專利名稱：包含吡格列酮和利格列汀的藥物組合物的制作方法
包含吡格列酮和利格列汀的藥物組合物本發明涉及包含DPP-4抑制劑藥物與卩比格列酮(pioglitazone)(尤其為鹽酸卩比格列酮)的固定劑量復方制劑(FDC)的藥物組合物、其制備方法及其治療具體疾病的用途。在更詳細的方面中，本發明涉及所選的二肽基肽酶-4ΦΡΡ-4)抑制劑(具體為利格列汀(Iinagliptin))及吡格列酮(具體為鹽酸吡格列酮)的藥物組合物、尤其為固體制劑(例如，口服固體劑型)。在另一更詳細的方面中，本發明涉及藥物組合物、尤其為固體制劑(例如，尤其用于立即藥物釋放的口服固體劑型，例如片劑)，其包含第一組合物，其包含吡格列酮(具體為鹽酸吡格列酮)及一種或多種賦形劑，及第二組合物，其包含所選的二肽基肽酶-4 (DPP-4)抑制劑(具體為利格列汀)及 一種或多種賦形劑。在另一更詳細的方面中，本發明涉及藥物組合物、具體為固體制劑(例如，具體用于立即藥物釋放的口服固體劑型，例如片劑)，其包含以下的第一及第二組份或部分第一組份或部分，其包含吡格列酮(具體為鹽酸吡格列酮)及一種或多種賦形劑，第二組份或部分，其包含所選的二肽基肽酶-4ΦΡΡ-4)抑制劑(具體為利格列汀)及一種或多種賦形劑。本發明的目的在于提供包含所選的DPP-4抑制劑(具體為利格列汀)與吡格列酮(具體為鹽酸吡格列酮)的組合的藥物組合物。本發明的另一目的在于提供包含所選的DPP-4抑制劑(具體為利格列汀)和/或鹽酸吡格列酮的藥物組合物，借此可克服任何組份之間不期望的相互作用或不相容性，例如，活性成份中的任一者與某些賦形劑的不相容性(其可導致活性成份中的一者或兩者顯著降解和/或其可產生組合物的不充足的化學和/或物理穩定性，例如活性成份的時程分解、活性降低、儲存或溶出穩定性下降，例如活性成份溶出的時程變化)。本發明的另一目的在于提供包含所選的DPP-4抑制劑(具體為利格列汀)和/或鹽酸吡格列酮的藥物組合物，借此可克服活性成份彼此的不相容性(其可導致活性成份中的一者或兩者顯著降解和/或其可產生組合物的不充足的化學和/或物理穩定性，例如活性成份的時程分解、活性降低、儲存或溶出穩定性下降，例如活性成份溶出的時程變化)。本發明的另一目的在于提供包含利格列汀及鹽酸吡格列酮的藥物組合物，其顯示沒有利格列汀和/或鹽酸吡格列酮變化、不相容或降解的跡象或顯示僅最低跡象且因此提供足夠物理和/或化學穩定性、貯存期限和/或溶出特性。本發明的另一目的在于提供包含利格列汀及鹽酸吡格列酮的藥物組合物，其具有高含量均一性和/或其使得可在藥物劑型的時間及成本方面進行有效制備。本發明的另一目的在于提供包含利格列汀及鹽酸吡格列酮的藥物劑型(具體用于口服給予)，其具有良好的化學和/或物理穩定性，具有良好的貯存期限，具有短崩解時間，具有良好的溶出特性和/或提供活性成份在患者中的高生物利用度。本發明的另一目的在于提供包含利格列汀及鹽酸吡格列酮的藥物劑型(具體用于口服給予)，其足夠(化學和/或物理)穩定，其展示與自由組合相似的立即藥物釋放和/或體外溶出特性和/或生物等效，和/或其維持各個實體藥物產品(利格列汀及吡格列酮(例如Actos)或批格列酮單一或組合市售片劑)的相應單一片劑的初始溶出特性。本領域技術人員通過上文及下文說明(包括實施例)可明了本發明的其它目的。還稱為⑶26的酶DPP-4為絲氨酸蛋白酶，已知其可導致在N-末端具有脯氨酸或丙氨酸殘基的許多蛋白質從其N-末端解離二肽。由于此性質，DPP-4抑制劑會干擾生物活性肽(包括肽GLP-1)的血漿含量并被視為改善血糖控制及治療糖尿病、具體為II型糖尿病患者的有前景的藥物。例如，DPP-4抑制劑及其用途、具體為其在代謝疾病(尤其糖尿病)中的用途公開在 WO 2002/068420、WO 2004/018467、WO 2004/018468、W02004/018469、WO 2004/041820、WO 2004/046148、WO 2005/051950、W02005/082906, WO 2005/063750、WO 2005/085246、WO 2006/027204、W02006/029769 或 TO 2007/014886 中；或公開在 WO 2004/050658、W02004/11105U WO 2005/058901 或 TO 2005/097798 中；或公開在 W02006/068163、WO 2007/071738 或 TO 2008/017670 中；或公開在 TO2007/128721、TO 2007/128724、WO 2007/128761 或 WO 2009/121945 中。在本發明含義內的DPP-4抑制劑包括(但不限于)上文及下文所提及的那些DPP-4抑制劑中的任一種、優選口服活性的DPP-4抑制劑。