雜環化合物的制作方法
【專利摘要】本發明提供了預防或治療自身免疫疾病(例如，牛皮癬、類風濕性關節炎、炎性腸疾病、斯耶格倫氏綜合征、白塞氏病、多發性硬化、系統性紅斑狼瘡等等)等等的藥物，其具有優良的Tyk2抑制作用。本發明涉及下式所代表的化合物或其鹽,其中每個符號如說明書所定義。
【專利說明】雜環化合物
【技術領域】
[0001] 本發明涉及具有酪氨酸激酶2(在本說明書中，有時簡寫為"Tyk2"）抑制作用的 雜環化合物，用作預防或治療自身免疫疾病（例如，牛皮癬（psoriasis)、類風濕性關節 炎（rheumatoid arthritis)、炎性腸疾病（inflammatory bowel disease)、斯耶格倫氏 綜合征（Sjogren，s syndrome)、白塞氏病（Behcet，s disease)、多發性硬化（multiple sclerosis)、系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus)等等）等等的藥物，還涉 及含有它的藥物組合物，等等。
[0002] (發明背景）
[0003] 細胞素是免疫系統的細胞分泌的蛋白，并且將信號傳導至具體細胞。它們具有各 種類型，并且它們中的許多類型尤其與免疫性和炎癥相關，以及與細胞生長、分化、細胞死 亡、創傷愈合等等相關（Curr Opin Cell Biol. 1991Apr;3 (2) :171-5.)。
[0004] janus激酶（JAK)家族在細胞素依賴性調節與生長和免疫應答相關的細胞的功 能方面起一定作用。Tyk2是四種janus激酶（JAK1(亦稱為janus激酶1)、JAK2(亦稱 為janus激酶2)、JAK3(亦稱為janus激酶3)和Tyk2(亦稱為酪氨酸激酶2))中的一 種激酶，并且已知它與細胞素的信號轉導有關，例如IFN(干擾素）_α、IFN-β、IL(白介 素）-6、IL-10 家族（IL-10、IL-19、IL-20、IL-22、IL-28、IL-29)、IL-12、IL-23 等等（Nature Immunology 10,356_360(2009)，New York Academy of Science 1246,34-40(2011))。當 存在合適數量的這些細胞素時，這些細胞素在免疫應答中起重要作用。然而，人們認為， 它們的過度產生與許多自身免疫疾病有關，例如牛皮癬、類風濕性關節炎、炎性腸疾病、斯 耶格倫氏綜合征、白塞氏病、多發性硬化、系統性紅斑狼瘡等等（Journal of Allergy and Clinical Immunology 127, 3, 701-721. e70(2011), Cytokine&Growth Factor Reviews 19,41-52(2008), Invest Ophthalmol Vis Sci.2008Jul ；49 (7):3058-3064, Ann Rheum Dis. 2010Jul ;69 (7) : 1325-1328)。例如，在歐洲，Ustekinumab，其是抗 IL-12/23 單克隆抗 體，已經批準它作為中度至嚴重牛皮癬患者的治療藥物，此外，還進行了 IL-12/23信號途 徑所涉及的各種疾病的臨床試驗。由上述可知，Tyk2抑制劑是各種自身免疫疾病的潛在治 療藥物（Front Biosci. 2011Jun 1 ;17:3214-32)。
[0005] 與本說明書所描述化合物的結構相似的化合物的例子包括下列化合物。
[0006] (1)下式代表的化合物：
[0007]
【權利要求】
1. 式（I)代表的化合物或其鹽： 其中
R1是任選取代的CV6烷基或任選取代的環狀基團； R2是氫原子或氰基； R3是氫原子、鹵素原子、任選具有一個取代基的5元芳環基團或任選取代的6至12元 芳環基團。
2. 權利要求1的化合物或其鹽，其中R2是氫原子。
3. 權利要求1的化合物或其鹽，其中 R1是 (1) 任選被1至3個選自下列的取代基取代的Cp6烷基：（a)鹵素原子，和（b)C3_8環烷 基， (2) 任選被1至3個選自下列的取代基取代的C3,環烷基：(a)鹵素原子，和（WCp6烷 基， (3) 任選被1至3個選自下列的取代基取代的C6_14芳基：(a)鹵素原子，（b)任選被1 至3個鹵素原子取代的Cp 6烷基，（c)氰基，（d)任選被Cp6烷基-羰基單或二取代的氨基， 和（e) Cp6燒氧基， (4) 3至8元單環非芳香雜環基團，或 (5) 任選被1至3個選自下列的取代基取代的5或6元單環芳香雜環基團： (а) 