分子絡合物(復合物），具有血管緊張素受體阻斷和中性內 肽酶抑制雙重作用。已完成的臨床實驗結果表明，化合物2具有較依那普利更好的臨床抗心 衰效果，是一種極具市場潛力抗心衰藥物。
[0006]已公開合成化合物2的方法中，原料可采用化合物1的游離酸，也可以采用化合物1 的鹽。但是由于化合物1的游離酸不易保存及不方便投料，而其鹽則體現出更穩定的理化性 質，也有利于投料的操作及其精確性，使得其更適合用于生產，因此生產中采用化合物1的 鹽合成化合物2是一種更優的選擇，鈣鹽即是常用的鹽之一。
[0008] 中國專利ZL200680001733.0公開了一種化合物2的制備方法，其中實施例3使用化 合物1的鈣鹽為中間體制備化合物2,但并未說明所述化合物1的鈣鹽為何形態。
[0009] 中國專利CN200780034141.3公開了一種化合物1鈣鹽的制備工藝路線，但卻未公 開具體的制備方法，而采用常規方法制備得到的化合物1鈣鹽為混晶，盡管可以用于后續生 產，但不利于化合物2整體制備工藝的優化。而在藥品生產中，原料優勢形態的使用有利于 反應定量準確性的提高、合成工藝的簡化、生產環境的優化、終產品質量的控制等等。
[0010] 因此尋找一種適合化合物2工業化生產的化合物1鈣鹽的優勢形態，使得其通過流 動性、穩定性、溶解性等方面的優勢，達到定量準確性的提高、合成工藝的簡化、生產環境的 優化、終產品質量的控制等效果，是現有技術需要解決的技術問題。

【發明內容】

[0011] 本發明的目的在于克服現有技術的缺點，提供一種化合物1鈣鹽的一種優勢形態， 其具有溶解速度快、流動性好、穩定性好等優勢，適合用于工業化生產化合物2。
[0012]本發明所述的化合物1媽鹽的優勢形態，其X-射線粉末衍射(XRD)譜圖如圖1或圖2 所示;可以看出，所述化合物1鈣鹽的優勢形態的XRD譜圖未體現出尖銳的吸收峰，僅在2Θ位 移值為10~30°之間出現非尖銳的吸收，更具體的，所述化合物1鈣鹽優勢形態XRD譜圖在2Θ 位移值為15~25°之間出現非尖銳的吸收，符合本領域對于無定形的定義，因此所述化合物 1鈣鹽的優勢形態為無定形。
[0013] 本發明所述的化合物1鈣鹽的優勢形態，其DSC譜圖顯示產品熔點/分解溫度在227 °C附近，SP227±3°C;具體的，其DSC譜圖在56.0±3°C、126.7±3°C、205.2±3°C、227.2±3 °C處有吸熱峰，DSC譜圖中，56.0 ± 3°C、126.7 ± 3 °C應為溶劑吸熱峰，由于所述化合物1鈣鹽 優勢形態為無定形，因此本領域的技術人員可以理解，所述化合物1鈣鹽優勢形態DSC譜圖 中，溶劑吸熱峰可以因溶劑種類、檢測條件的區別而出現較大的位移波動，甚至缺失;更具 體的，本發明所述化合物1鈣鹽優勢形態具有如圖3所示的DSC譜圖；
[0014] 本發明所述的化合物1鈣鹽的優勢形態，可以含有10%以內的游離水份，如其TG譜 圖可為圖4或圖5所示；
[0015] 綜合判斷可知，所述化合物1鈣鹽的優勢形態為無定形，TG譜圖體現的水份為游離 水，通過延長烘干時間有利于除去產品中的水份。
[0016] 實驗證明，本發明提供的化合物1鈣鹽具有較現有技術更好的溶解性能，體現為在 使用過程中可以更快的達到溶清。具體的，由于生產化合物2對于溶劑體系、反應條件要求 苛刻，生產時首先要將化合物1鈣鹽在溶劑體系中游離溶清，如果原料溶清不徹底對后續反 應步驟影響較大。更具體的，本發明提供的化合物1鈣鹽優勢形態，其每l〇〇g樣品在醋酸異 丙酯與鹽酸混合溶劑中的游離溶清時間在10分鐘以內，而現有技術產品所需的時間則大于 30分鐘，更快的溶清速度有利于工業上化合物2的生產。另外，作為無定形，其穩定性和流動 性均符合工業化生產對于中間體的要求，也有利于后續反應的定量。綜合可知，所述化合物 1鈣鹽的優勢形態較現有技術的化合物1鈣鹽更適合化合物2的工業化生產中。
[0017] 本發明的另一目的在于提供一種化合物1鈣鹽的優勢形態的制備方法，如下：