在更具體的實施方式中，在本發明含義內的DPP-4抑制劑包括具有氨基、尤其游離或伯氨基的DPP-4抑制劑。在另一更具體的實施方式中，在本發明上下文中的DPP-4抑制劑為具有伯氨基、具體為具有游離伯氨基的DPP-4抑制劑。在本發明的特別優選的實施方式中，DPP-4抑制劑為利格列汀(還稱為BI1356)。為制備所選的DPP-4抑制劑的藥物組合物，已觀察到具有伯氨基或仲氨基的DPP-4抑制劑顯示與許多常規賦形劑(例如微晶纖維素、淀粉羥乙酸鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、酒石酸、檸檬酸、葡萄糖、果糖、蔗糖、乳糖、麥芽糊精、聚乙二醇400)的不相容、降解問題或萃取問題。盡管這些化合物自身極其穩定，但其會與不相容組合藥物(partner drug)、或其雜質產物反應、和/或與固體劑型中所使用的多種賦形劑及賦形劑的雜質反應，尤其在片劑中提供緊密接觸及在高賦形劑/藥物比的情況下。氨基表現為與還原糖及與其它反應性羰基及與(例如)因氧化在微晶纖維素表面上所形成的羧酸官能團反應。這些困難可能主要見于所使用的DPP-4抑制劑(其由于具有令人驚奇的效能而為人們所需)的低劑量范圍和/或所使用的組合藥物的高劑量范圍。此外，具有伯氨基或仲氨基的DPP-4抑制劑可顯示與鹽酸吡格列酮(其可用作氨基的質子供體)不相容，尤其在片劑中提供緊密接觸和/或在水存在下和/或在施加壓實力的情況下。當鹽酸吡格列酮存在時，這些DPP-4抑制劑與鹽酸吡格列酮的不相容性可導致化學不穩定、鹽酸吡格列酮歧化作用和/或DPP-4抑制劑降解，結果為組合物的物理穩定性受損。這些組合物的一種穩定原理可以為穩定劑(例如L-精氨酸)的使用。然而，包含利格列汀、鹽酸吡格列酮及作為穩定劑的L-精氨酸的原型片劑顯示了對抗藥物降解的確實良好的(化學)穩定性，但在較高水分條件(例如，r.h. >62%)下，這些片劑顯示物理不穩定性及片劑片芯損害，推測是由于與賦形劑的相互作用導致。
此外，鹽酸吡格列酮幾乎不溶于水。具體地，鹽酸吡格列酮在弱酸性及中性至堿性介質中顯示極差的溶解性，而其在強酸性介質中顯示略佳的溶解性。對于鹽酸吡格列酮而言，于pH I下在水性介質中的固有溶出速率僅高于1000 μ g/cm2/分鐘，而對于酸性較弱的溶液(例如，pH 2)而言，固有溶出速率低于100 μ g/cm2/分鐘。因此，鹽酸吡格列酮的固有溶出速率可對組合物的溶出/吸收的速率構成限制，且更難以對組合物中的鹽酸吡格列酮提供與初始單一片劑(例如Actos)或組合市售片劑(例如Duetact、Competact)的相類似的溶出特性，和/或與初始單一或組合市售片劑相匹配的生物等效性。此外，另一目的在于選擇(若可能)與DPP-4抑制劑(具體為利格列汀)一起使用的賦形劑(可能類似于與鹽酸吡格列酮一起使用那些)以使(例如)穩定性風險最小化和/或優化層或組份的粘附(若活性成份存在于不同層或組份中)。因此，本領域需要能克服及解決這些技術問題的藥物組合物。現已發現，本文更詳細說明的藥物組合物、制劑、制品及劑型具有令人驚奇且特別 有利的性質，其使得它們尤其適用于本發明的目的。因此，本發明涉及藥物組合物，其包含以下物質或由以下物質制得a)第一組合物、成份、組份或部分，其包含吡格列酮或其藥學上可接受的鹽，以及任選地一種或多種賦形劑，或由上述物質制得；b)第二組合物、成份、組份或部分，其包含DPP-4抑制劑或其藥學上可接受的鹽，以及任選一種或多種賦形劑，或由上述物質制得；及任選地一種或多種賦形劑。在一個方面中，已發現通過分別制備含有鹽酸吡格列酮及一種或多種賦形劑的第一部分(組合物)及含有DPP-4抑制劑(具體為利格列汀)及一種或多種賦形劑的第二部分(組合物)，并形成含有所述兩個部分的組合物(固體制劑)，可抑制由活性成份彼此相互作用和/或與其它部分的某些賦形劑的相互作用造成的不利影響(例如，降解、不充足的化學和/或物理穩定性，例如活性成份的初始或時程分解、活性降低、儲存或溶出穩定性下降，例如活性成份溶出的時程變化)且可優化每一活性成份的溶出速率。優選地，在本發明的組合物內，將鹽酸吡格列酮與DPP-4抑制劑(具體為利格列汀)彼此分離(優選物理分離)和/或將兩個部分的接觸面積減小或最小化，例如，呈雙層片劑形式(例如，其中第一層包含第一部分且第二層包含第二部分)。本發明還涉及藥物組合物，其包含(I)第一部分或組合物，其包含吡格列酮或其藥學上可接受的鹽及一種或多種賦形劑；(2)第二部分或組合物，其包含DPP-4抑制劑或其藥學上可接受的鹽及一種或多種賦形劑。本發明還涉及尤其用于口服給予的藥物組合物，其包含以下的第一及第二部分(I)第一部分，其包含吡格列酮或其藥學上可接受的鹽及一種或多種賦形劑；(2)第二部分，其包含DPP-4抑制劑(具體為利格列汀)或其藥學上可接受的鹽及一種或多種賦形劑。具體地，本發明涉及藥物組合物(例如，尤其用于立即釋放的固體制劑或固體口服劑型，例如片劑)，其包含以下的第一及第二部分
