一種沙卡布曲纈沙坦制劑及其應用
【專利摘要】本發明公開了一種沙卡布曲纈沙坦制劑及其應用,它是由沙卡布曲纈沙坦、乳糖、微晶纖維素以及藥學上可以接受的載體制備而成。可以獲得流動性、穩定性、溶出度較好的沙卡布曲纈沙坦制劑，從而適合工業化大生產。本發明的治療慢性心力衰竭；高血壓的藥物組合，配比合理，可以快速釋放藥物，對所述病癥能產生很好的療效。
【專利說明】
一種沙卡布曲纈沙坦制劑及其應用
技術領域
[0001] 本發明涉及沙卡布曲纈沙坦用于制備藥物的用途，尤其是用于制備適于口服的 片劑和膠囊劑。
[0002] 沙卡布曲纈沙坦（sacubitril/valsartan)，分子式：（C24H29N503). (C24H29N05) .2.5(H20).3Na，分子量：961.03 是用于治療慢性心力衰竭;高血壓的三類新藥，目前正在進行臨床前研究。
【背景技術】
[0003] 沙卡布曲纈沙坦是一種雙效血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑，由諾華研發，具有 獨特的作用模式，被認為能夠減少衰竭心臟的應變。LCZ696(沙卡布曲纈沙坦)結合了諾華 的高血壓藥物纈沙坦和實驗性藥物腦啡肽酶抑制劑AHU-377(Sacubitril，沙卡布曲）。 AHU377可阻斷威脅負責降低血壓的2種多肽的作用機制，纈沙坦則可改善血管舒張，刺激身 體排泄鈉和水。2014年11月，LCZ-696(沙卡布曲纈沙坦)最新III期研究--PARADI ARADI GM-HF研究公布。該研究納入8000多例HFrEF患者，其中353名中國患者，對比了 LCZ-696和 ACEI依那普利兩個治療方案。與臨床廣泛應用、改善生存的血管緊張素轉化酶抑制劑 (ACEI)依那普利相比，LCZ696可顯著減少猝死率、急診率、住院率、惡化癥狀及對強化治療 的需求，具體數據如下猝死率:降低20%--在HFrEF患者中，45%心血管死亡及36%全 因死亡為猝死性；·急診率:使癥狀急劇惡化所致急診率降低30%;·住院率:使首次和后續 HFrEF住院率分別降低21%和23%;因心血管原因或任何原因所致住院率均降低16%; ·強化 治療需求:在家加強治療的幾率降低16%;在住院情況下LCZ696組患者在重癥監護室接受 加強治療的時間比依那普利組少18%，需要使用靜脈藥物幫助心臟栗血的幾率比依那普利 組少31%。·患者用藥后感受及醫生對疾病嚴重度的評估報告均顯示，LCZ696顯著優于依 那普利·能夠使與心臟負荷和心臟損傷相關的心臟生物標志物水平始終較低。2014年11月 26日，歐洲藥品管理局(EMA)人用醫藥產品委員會(CHMP)已授予LCZ696加速評估資格，成為 歐盟藥品監管歷史上首個斬獲加速評估資格的心血管藥物。在此之前，歐盟的加速評估資 格從未授予心血管領域。2015年7月9日FDA批準Entresto(LCZ-696)用于射血分數降低的心 力衰竭患者，降低心血管死亡和心衰住院風險。