[0018] -種化合物1鈣鹽的優勢形態的制備方法，其特征在于所述制備方法包含下述步 驟：
[0019] (1)以A-1為原料，經酯化后得到A-2,再與丁二酸酐反應制備得到化合物l(A-3);
[0020] (2)將化合物1溶于醋酸異丙酯中，滴入1~1.2當量IN的氫氧化鈉水溶液，在低于 45°C的溫度下攪拌成鹽；
[0021] (3)分液、合并水相；
[0022] (4)室溫下向（2)所得水相勻速、緩慢滴入0.15~0.25g/mL的氯化鈣溶液，滴入時 間控制在20min以內；
[0023] (5)保持70°C以下的溫度以轉速為150-250r/min攪拌0.5-24小時后過濾烘干，得 化合物1鈣鹽的優勢形態。
[0024] 將以上所得化合物1鈣鹽酸化后重復上述步驟可以進一步提高化合物1鈣鹽純度， 而所得化合物1鈣鹽的形態不變。
[0025]
[0026] 具體的，上述制備步驟中，所述當量均以相對于上述步驟(1)中A-2的用量計算。
[0027] 上述步驟(2)中，加入氫氧化鈉水溶液的目的在于使化合物1成鈉鹽，加入1~1.2 當量lN(lmol/L)的氫氧化鈉水溶液有利于化合物1充分成鹽，并且不會發生水解。
[0028]上述步驟(4)中，滴入0.15~0.25g/mL的氯化鈣溶液將溶液體系的飽和度維持在 有利于以無定形形態析出的范圍，所述氯化鈣的量優選為0.5~1.0當量。
[0029]上述步驟(5)中，析晶的溫度在70 °C以下均可以制備得到所述優勢形態，如溫度可 以選為室溫或70°C，所述室溫為25±5°C;以轉速為150-250r/min攪拌有利于產品均勻析 出，優選的，所述轉速為180r/min。
[0030] 該制備方法在整體上保證了化合物1的鈣鹽均勻析出，所得化合物1的鈣鹽純度 高、形態均勻，反應產率、反應時間均處于較優水平。
[0031] 本發明相對于現有技術具有如下的優點及有益效果：
[0032] 1、提供了一種化合物1鈣鹽的優勢形態，該優勢形態為無定形，其具有游離速度 快、純度高、穩定性高、流動性好等有益效果。
[0033] 2、提供了一種化合物1鈣鹽優勢形態的制備方法，該方法可以實現規模化生產所 述化合物1鈣鹽的優勢形態。
【附圖說明】
[0034]圖1實施例2所得化合物1鈣鹽優勢形態的XRD譜圖 [0035]圖2實施例3所得化合物1鈣鹽優勢形態的XRD譜圖
[0036]圖3實施例2、實施例3所得化合物1鈣鹽優勢形態的DSC譜圖 [0037]圖4實施例2所得化合物1鈣鹽優勢形態的TG譜圖 [0038]圖5實施例3所得化合物1鈣鹽優勢形態的TG譜圖 [0039]圖6實施例2所得化合物1鈣鹽優勢形態的HPLC譜圖
【具體實施方式】
[0040]下面結合實施例和附圖對本發明作進一步詳細的描述，但發明的實施方式不限于 此。
[0041 ]以下實施例中：
[0042] X-射線粉末衍射采用銳影(EmpyrearOX射線衍射儀設備檢測，檢測條件：Cu靶Κα 射線，電壓40KV，電流40mA，發射狹縫1/32°，防散射狹縫1/16°，防散射狹縫7.5mm，2Θ范圍： 3°-40°，步長0.02°，每步停留時間40s。
[0043] 差示掃描量熱法譜圖采用德國NETZSCH公司DSC204F1差示掃描量熱儀設備檢測， 檢測條件:氣氛:N2，20mL/min;掃描程序:從室溫以10°C/min升溫至250°C，記錄升溫曲線。 [0044]水份含量采用德國NETZSCH公司TG209熱重分析儀設備檢測，檢測條件：氣氛:N 2， 20mL/min;掃描程序:室溫-500 °C，升溫速率:10 °C/min。
[0045] 實施例1
[0046] 化合物1(Α-3)的制備
[0047]