(I)第一部分，其包含鹽酸吡格列酮及一種或多種賦形劑，或由上述物質制得；(2)第二部分，其包含利格列汀及一種或多種賦形劑，或由上述物質制得。一般而言，可使用的賦形劑通常可選自一種或多種稀釋劑或填充劑、一種或多種粘合劑、一種或多種崩解劑、一種或多種潤滑劑等。任選地，可使用的賦形劑可包含一種或多種常規用于醫藥制劑領域中的其它添加劑，例如上文所述之外的賦形劑，例如著色劑、pH調節劑、穩定劑、表面活性劑、矯味劑、助流齊U、包衣基質和/或包衣添加劑等。優選地，所用賦形劑在藥學上可接受且可選自常規用于醫藥制劑領域中的那些。在下文中進一步詳細說明本發明的藥物組合物、制劑、制品、部分及劑型中的賦形劑及載體。本發明的固體組合物中的第一及第二部分是指組合物或構成組份，其各自能夠以 單獨組合物形式存在。因此，每一部分可為本發明的單獨方面。(I)第一部分本發明中的第一部分為包含吡格列酮或其藥學上可接受的鹽(具體為鹽酸吡格列酮)及一種或多種賦形劑的部分(組合物、具體為固體組合物，例如用于口服給予的固體藥物組合物)。第一部分的賦形劑可包含一種或多種稀釋劑。此外，第一部分的賦形劑可包含一種或多種稀釋劑及一種或多種粘合劑。此外，第一部分的賦形劑可包含一種或多種稀釋劑、一種或多種粘合劑及一種或多種崩解劑。此外，第一部分的賦形劑可包含一種或多種稀釋劑、一種或多種粘合劑、一種或多種崩解劑及一種或多種潤滑劑。此外，第一部分的賦形劑可包含一種或多種稀釋劑、一種或多種粘合劑、一種或多種崩解劑、一種或多種潤滑劑及任選的其它賦形劑。第一部分的賦形劑可尤其選自一種或多種稀釋劑、一種或多種粘合劑、一種或多種崩解劑及一種或多種潤滑劑。第一部分的稀釋劑的實例包括(但不限于)甘露醇、微晶纖維素和/或預膠化淀粉。其中，優選稀釋劑為甘露醇。第一部分的粘合劑的實例包括(但不限于)共聚維酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和/或玉米淀粉。其中，優選共聚維酮。第一部分的崩解劑的實例包括(但不限于)交聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、預膠化淀粉和/或淀粉羥乙酸鈉。其中，優選交聚維酮。第一部分的潤滑劑的實例包括(但不限于)硬脂酰富馬酸鈉和/或硬脂酸鎂。其中，優選硬脂酰富馬酸鈉。已令人驚奇地觀察到，與利用硬脂酸鎂制造的片劑相比，在第一部分中使用硬脂酰富馬酸鈉作為潤滑劑產生更快且更具再現性的溶出速率。更詳細地，第一部分通常包含一種或多種稀釋劑(例如，微晶纖維素、預膠化淀粉和/或尤其為甘露醇)、粘合劑(例如共聚維酮)、崩解劑(例如交聚維酮)及潤滑劑(例如硬脂酰富馬酸鈉)。
適宜地，本發明組合物的第一部分內所用的醫藥賦形劑為常規的物質，例如作為第一稀釋劑的甘露醇(例如D-甘露醇)、作為第二稀釋劑的微晶纖維素或預膠化淀粉、作為粘合劑的共聚維酮、作為崩解劑的交聚維酮、和/或作為潤滑劑的硬脂酰富馬酸鈉。本發明中的第一部分可包含鹽酸吡格列酮、第一稀釋劑及第二稀釋劑。此外，本發明中的第一部分可包含鹽酸吡格列酮、第一稀釋劑、第二稀釋劑及粘合劑。此外，本發明中的第一部分可包含鹽酸吡格列酮、第一稀釋劑、第二稀釋劑、粘合劑及崩解劑。此外，本發明中的第一部分可包含鹽酸吡格列酮、第一稀釋劑、第二稀釋劑、粘合齊U、崩解劑及潤滑劑。 此外，本發明中的第一部分可包含鹽酸吡格列酮、第一稀釋劑、第二稀釋劑、粘合 齊U、崩解劑、潤滑劑及任選的一種或多種其它成份。例如，本發明中的第一部分包含鹽酸吡格列酮、第一稀釋劑、第二稀釋劑、粘合劑、崩解劑及潤滑劑。優選地，本發明中的第一部分為包含鹽酸批格列酮、一種第一稀釋劑、一種第二稀釋劑、一種粘合劑、一種崩解劑及一種潤滑劑的部分(組合物)或由上述物質制得的部分(組合物)。上文所提及的第一部分(組合物)的賦形劑通常包含甘露醇(例如D-甘露醇)作為稀釋劑或填充劑。此外，上文所提及的第一部分(組合物)的賦形劑通常包含甘露醇(例如D-甘露醇)作為第一稀釋劑。此外，上文所提及的第一部分(組合物)的賦形劑通常包含第一稀釋劑甘露醇及一種第二稀釋劑(例如微晶纖維素或預膠化淀粉)。此外，上文所提及的第一部分(組合物)的賦形劑通常包含共聚維酮(還稱作共聚維酮(copolyvidone)或 Kollidon VA64)作為粘合劑。此外，上文所提及的第一部分(組合物)的賦形劑通常包含交聚維酮(還稱作Kollidon CL-SF)作為崩解劑。