一種利格列汀的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于原料藥制備技術領域，具體涉及利格列汀的制備方法改進。
【背景技術】
[0002] 利格列汀(Linagliptin)，8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7_ 二氫-3-甲基-1-[ (4-甲基-2-喹唑啉基）甲基]-1H-嘌呤-2，6_二酮，CAS: 668270-12-0,化學結構 式如下：
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[0004] 利格列汀是由勃林格殷格翰-禮來糖尿病聯盟研發而成，它是一種具有新型作用 機制的2型糖尿病(T2DM)治療藥物，2011年5月獲美國FDA批準上市，2011年6月，在歐洲獲準 上市。2012年1月，美國FDA批準利格列汀/鹽酸二甲雙胍上市，用于治療成人T2DM患者。2010 年10月，歐洲批準利格列汀作為胰島素的聯合治療藥物應用于T2DM患者。2013年4月，利格 列汀獲得中國國家食品藥品監督管理總局（SFDA)頒發的進口藥品注冊證，獲準在中國上市 銷售，該新藥的獲批將為廣大中國的糖尿病患者提供全新的治療選擇，滿足糖尿病長期風 險管理的治療需求。
[0005] 經檢索國內外專利文獻和科技文獻，利格列汀的現行工業合成工藝主要涉及：
[0006] 1、中國專利申請CN104496989A，公開了一種利格列汀工業化制備工藝，該工藝是 在反應釜中投入反應物B(2-氯甲基-4-甲基喹唑啉）、等摩爾量的反應物A(8-溴-7-(2-丁炔 基)-3-甲基黃嘌呤）、縛酸劑、加入適量溶劑，于0-140 °C反應3-8小時，TLC檢測反應完全后， 不處理反應母液直接加入反應物C ((R)-3-鄰苯二甲酰亞氨基哌啶酒石酸），縛酸劑N，N-二 異丙基乙胺于〇_125°C反應3-10小時，TLC檢測反應完全后，不處理反應母液加入乙醇胺反 應，反應2-10小時，TLC檢測反應完全后滴加純化水，抽濾得利格列汀粗品，再精制得利格 列汀精品。合成路線如下：
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[0008] 該工藝雖然每步反應完后不處理直接反應下去，簡化了操作步驟，但是其第二步 縛酸劑使用到有機堿N，N_二異丙基乙胺，這無疑增加了生產成本，并且第三步脫保護時溫 度達到100°C，這勢必導致副產物的增加，并且對設備要求苛刻，而且原料(R)-3_鄰苯二甲 酰亞氨基哌啶酒石酸具有較高的生產成本，并且國內暫無大規模生產，因此不利于工業化 大生產。
[0009] 2、中國專利申請CN104387390A，公開了一種嘌呤衍生物的制備方法，該工藝是通 過化合物A(8-溴-7-(2-丁炔基)-3-甲基黃嘌呤)和化合物B(2-氯甲基-4-甲基喹唑啉)在有 機溶劑中，在堿和相轉移催化劑存在下，在50°C-70°C反應至反應完全，得到第一反應混合 物，然后向第一反應混合物中加入化合物C((R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶），在70°C-90°C反 應至反應完全，然后分離得到化合物E(l-[(4-甲基-喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁 炔-1-基）-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基）-哌啶-1-基]-2,6-二酮-2,3,6,7-四氫一1!1-嘌 呤），化合物E經脫保護后得到利格列汀。合成路線如下：
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[0011]該工藝雖然化合物E通過"一鍋法"的方法制備得到，但第一步使用到了相轉移催 化劑，并且制備得到的化合物E的純度不高，為后續精制帶來困難，很難制備得到符合藥用 級的原料藥。
[0012] 3、中國專利申請CN104844602A，公開了 一種利格列汀的制備方法，該工藝是在碳 酸鉀鹽或者碳酸鈉存在下，以含碘無機鹽為催化劑，以N-甲基-2-吡咯烷酮或N，N-二甲基甲 酰胺為溶劑，30-80°C條件下，化合物A(8-溴-7-(2-丁炔基)-3,7_二氫-3-甲基-1H-嘌呤-2， 6_二酮)與化合物C((R)-3-氨基哌啶類化合物)反應，反應結束不經分離直接加入化合物B (2-氯甲基-4-甲基喹唑啉），生成化合物E(l-[(4-甲基-喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8_[ (R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-2，6_二酮-2，3，6，7-四氫一1H-嘌 呤），化合物E脫保護得利格列汀。合成路線如下：
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[0014] 該工藝通過改變反應順序和"一鍋法"的實施，使產率得到了提高，但是該工藝為 了提高利格列汀的純度，使用到了催化劑一含碘類無機鹽，這無疑增加了生產成本。