[0048] 室溫下將A-l(15g)溶于150ml無水乙醇；加熱至60°C，緩慢滴加8.5ml二氯亞砜后 升溫至70°C反應2h;減壓蒸餾，得到白色固體，再加入150ml正庚烷后減壓除去一半的體積， 冰浴下打漿20min;過濾，固體用正庚烷沖洗，30 °C干燥1 Oh，得到白色固體(A-2) 13.4g。 [0049] 室溫下將13.4g A-2加入裝有250ml醋酸異丙酯（IPAC)的燒瓶；依次加入11.7g (16ml)三乙胺和4.9g 丁二酸酐，常溫反應至A-2完全消耗;直接過濾，濾餅用IPAC洗，合并濾 液減壓的淡黃色黏稠液體22g(A-3)。
[0050] 實施例2
[0051 ]化合物1鈣鹽(A-5)優勢形態的制備
[0052]
[0053] 室溫下將依照實施例1方法制備得到的22g A-3溶于200ml IPAC;滴加1.2當量(相 對于A-2)氫氧化鈉水溶液(1N)，室溫攪拌至充分成鹽;分液、合并水層(約80ml);
[0054] 室溫下將含有A-4的水溶液加入250ml二口瓶，緩慢勻速滴加氯化鈣水溶液(3.6g 氯化鈣溶于20ml水），10min滴畢，室溫下以轉速為180r/min攪拌3小時;過濾，濾餅用水洗后 再30°C下真空減壓烘6h，得到化合物1鈣鹽(A-5)優勢形態21g。經檢測，其XRD譜圖如圖1所 示，DSC譜圖如圖3所示，其TG譜圖如圖4所示。HPLC譜圖（圖6)顯示，所得其純度為98.6 %。
[0055] 實施例3
[0056] 化合物1鈣鹽(A-5)優勢形態的制備。
[0057]
[0058] 將依照實施例1方法制備得到的22g A-3溶于200ml IPAC;冰浴下滴加1.1當量(相 對于A-2)氫氧化鈉水溶液（1N)，4(TC攪拌至充分成鹽;分液、合并水層;升溫至70°C后往含 有A-4的水溶液緩慢勻速滴加氯化鈣水溶液(3. lg氯化鈣溶于20ml水），8min滴畢，升溫至 70 °C以轉速為180r/min攪拌2小時；降溫至50 °C后過濾，濾餅用水洗后氮氣吹掃lh，80 °C下 真空減壓烘48h，得到化合物1鈣鹽(A-5)優勢形態18g(純度99.2 % )。經檢測，其XRD譜圖如 圖2所示，DSC譜圖如圖3所示，其TG譜圖如圖5所示。
[0059] 可以看出，所述優勢形態的穩定性高，符合本領域對于中間體質量的要求；另外， 延長烘干時間、提高烘干溫度有利于除去產品中的游離水。
[0060] 實施例4
[0061 ]化合物1鈣鹽(A-5)優勢形態的制備
[0062] 將依照實施例1方法制備得到的22g A-3溶于200ml IPAC;冰浴下滴加1當量(相對 于A-2)氫氧化鈉水溶液（1N)，35°C攪拌至充分成鹽;分液、合并水層;室溫下往含有A-4的水 溶液緩慢勻速滴加氯化鈣水溶液(3.3g氯化鈣溶于20ml水），15min滴畢，升溫至60 °C以轉速 為200r/min攪拌3小時；降溫至50°C后過濾，濾餅用水洗后氮氣吹掃lh，60°C下真空減壓烘 50h，得到化合物1鈣鹽(A-5)優勢形態16g (純度99.3 % )。
[0063] 經檢測，所得產品與實施例2所得產品相同。
[0064] 實施例5
[0065]化合物1鈣鹽(A-5)優勢形態的制備
[0066] 將依照實施例1方法制備得到的22g A-3溶于200ml IPAC;冰浴下滴加1.1當量(相 對于A-2)氫氧化鈉水溶液（1N)，4(TC攪拌至充分成鹽;分液、合并水層;升溫至50°C后往含 有A-4的水溶液緩慢勻速滴加氯化鈣水溶液(3. lg氯化鈣溶于20ml水），lOmin滴畢，以轉速 為250r/min攪拌5小時；趁熱過濾，濾餅用水洗后氮氣吹掃lh，80 °C下真空減壓烘56h，得到 化合物1鈣鹽(A-5)優勢形態21 g(純度97.9 % )。
[0067] 經檢測，所得產品與實施例2所得產品相同。
[0068] 實施例6
[0069]依照專利CN200780034141.3工藝路線圖，按照常規的反應條件制備得到化合物1 鈣鹽(純度99.3%)。
[0070]分別取100g專利產品和依據實施例2和實施例3方法制備得到的產品，模擬化合物 2的合成工藝，即室溫下加入1L醋酸異丙酯后緩慢滴加相當于化合物1鈣鹽4個當量的2N (2mol/L)的鹽酸，并記錄其游離溶清時間，如下：