此外，上文所提及的第一部分(組合物)的賦形劑通常包含硬脂酰富馬酸鈉作為潤滑劑或抗粘著劑。本發明中的典型第一部分(組合物)含有鹽酸吡格列酮、第一稀釋劑甘露醇、第二稀釋劑微晶纖維素或預膠化淀粉、粘合劑共聚維酮、崩解劑交聚維酮，以及潤滑劑硬脂酰富馬酸鈉，或由上述物質制得。在一個實施方式[實施方式A]中，本發明中的第一部分(組合物)包含鹽酸吡格列酮、第一稀釋劑甘露醇、第二稀釋劑微晶纖維素、粘合劑共聚維酮、崩解劑交聚維酮，以及潤滑劑硬脂酰富馬酸鈉。在另一實施方式[實施方式B]中，本發明中的第一部分(組合物)包含鹽酸吡格列酮、第一稀釋劑甘露醇、第二稀釋劑預膠化淀粉、粘合劑共聚維酮、崩解劑交聚維酮，以及潤滑劑硬脂酰富馬酸鈉。在上文所提及實施方式A及B中，優選實施方式A。
因此，在本發明的一個實施方式中，本發明中的第一部分(組合物)包含鹽酸吡格列酮、第一稀釋劑(其為甘露醇)、第二稀釋劑(其為微晶纖維素)、粘合劑(其為共聚維酮)、崩解劑(其為交聚維酮)及潤滑劑(其為硬脂酰富馬酸鈉)。在本發明的另一實施方式中，本發明中的第一部分(組合物)基本上由以下組成鹽酸吡格列酮、第一稀釋劑(其為甘露醇)、第二稀釋劑(其為微晶纖維素)、粘合劑(其為共聚維酮)、崩解劑(其為交聚維酮)及潤滑劑(其為硬脂酰富馬酸鈉)。在本發明的另一實施方式中，本發明中的第一部分(組合物)基本上由以下組成鹽酸吡格列酮、第一稀釋劑(其為甘露醇)、第二稀釋劑(其為預膠化淀粉)、粘合劑(其為共聚維酮)、崩解劑(其為交聚維酮)及潤滑劑(其為硬脂酰富馬酸鈉)。相對于100重量份上文所提及的第一部分，吡格列酮或其藥學上可接受的鹽(具體為鹽酸卩比格列酮)的含量可為O. I至60重量份、或I至50重量份、優選2至40重量份、更優選5至30重量份、或甚至更優選5至20重量份。 本發明組合物可含有在Img至lOOmg、或7. 5mg至60mg、或15mg至60mg、或7. 5mg至45mg劑量范圍內的活性成份吡格列酮或其藥學上可接受的鹽(具體為鹽酸吡格列酮)，其各自以活性部分吡格列酮(游離形式)計算。吡格列酮的優選劑量為15mg、30mg及45mg吡格列酮(分別對應于16. 53mg、33. 06mg及49. 59mg鹽酸吡格列酮)。優選地，組合物中使用與游離形式的吡格列酮等效量的鹽酸吡格列酮，即分別16. 53mg、33. 06mg及49. 59mg鹽酸吡格列酮。相對于100重量份上文所提及的第一部分，第一稀釋劑(具體為甘露醇)的含量可為5至99重量份、或10至95重量份、優選20至90重量份、更優選40至80重量份、或甚至更優選50至70重量份。相對于100重量份上文所提及的第一部分，第二稀釋劑(例如微晶纖維素或預膠化淀粉)的含量可為I至70重量份、或I至50重量份、優選5至40重量份、更優選10至30重量份、或甚至更優選20至25重量份。相對于100重量份上文所提及的第一部分，粘合劑(例如共聚維酮)的含量可為O. I至30重量份、或O. 5至20重量份、優選I至10重量份、更優選I至5重量份、或甚至更優選I至3重量份。相對于100重量份上文所提及的第一部分，崩解劑(例如交聚維酮)的含量可為O. I至30重量份、或O. 5至20重量份、優選I至10重量份、更優選I至5重量份、或甚至更優選I至3重量份。相對于100重量份上文所提及的第一部分，潤滑劑(例如硬脂酰富馬酸鈉)的含量可為O. 5至20重量份、或O. I至10重量份、優選O. I至4重量份、更優選O. 5至3重量份、或甚至更優選I至3重量份。在另一實施方式中，硬脂酰富馬酸鈉的量優選為上文所提及的第一部分的> I重量％，例如上文所提及第一部分的I重量％至3重量％或I重量％至2重量％、更優選> I. 2重量％,例如I. 2重量％至2重量％、更優選約2重量％。吡格列酮或其藥學上可接受的鹽(具體為鹽酸吡格列酮)相對于第一稀釋劑(具體為甘露醇)的重量比可為O. 001-30:1(吡格列酮或其鹽第一稀釋劑)、優選O. 005-10: I、更優選O. 01-1 I ;或甚至更優選鹽酸吡格列酮甘露醇為O. 1-0. 5:1(例如，約 O. 14-0. 15:1 或約 O. 33:1)。吡格列酮或其藥學上可接受的鹽(具體為鹽酸吡格列酮)相對于第一及第二稀釋劑(具體為甘露醇及微晶纖維素或預膠化淀粉)的重量比可為O. 001-30:1(吡格列酮或其鹽第一及第二稀釋劑)、優選O. 005-10:1、更優選O. 01-1:1 ;或甚至更優選鹽酸吡格列酮甘露醇與微晶纖維素或預膠化淀粉的總和為O. 05-0.5:1(例如，約O. 11:1或約O. 24:1)。第一稀釋劑(具體為甘露醇)相對于第二稀釋劑(具體為微晶纖維素或預膠化淀粉)的重量比可優選為2. 22:1至4. 33:1 (第一稀釋劑第二稀釋劑)、更優選約2. 78:1或約 3. 24:1。本發明的第一部分(組合物)可包含以下一或多種2-40% 吡格列酮(具體為鹽酸吡格列酮)，