[0015] 4、PCT專利申請W02014/097314A1，該工藝是以3-甲基黃嘌呤為起始原料，通過溴 化生成8-溴-3-甲基黃嘌呤，再和1-溴-2-丁炔在縛酸劑N，N-二異丙基乙胺存在下反應生成 化合物A( 8-溴-7- (2-丁炔基)-3-甲基黃嘌呤），化合物A和化合物B (2-氯甲基-4-甲基喹唑 啉)在DMS0溶液中，碳酸鉀作縛酸劑，四丁基溴化銨做相轉移催化劑，反應制備得到中間體D (8-溴-7-(2-丁炔基)-3,7-二氫-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基）甲基]-1!1-嘌呤-2,6-二 酮），接著以碳酸鉀作縛酸劑，碘化鉀做催化劑，和化合物C((R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶)反 應制備得到中間體E(l-[(4-甲基-喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)_ 3_(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-2,6-二酮-2,3,6,7-四氫一1!1-嘌呤），最后以三氟乙酸 脫保護即得利格列汀。合成路線如下：
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[0017] 該工藝繁瑣，操作復雜，并且使用到相轉移催化劑四丁基溴化銨和催化劑碘化鉀， 增加了生產成本，限制了工業化大生產。
[0018] 5、PCT專利申請W02015/004599A1，該工藝是通過化合物A (8-溴-7- (2-丁炔基)-3-甲基黃嘌呤）和化合物B(2-氯甲基-4-甲基喹唑啉)在N，N-二異丙基乙酰胺溶液中，以碳酸 鉀作縛酸劑，反應制備得到化合物D(8-溴-7-(2-丁炔基)-3,7_二氫-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基）甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮），接著和化合物C((R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶)在 N，N-二異丙基乙酰胺溶液中，以碳酸鉀作縛酸劑，反應制備得到化合物E(l-[(4-甲基-喹唑 啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-2， 6-二酮_2,3,6,7-四氫一1H-噪呤），最后脫保護制備得到利格列汀。合成路線如下：
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[0020] 該工藝反應周期長，操作繁瑣，其每步中間體都經過提純然后投入下一步，導致產 品收率低，溶劑用量大及能源的浪費，不適合工業化大生產。
[0021] 6、加拿大專利申請CA2586938A1，該工藝是通過化合物A(8-溴-7-(2-丁炔基）-3-甲基黃嘌呤)和化合物B( 2-氯甲基-4-甲基喹唑啉)在N-甲基-2-吡咯烷酮中，碳酸鈉作縛酸 劑，反應制備得到中間體D(8-溴-7-(2-丁炔基)-3,7_二氫-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉 基）甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮），接著在N，N-二異丙基乙胺堿性條件下和化合物(/ ((R)-3-鄰苯二甲酰亞氨基哌啶)反應制備得到中間體f(l-[(4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基- 7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)_苯二甲酰亞氨哌啶-1-基)-黃嘌呤），最后在乙醇胺中脫去鄰 苯二甲酰基即得利格列汀。合成路線如下：
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[0023] 此工藝路線和前述1、CN104496989A的工藝路線相似，只是反應溫度不同，第一、二 步反應都是高溫反應，對設備要求比較苛刻，而且原料(R)-3-鄰苯二甲酰亞氨基哌啶具有 較高的生產成本，并且國內暫無大規模生產，因此不利于工業化大生產。
[0024] 7、Matthias Eckhardt et al·，8-(3-(R)-Aminopiperidin-1-yl)-7-but-2-ynyl-3-methyl-1-(4-methyl-quinazolin-2-ylmethyl)-3,7-dihydropurine-2,6-dione (BI 1356),a Highly Potent,Selective,Long-Acting,and Orally Bioavailable DPP-4Inhibitor for the reatment of Type 2Diabetes，J.Med.Chem.2007,50,6450-6453,該 文獻描述的工藝是化合物A(8-溴-7-(2-丁炔基)-3-甲基黃嘌呤）和化合物B(2-氯甲基-4-甲基喹唑啉)在N，N-二甲基甲酰胺溶劑中，碳酸鉀作縛酸劑，制備得到中間體D(8-溴-7-(2-丁炔基)-3，7-二氫-3-甲基-1-[ (4-甲基-2-喹唑啉基）甲基]-1H-嘌呤-2，6-二酮），接著在 碳酸鉀堿性條件下和化合物C((R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶)反應，脫保護后制備得到利格 列汀。合成路線如下：
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[0026] 此條路線最后提純用到柱層析純化，不利于工業化大生產。
[0027] 綜上所述，利格列汀的現行工業合成工藝，主要是通過化合物A(8_溴-7-(2-丁炔 基)-3-甲基黃嘌呤)和化合物B(2-氯甲基-4-甲基喹唑啉)反應生成中間體D(8-溴-7-(2-丁 炔基）-3,7_二氫-3-甲基-1-[(4-甲