[0072]可以看出，相同條件下本專利產品的溶清時間遠遠短于現有技術所得產品，并且 該溶清時間的差距在工業化大規模生產中（如5公斤及以上級別的生產中）體現的更大更明 顯。
[0073]進一步的檢測中發現，本專利產品的流動性能亦明顯優于CN200780034141.3產 品。
[0074] 實施例7 [0075] 穩定性檢測
[0076] 將實施例4中依照專利CN200780034141.3工藝路線圖制得的化合物1鈣鹽（純度 99.3% )，以及依據實施例2和實施例3方法制備得到的產品在60°C高溫下儲存3個月，所得 穩定性結果如下：
[0078] 可以看出，本專利產品在高溫條件下的儲存穩定性明顯高于現有技術產品，可知 本專利產品較現有技術產品更適于工業化生產。
[0079] 上述實施例為本發明較佳的實施方式，但本發明的實施方式并不受上述實施例的 限制，其他的任何未背離本發明的精神實質與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡化， 均應為等效的置換方式，都包含在本發明的保護范圍之內。
【主權項】
1. 一種如下式所示的化合物1鈣鹽的優勢形態，其特征在于所述化合物1鈣鹽的優勢形 態的XRD譜圖未體現出尖銳的吸收峰。2. 根據權利要求1所述化合物1鈣鹽的優勢形態，其特征在于所述化合物1鈣鹽的優勢 形態的XRD譜圖在2 Θ位移值為IO~30°之間出現非尖銳的吸收。3. 根據權利要求1或2任意一項所述化合物1鈣鹽的優勢形態，其特征在于所述化合物1 鈣鹽的優勢形態的XRD譜圖在2Θ位移值為15~25°之間出現非尖銳的吸收。4. 根據權利要求1-3任意一項所述化合物1鈣鹽的優勢形態，其特征在于所述化合物1 鈣鹽的優勢形態的XRD譜圖如圖1或圖2所示。5. 根據權利要求1-4任意一項所述化合物1鈣鹽的優勢形態，其特征在于所述化合物1 鈣鹽的優勢形態的熔點或分解溫度在227 ±3°C。6. 根據權利要求1-5任意一項所述化合物1鈣鹽的優勢形態，其特征在于所述化合物1 鈣鹽的優勢形態的DSC譜圖在205.2 ± 3、227.2 ± 3 °C處有吸熱峰。7. 根據權利要求6所述化合物1鈣鹽的優勢形態，其特征在于化合物1鈣鹽的優勢形態 的DSC譜圖還在56.0 ± 3、126.7 ± 3 °C處有吸熱峰。8. 根據權利要求1-7任意一項所述化合物1鈣鹽的優勢形態，其特征在于所述化合物1 鈣鹽的優勢形態具有如圖3所示的DSC譜圖。9. 一種如權利要求1-8任意一項所述化合物1鈣鹽的優勢形態的制備方法，其特征在于 其特征在于所述制備方法包含下述步驟： (1) 以A-I為原料，經酯化后得到A-2,再與丁二酸酐反應制備得到化合物1; (2) 將化合物1溶于醋酸異丙酯中，滴入1~1.2當量IN的氫氧化鈉水溶液，在低于45°C 的溫度下攪拌成鹽； (3) 分液、合并水相； (4) 室溫下向（2)所得水相勻速、緩慢滴入0.15~0.25g/mL的氯化鈣溶液，滴入時間控 制在20min以內； (5) 保持70°C以下的溫度以轉速為150-250r/min攪拌0.5-24小時后過濾烘干，得化合 物1鈣鹽的優勢形態。10. 根據權利要求9所述化合物1鈣鹽的優勢形態的制備方法，其特征在于所述步驟(4) 中的攪拌時間為2-5小時。11. 根據權利要求9或10任意一項所述化合物1鈣鹽的優勢形態的制備方法，其特征在 于所述步驟(5)中的溫度為室溫，轉速為180r/min，攪拌時間為2-5小時。
【文檔編號】C07C231/12GK105884644SQ201610069332
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2016年2月1日
【發明人】許文杰, 華懷杰, 李松, 張貴平
【申請人】深圳信立泰藥業股份有限公司