40-90% 一種或多種稀釋劑，O. 5-20% 一種或多種粘合劑，O. 5-20% 一種或多種崩解劑，及O. 1-4% 一種或多種潤滑劑，其中百分比以第一部分總重量計。優選以下范圍5-30% 吡格列酮(具體為鹽酸吡格列酮)，40-80% 稀釋劑 1，5-40% 稀釋劑 2，1-10% 粘合劑，1-10% 崩解劑，O. 5-3% 潤滑劑，其中百分比以第一部分總重量計。更優選以下范圍5-20% 吡格列酮(具體為鹽酸吡格列酮)，50-70% 稀釋劑 1，10-30% 稀釋劑 2，1-3% 粘合劑，1-3% 崩解劑，1-3% 潤滑劑，其中百分比以第一部分總重量計。在具體實施方式
中，第一部分(組合物)可包含粒內部分，其含有鹽酸吡格列酮、第一稀釋劑(具體為甘露醇)、部分第二稀釋劑(具體為微晶纖維素)，以及粘合劑(具體為共聚維酮)'及粒外部分，其包含崩解劑(具體為交聚維酮)、潤滑劑(具體為硬脂酰富馬酸鈉)及部分第二稀釋劑(具體為微晶纖維素)。在本發明的另一實施方式中，本發明的第一部分(組合物)基本由以下組成粒內部分，其含有鹽酸吡格列酮、第一稀釋劑(其為甘露醇)、部分第二稀釋劑(其為微晶纖維素)，以及粘合劑(其為共聚維酮)；及粒外部分，其包含崩解劑(其為交聚維酮)、剩余部分第二稀釋劑(其為微晶纖維素)及潤滑劑(其為硬脂酰富馬酸鈉)。為制備本發明的含有吡格列酮的第一部分(組合物)，可通過(例如)濕法制粒方法制備顆粒。用制粒液體將活性成份及賦形劑制粒的另一方法為流化床制粒或一罐式制粒。在濕法制粒方法中，制粒液體為例如水、乙醇、甲醇、異丙醇、丙酮或其混合物、優選純凈水等溶劑，且含有例如共聚維酮等粘合劑。溶劑為揮發性組份，其并不保留于最終產物中。預混合活性成份吡格列酮HCl及除潤滑劑(例如硬脂酰富馬酸鈉)及崩解劑(例如交聚維酮)以外的其它賦形劑(例如甘露醇及微晶纖維素)，并用水性制粒液體 使用(例如)高剪切制粒機制粒。濕法制粒步驟之后進行顆粒的任選濕篩分步驟、干燥及干篩分。例如，隨后可使用流化床干燥器進行干燥。經合適的篩篩分干燥顆粒，得到吡格列酮顆粒。在干篩分后，任選于合適的混合器中混合顆粒。于合適的常規混合器(例如自由降落混合器)中混合潤滑劑(例如硬脂酰富馬酸鈉)及崩解劑(例如交聚維酮)，得到預混合物，篩分該預混合物，且最終在合適的常規混合器(例如自由降落混合器)中與吡格列酮顆粒混合，從而得到吡格列酮最終混合物。或者但較不優選地，在濕法制粒方法中，制粒液體為例如水、乙醇、甲醇、異丙醇、丙酮或其混合物、優選純凈水等溶劑，且含有例如共聚維酮等粘合劑及部分第二稀釋劑(例如微晶纖維素)。溶劑為揮發性組份，其并不保留于最終產物中。預混合活性成份吡格列酮HCl及除潤滑劑(例如硬脂酰富馬酸鈉)及崩解劑(例如交聚維酮)以外的其它賦形劑(例如甘露醇、微晶纖維素的剩余部分)，并用水性制粒液體使用(例如)高剪切制粒機制粒。濕法制粒步驟之后進行顆粒的任選濕篩分步驟、干燥及干篩分。例如，隨后可使用流化床干燥器進行干燥。經合適的篩篩分干燥顆粒，得到吡格列酮顆粒。在干篩分后，任選于合適的混合器中混合顆粒。于合適的常規混合器(例如自由降落混合器)中混合潤滑劑(例如硬脂酰富馬酸鈉)及崩解劑(例如交聚維酮)，得到預混合物，篩分該預混合物，且最終在合適的常規混合器(例如自由降落混合器)中與吡格列酮顆粒混合，從而得到吡格列酮最終混合物。在一個實施方式中，可任選在粒內、粒外或以二者的組合使用第二稀釋劑(例如微晶纖維素)。在具體的實施方式中，部分第二稀釋劑(例如微晶纖維素)可存在于吡格列酮顆粒中且其剩余部分可存在于吡格列酮最終混合物的粒外部分中。例如，可在最終混合之前在粒外添加部分第二稀釋劑(例如微晶纖維素)。存在于第一部分的粒內部分中的第二稀釋劑(例如微晶纖維素)的量可占第一部分中的第二稀釋劑總量的0%至100%、優選10%至80%、更優選20%至50%、最優選30%至40% (例如，約 34%)。存在于第一部分的粒外部分中的第二稀釋劑(例如微晶纖維素)的量可占第一部分中的第二稀釋劑總量的0%至100%、優選20%至90%、更優選50%至80%、最優選60%至70% (例如，約 66%)。在一個實施方式中，粒內第二稀釋劑(例如部分微晶纖維素)與粒外第二稀釋劑(例如微晶纖維素的剩余部分)的比例可為約1:9至約9:1、或約1:4至約1:1、優選約1:3至約I: I、更優選約1:2. 5至約I. 15、甚至更優選約3:7至約4:6、最優選約1:2。