鹵素原子，和（b)氰基； R2是氫原子或氰基； R3是 (1) 氫原子， (2) 鹵素原子， (3) 任選被1至3個鹵素原子取代的C6_12芳基， (4) 任選被一個選自下列取代基組C的取代基取代的5元單環芳香雜環基團， (5) 任選被1至3個選自下列取代基組C的取代基取代的6元單環芳香雜環基團，或 (б) 任選被1至3個選自下列取代基組C的取代基取代的8至12元稠合的芳香雜環基 團， [取代基組C : (a)任選被1至3個選自下列的取代基取代的CV6烷基：⑴羥基，（U)Cp6烷氧基， (iii)(V6烷基磺酰基，（iv)任選被選自下列的取代基單或二取代的氨基：Cp6烷基-羰基、 甲酰基和Cp6烷基，（V)氰基，（Vi)任選被1至3個Cp6烷基取代的3至8元單環非芳香雜 環基團，（vii)任選被1至3個羥基取代的3至8元單環非芳香雜環基羰基，和（viii)任選 被選自下列的取代基單或二取代的氨基甲酰基：3至8元單環非芳香雜環基團和Cp 6烷基， (b) 氰基， (c) 任選被選自下列的取代基單或二取代的氨基：（i)甲酰基，（ii)任選被1至3個氨 基取代的Cp6烷基，其中氨基任選被Cp 6烷基單或二取代，和（iii) Cp6烷基-羰基， (d) 任選被選自下列的取代基單或二取代的氨基甲酰基：（i)任選被1至3個選自下列 的取代基取代的Cp6燒基：輕基和Cp 6燒氧基，和（ii) 3至8兀單環非芳香雜環基團， (e) Cp6燒氧基-撰基， (f) 任選被1至3個選自下列的取代基取代的Cp6烷氧基：α)(ν6烷氧基，m)任選 被選自下列的取代基單或二取代的氨基：Cp 6烷基和Cp6烷基-羰基，（iii)任選被CV6烷 基單或二取代的氨基甲酰基，（iv)任選被氧代基取代的3至8元單環非芳香雜環基團，（V) 羥基，和（vi)任選被1至3個Cp 6烷氧基取代的C6_14芳基， (g) 任選被1至3個選自下列的取代基取代的3至8元單環非芳香雜環基團：（i)任選 被1至3個羥基取代的Cp6烷基，（U)Cp 6烷氧基，（Ui)Cp6烷基-羰基，（iv)氧代基，（V) 羥基，和（vi)鹵素原子， (h) 3至8元單環非芳香雜環基羰基， (i) 3至8元單環非芳香雜環基氧基， (j) C3^8環燒基氧基，和 (k) 羥基]。 4. 3-氨基-5- (2, 6-二氟苯基）-7- (1-甲基-IH-吡唑-3-基）-1，5-二氫-4H-吡唑并 [4, 3-c]吡啶-4-酮或其鹽。 5. 2- (3-氨基-7- (1-甲基-IH-吡唑-3-基）-4-氧代-1，4-二氫-5H-吡唑并[4, 3-c] 批陡-5-基）_3_氟代節臆或其鹽。 6. 3-氨基-5-(1-環丙基乙基）-7-(1-甲基-IH-吡唑-3-基）-1，5-二氫-4H-吡唑并 [4, 3-c]吡啶-4-酮或其鹽。
7. 包含權利要求1的化合物或其鹽的藥物。
8. 權利要求7的藥物，其是酪氨酸激酶2抑制劑。
9. 權利要求7的藥物，其是預防或治療自身免疫疾病的藥物。
10. 權利要求9的藥物，其中自身免疫疾病是牛皮癬、類風濕性關節炎、炎性腸疾病、斯 耶格倫氏綜合征、白塞氏病、多發性硬化或系統性紅斑狼瘡。
11. 權利要求1的化合物或其鹽用于預防或治療自身免疫疾病。
12. 權利要求11的化合物或鹽，其中該自身免疫疾病是牛皮癬、類風濕性關節炎、炎性 腸疾病、斯耶格倫氏綜合征、白塞氏病、多發性硬化或系統性紅斑狼瘡。
13. 抑制哺乳動物的酪氨酸激酶2的方法，該方法包括：給予哺乳動物有效量的權利要 求1的化合物或其鹽。
14. 預防或治療自身免疫疾病的方法，該方法包括：給予哺乳動物有效量的權利要求1 的化合物或其鹽。
15. 權利要求14的方法，其中自身免疫疾病是牛皮癬、類風濕性關節炎、炎性腸疾病、 斯耶格倫氏綜合征、白塞氏病、多發性硬化或系統性紅斑狼瘡。
16. 權利要求1的化合物或其鹽用于制備藥物的用途，該藥物用于預防或治療自身免 疫疾病。
17. 權利要求16的用途，其中自身免疫疾病是牛皮癬、類風濕性關節炎、炎性腸疾病、 斯耶格倫氏綜合征、白塞氏病、多發性硬化或系統性紅斑狼瘡。
【文檔編號】A61P37/06GK104271574SQ201380020704
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2013年2月19日 優先權日:2012年2月20日
【發明者】永宮裕之, 吉田雅都, 瀨戶雅樹, 圓井省吾, 小田恒夫, 石地雄二, 鈴木英夫, 楠本友和, 余郷能紀, C·Y·任, C·尹, G·N·李, H·B·姜, K·O·金, H·S·全 申請人:武田藥品工業株式會社