【發明內容】

[0004] 本發明涉及含有沙卡布曲纈沙坦的藥物組合物及這類組合物用于安全有效治療 慢性心力衰竭;高血壓的應用。
[0005] 本發明還涉及含有沙卡布曲纈沙坦與其他藥物活性物質的口服給藥的藥物組合 物。該組合物是通過使藥物活性物質的顆粒粘著在載體基質的表面獲得的。使藥物活性物 質沉著在載體基質上的方法是為了使活性物質/載體基質顆粒的聚集降低到最少。
[0006] 本發明涉及含有約10mg-300 mg沙卡布曲纈沙坦的藥物組合物，該組合物每日給 藥三次用于治療慢性心力衰竭;高血壓優選的藥物組合物含有約50mg-250 mg的沙卡布曲 纈沙坦，最優選的藥物組合物含有約50mg--200 mg的沙卡布曲纈沙坦。并且，這類優選的和 最優選的藥物組合物每日給藥2次用于治療慢性心力衰竭;每日給藥1次高血壓。
[0007] 用于每日給藥的上述沙卡布曲纈沙坦藥物組合物還可不太經常性的對某些患者 給藥。這種維持治療方案包括每日不足一次的服用沙卡布曲纈沙坦藥物組合物。例如，每三 或四天給藥一次就足矣。
[0008] 本發明的沙卡布曲纈沙坦藥物組合物可配制成經任何適當途徑給藥的形式，例如 優選的口服給藥組合可以是片劑、膠囊、顆粒或粉末形式。按照本領域熟知的方法，沙卡布 曲纈沙坦藥物組合物還可以配制成非胃腸、直腸或經鼻腔給藥的形式。這類制劑可包括可 藥用賦形劑，所述賦形劑包括這類組合物中常用的填充劑、助流劑、潤滑劑、崩解劑、粘合劑 等。本發明還包括緩釋制劑。
[0009] 含有約50mg-200mg沙卡布曲纈沙坦的片劑和膠囊制劑可按照下述方法進行制 備，以確保廣品的尚效力和良好的均勾性。首先將沙卡布曲結I沙坦沉著到載體基質的表面 上來制備組合物。該步驟通過下列操作完成:形成沙卡布曲纈沙坦和粘合性物質的溶液，然 后在載體基質顆粒保持運動的同時以噴霧的方式應用該溶液。控制條件以使顆粒的聚集降 到最低。
[0010] 干燥后將顆粒與組合物中包含的任何其他成分，例如崩解劑/助流劑/潤滑劑混 合。然后將得到的粉末壓成片或填充到膠囊。
[0011] 上述方法中的優選溶劑是水或不同濃度的乙醇。
[0012] 粘合性物質優選是具有高稠度的聚合物。適合的物質包括聚維酮、甲基纖維素、羥 甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素，聚維酮、羥甲基纖維素是優選 的。終組合物中粘合性物質的含量優選為組合物總重的約1%--約10%(重量）。
[0013] 終組合物中包括的崩解劑含量優選為組合物總重的約1%-7%。適合的崩解劑包括 交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素、低取代羥丙甲纖維素、淀粉乙醇酸鈉、預膠化淀粉和玉米 淀粉，交聯聚維酮是優選的。
[0014] 終組合物中包括的潤滑劑含量優選為組合物總重的約1%-5%。適合的潤滑劑包括 微粉硅膠、硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂基富馬酸鈉和月桂基硫酸鈉，微粉硅膠、硬脂酸鎂是優選 的。
【具體實施方式】
[0015] 下列實施例說明本發明的沙卡布曲纈沙坦組合物 實施例1 采用上述方法制備50毫克沙卡布曲纈沙坦膠囊


【主權項】
1. 沙卡布曲纈沙坦用于制備口服給藥每日2次用于治療慢性心力衰竭;每日1次用于治 療高血壓，以片劑或膠囊形式的藥物組合物的用途，其中所述藥物組合物含有IOmg-300mg 的沙卡布曲纈沙坦。2. 權利要求1的用途，其中所述沙卡布曲纈沙坦的含量為20mg-250mg。3. 權利要求1的用途，其中所述沙卡布曲纈沙坦的含量為50mg-200mg。4. 權利要求3的用途，其中所述沙卡布曲纈沙坦的含量為50mg。5. 權利要求3的用途，其中所述沙卡布曲纈沙坦的含量為100mg。6. 權利要求3的用途，其中所述沙卡布曲纈沙坦的含量為150mg。7. 權利要求3的用途，其中所述沙卡布曲纈沙坦的含量為200mg。8. 權利要求1的用途，其中的所述組合物含有一種或多種其他藥物活性物質。9. 權利要求書1的用途，其中所述的填充劑選自乳糖、木糖醇、微晶纖維素、糊精、甘露 醇、山梨醇、蔗糖、淀粉、預膠化淀粉、葡萄糖、磷酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣，及其混合物，并且 所述沙卡布曲纈沙坦是通過具有足夠黏性的聚合黏性物質黏著在所述填充劑上的。
【文檔編號】A61K9/20GK105902506SQ201610405917
【公開日】2016年8月31日
【申請日】2016年6月12日
【發明人】王雪峰, 韓亮
【申請人】佛山市騰瑞醫藥科技有限公司