優選地，如下所述制備吡格列酮最終混合物在濕法制粒方法中，制粒液體為例如水、乙醇、甲醇、異丙醇、丙酮或其混合物、優選純凈水等溶劑，且含有例如共聚維酮等粘合齊U。溶劑為揮發性組份，其并不留在最終產物中。預混合活性成份吡格列酮HCl及除潤滑劑(例如硬脂酰富馬酸鈉)及崩解劑(例如交聚維酮)以外的其它賦形劑(例如，甘露醇、部分第二稀釋劑(例如，微晶纖維素，例如占第一部分的總微晶纖維素的約20%至50%、優選30%至40%、更優選約三分之一)，并用水性制粒液體使用(例如)高剪切制粒機制粒。濕法制粒步驟之后進行顆粒的任選濕篩分步驟、干燥及干篩分。例如，隨后可使用流化床干燥器進行干燥。經合適的篩篩分干燥顆粒，得到吡格列酮顆粒。在干篩分后，任選于合適的混合器中混合顆粒。混合第二稀釋劑的剩余部分(例如，經預過篩或未經過篩的微晶纖維素，例如，占第一部分的總微晶纖維素的約50%至80%、優選60%至70%、更優選約三分之二)、潤滑劑(例如經預過篩或未經過篩的硬脂酰富馬酸鈉)及崩解劑(例如經預過篩或未經過篩的 交聚維酮)與吡格列酮顆粒(經過篩且任選經混合)，以進行混合(例如，于合適的常規混合器(例如自由降落混合器)中)。過篩該混合物，得到吡格列酮最終混合物。(2)第二部分本發明中的第二部分為包含利格列汀或其藥學上可接受的鹽(尤其為利格列汀)及一種或多種賦形劑的部分(組合物、具體為固體組合物，例如用于口服給予的固體藥物組合物)。第二部分的賦形劑可包含一種或多種稀釋劑。此外，第二部分的賦形劑可包含一種或多種稀釋劑及一種或多種粘合劑。此外，第二部分的賦形劑可包含一種或多種稀釋劑、一種或多種粘合劑及一種或多種崩解劑。此外，第二部分的賦形劑可包含一種或多種稀釋劑、一種或多種粘合劑、一種或多種崩解劑及一種或多種潤滑劑。此外，第二部分的賦形劑可包含一種或多種稀釋劑、一種或多種粘合劑、一種或多種崩解劑、一種或多種潤滑劑及任選的其它賦形劑。第二部分的賦形劑可尤其選自一種或多種稀釋劑、一種或多種粘合劑、一種或多種崩解劑及一種或多種潤滑劑。第二部分的稀釋劑的實例包括(但不限于)纖維素粉末、磷酸氫鈣(具體為無水磷酸氫鈣或磷酸氫鈣二水合物)、赤蘚醇、低取代的羥丙基纖維素、甘露醇、淀粉、預膠化淀粉及木糖醇。稀釋劑預膠化淀粉及低取代的羥丙基纖維素顯示額外的粘合劑性質。其中，優選稀釋劑甘露醇和/或預膠化淀粉。在本發明的第二部分(組合物)包含一種稀釋劑的情況下，則該稀釋劑優選為甘露醇或預膠化淀粉、更優選甘露醇。優選地，在本發明的第二部分(組合物)包含兩種或更多種稀釋劑的情況下，則第一稀釋劑優選為甘露醇且第二稀釋劑選自上述稀釋劑，更優選為預膠化淀粉，其顯示額外的粘合劑性質。第二部分的粘合劑的實例包括(但不限于)共聚維酮、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮)、預膠化淀粉及低取代的羥丙基纖維素(L-HPC)。其中，優選共聚維酮和/或預膠化淀粉。上文所提及的粘合劑預膠化淀粉及L-HPC顯示額外的稀釋劑及崩解劑性質且還可用作第二稀釋劑或崩解劑。第二部分的崩解劑的實例包括(但不限于)交聚維酮、低取代的羥丙基纖維素(L-HPC)及淀粉，例如天然淀粉，具體為玉米淀粉及預膠化淀粉。其中，優選玉米淀粉。第二部分的潤滑劑的實例包括(但不限于)滑石粉、聚乙二醇(具體為分子量在約4400至約9000范圍內的聚乙二醇)、氫化蓖麻油、脂肪酸及脂肪酸的鹽，具體為其鈣鹽、鎂鹽、鈉鹽或鉀鹽，例如山崳酸鈣、硬脂酸鈣、硬脂酰富馬酸鈉或硬脂酸鎂。其中，優選硬脂酸鎂。更詳細地，第二部分通常包含一種或多種稀釋劑(例如甘露醇和/或預膠化淀粉)、粘合劑(例如共聚維酮)、崩解劑(例如玉米淀粉)及潤滑劑(例如硬脂酸鎂)。 適宜地，本發明組合物的第二部分內所用的醫藥賦形劑為常規的物質，例如作為第一稀釋劑的甘露醇(例如D-甘露醇)、作為第二稀釋劑的預膠化淀粉、作為粘合劑的共聚維酮、作為崩解劑的玉米淀粉、和/或作為潤滑劑的硬脂酸鎂。本發明中的第二部分可包含利格列汀、第一稀釋劑及第二稀釋劑。此外，本發明中的第二部分可包含利格列汀、第一稀釋劑、第二稀釋劑及粘合劑。此外，本發明中的第二部分可包含利格列汀、第一稀釋劑、第二稀釋劑、粘合劑及崩解劑。此外，本發明中的第二部分可包含利格列汀、第一稀釋劑、第二稀釋劑、粘合劑、崩解劑及潤滑劑。此外，本發明中的第二部分可包含利格列汀、第一稀釋劑、第二稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑及任選的一種或多種其它成份。例如，本發明中的第二部分包含利格列汀、第一稀釋劑、第二稀釋劑、粘合劑、崩解劑及潤滑劑。優選地，本發明中的第二部分為包含利格列汀、一種第一稀釋劑、一種第二稀釋齊U、一種粘合劑、一種崩解劑及一種潤滑劑的部分(組合物)或由上述物質制得的部分(組合物)。上文所提及的第二部分(組合物)的賦形劑通常包含甘露醇(例如D-甘露醇)作為稀釋劑或填充劑。此外，上文所提及的第二部分(組合物)的賦形劑通常包含甘露醇(例如D-甘露醇)作為第一稀釋劑。此外，上文所提及的第二部分(組合物)的賦形劑通常包含第一稀釋劑甘露醇及一種第二稀釋劑(例如預膠化淀粉)。此外，上文所提及的第二部分(組合物)的賦形劑通常包含共聚維酮(還稱作共聚維酮(copolyvidone)或 Kollidon VA64)作為粘合劑。此外，上文所提及的第二部分(組合物)的賦形劑通常包含玉米淀粉(cornstarch)(例如玉米淀粉(maize starch))作為崩解劑。此外，上文所提及的第二部分(組合物)的賦形劑通常包含硬脂酸鎂作為潤滑劑或抗粘著劑。本發明中的典型第二部分(組合物)含有利格列汀、第一稀釋劑甘露醇、第二稀釋劑預膠化淀粉、粘合劑共聚維酮、崩解劑玉米淀粉，以及潤滑劑硬脂酸鎂，或由上述物質制得。因此，在本發明的一個實施方式中，第二部分(組合物)包含利格列汀、第一稀釋劑(其為甘露醇)、第二稀釋劑(其為預膠化淀粉)、粘合劑(其為共聚維酮)、崩解劑(其為玉米淀粉)及潤滑劑(其為硬脂酸鎂)。在本發明的另一實施方式中，第二部分(組合物)基本上由以下組成利格列汀、第一稀釋劑(其為甘露醇)、第二稀釋劑(其為預膠化淀粉)、粘合劑(其為共聚維酮)、崩解劑(其為玉米淀粉)及潤滑劑(其為硬脂酸鎂)。
本發明組合物可含有O. Img至IOOmg劑量范圍內的活性成份利格列汀。利格列汀的具體口服劑量規格為O. 5mg、lmg、2. 5mg、5mg及10mg。本發明內的利格列汀的更具體的劑量規格為2. 5mg及5mg。利格列汀的優選口服劑量規格為5mg。本發明的第二部分(組合物)可包含以下一或多種O. 5-20% 活性醫藥成份(具體為利格列汀)，40-90% 一種或多種稀釋劑，O. 5-20% 一種或多種粘合劑，O. 5-20% 一種或多種崩解劑，及O. 1-4% 一種或多種潤滑劑，其中百分比以第二部分總重量計。優選以下范圍O. 5-10% 活性醫藥成份(具體為利格列汀)，50-75% 稀釋劑 1，0-15% 稀釋劑 2，1-15% 粘合劑，1-15% 崩解劑，O. 5-3% 潤滑劑，其中百分比以第二部分總重量計。更優選以下范圍O. 5-7% 活性醫藥成份(具體為利格列汀)，50-75% 稀釋劑 1，5-15% 稀釋劑 2，2-4% 粘合劑，8-12% 崩解劑，O. 5-2% 潤滑劑，其中百分比以第二部分總重量計。為制備本發明的含有利格列汀的第二部分(組合物)，可通過(例如)濕法制粒方法制備顆粒。用制粒液體將活性成份及賦形劑制粒的另一方法為流化床制粒或一罐式制粒。
在濕法制粒方法中，制粒液體為例如水、乙醇、甲醇、異丙醇、丙酮或其混合物、優選純凈水等溶劑，且含有例如共聚維酮等粘合劑。溶劑為揮發性組份，其并不保留于最終產物中。預混合活性成份利格列汀及除潤滑劑(例如硬脂酸鎂)以外的其它賦形劑(例如甘露醇、預膠化淀粉及玉米淀粉)，并用水性制粒液體使用(例如)高剪切制粒機制粒。濕法制粒步驟之后進行顆粒的任選濕篩分步驟、干燥及干篩分。例如，隨后可使用流化床干燥器進行干燥。經合適的篩篩分干燥顆粒，得到利格列汀顆粒。在干篩分后，任選于合適的混合器中混合顆粒。將潤滑劑(例如硬脂酸鎂)與利格列汀顆粒在合適的常規混合器(例如自由降落混合器)中最終混合，得到利格列汀最終混合物。為制備片劑或片劑片芯，將最終混合物壓制成片劑。為制備膠囊，將最終混合物填充于膠囊中。優選地，使用(例如)標準雙層旋轉壓片機將吡格列酮最終混合物及利格列汀最終混合物一起壓制成雙層片劑片芯。因此，制備本發明的藥物組合物的方法還包括混合最終混合物，并壓制成雙層片 劑片芯。取決于雙層片劑片芯的每一層分別的重量，優選地選擇具有較大重量的層為第一層且選擇具有較小重量的層為第二層。較不優選地，層的方向是相對的。在第一及第二層具有相同片劑層重量的情況下，優選較蓬松層為第一層且優選較不蓬松層為第二層。為制備薄膜包衣片劑，制備包衣懸浮液，并使用標準薄膜包衣機(例如，多孔式盤包衣機)用該包衣懸浮液包衣經壓制的片劑片芯至重量增加約2%至4%、優選約3%。薄膜衣溶劑為揮發性組份，其并不保留于最終產物中。典型薄膜衣包含薄膜包衣劑、增塑劑、助流劑，以及任選的一種或多種顏料及染料。例如，薄膜衣可包含羥丙基甲基纖維素(HPMC)、丙二醇、滑石粉、二氧化鈦及任選的氧化鐵(例如氧化鐵黃和/或氧化鐵紅)。或者，為制備本發明的薄膜包衣片劑，通過使用市售薄膜衣預混合物(例如Opadry )(其在定性及定量組成上可能等同于使用單一膜賦形劑)制備薄膜衣懸浮液。于室溫將薄膜衣或市售預混合物(例如Opadry )的單一成份懸浮或溶解于薄膜衣溶劑(優選純凈水)中，用于制備薄膜衣懸浮液。為獲得最優選物理及化學穩定性，實施薄膜包衣方法，以使最終利格列汀/吡格列酮薄膜包衣片劑的殘余水分在O. 5重量％至2. 5重量％范圍內、優選在O. 7重量％至2. O重量％范圍內、更優選在O. 8重量％至I. 5重量％范圍內、且最優選在O. 9重量％至I. 4重量％范圍內。本文所用術語“利格列汀”是指利格列汀、其藥學上可接受的鹽、其水合物或溶劑合物或其多晶型。結晶形式公開于WO 2007/128721中。優選的結晶形式為其中所公開的多晶形A及B。具體為，利格列汀為游離堿1-[(4_甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-I-基)-8- (3- (R)-氨基-哌啶-I-基)-黃嘌呤。就利格列汀或其藥學上可接受的鹽而言，優選利格列汀。例如，制備利格列汀的方法公開于專利申請WO 2004/018468及 W 2006/048427 中。利格列汀不同于結構上相當的DPP-4抑制劑，因其兼有優越效能及長效作用以及有利的藥理學性質、受體選擇性及有利的副作用特性或當與本發明的吡格列酮組合使用時，可帶來意想不到的治療優勢或改善。
I-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-I-基)-8-(3-(R)-氨
基-哌啶-I-基)_黃嘌呤(利格列汀)具有以下結構
權利要求
1.藥物組合物，其包含 第一部分、組合物或層，其包含吡格列酮，尤其為鹽酸吡格列酮，以及一種或多種賦形齊U，及 第二部分、組合物或層，其包含利格列汀及一種或多種賦形劑。
2.權利要求I的組合物，其中該第一部分、組合物或層包含鹽酸吡格列酮、第一稀釋劑甘露醇、第二稀釋劑微晶纖維素、粘合劑共聚維酮、崩解劑交聚維酮，以及潤滑劑硬脂酰富馬酸鈉。
3.權利要求I或2的組合物，其中該第二部分、組合物或層包含利格列汀、第一稀釋劑甘露醇、第二稀釋劑預膠化淀粉、粘合劑共聚維酮、崩解劑玉米淀粉，以及潤滑劑硬脂酸鎂。
4.權利要求1、2或3的組合物，其呈固體口服劑型，例如呈膠囊、片劑或薄膜包衣片劑形式。
5.權利要求1、2、3或4的組合物，其呈雙層片劑形式。
6.權利要求5的組合物，其為薄膜包衣的雙層片劑。
7.權利要求6的組合物，其中該薄膜衣包含羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚丙二醇、滑石粉 >、二氧化鈦及氧化鐵。
8.權利要求1-7中任一項的組合物，其中吡格列酮，任選地呈其鹽酸鹽的形式，以15mg、30mg或45mg的量存在，基于吡格列酮的重量計。
9.權利要求1-8中任一項的組合物，其中利格列汀以5mg的量存在。
10.權利要求1-8中任一項的組合物，其中利格列汀以2.5mg的量存在。
11.權利要求ι- ο中任一項的組合物，其中該第一部分、組合物或層包含 粒內部分，其含有鹽酸吡格列酮、第一稀釋劑甘露醇、部分量的第二稀釋劑微晶纖維素，以及粘合劑共聚維酮 '及 粒外部分，其含有崩解劑交聚維酮、潤滑劑硬脂酰富馬酸鈉及剩余部分量的第二稀釋劑微晶纖維素。
12.權利要求11的組合物，其中該粒內部分中所含有的微晶纖維素的量占該第一部分、組合物或層中所包含的微晶纖維素的總量的10%至80%、更優選20%至50%、最優選30%至 40% ο
13.權利要求11或12的組合物，其中該粒外部分中所含有的微晶纖維素的量占該第一部分、組合物或層中所包含的微晶纖維素的總量的20%至90%、更優選50%至80%、最優選60% 至 70%。
14.如權利要求11、12或13的組合物，其中微晶纖維素總量的30%至40%存在于粒內，且其中微晶纖維素總量的60%至70%存在于粒外。
15.如權利要求11、12、13或14的組合物，其中粒內微晶纖維素與粒外微晶纖維素的比例約為1:2。
16.—種制備權利要求1-15中任一項的藥物組合物的第一部分、組合物或層的方法，該方法包括 a.將粘合劑溶解于溶劑中，產生制粒液體， b.混合鹽酸吡格列酮、第一稀釋劑及部分第二稀釋劑，產生預混合物， c.用所述制粒液體潤濕該預混合物并對其進行制粒，d.任選濕篩分、干燥及干篩分所獲得的含有吡格列酮的顆粒， e.將該含有吡格列酮的顆粒與潤滑劑、崩解劑，以及剩余部分的所述第二稀釋劑混合，進行最終混合。
17.一種制備權利要求1-15中任一項的藥物組合物的第二部分、組合物或層的方法，該方法包括 a.將粘合劑溶解于溶劑中，產生制粒液體， b.混合利格列汀、第一稀釋劑、第二稀釋劑，以及崩解劑，產生預混合物， c.用所述制粒液體潤濕該預混合物并對其進行制粒， d.任選濕篩分、干燥及干篩分所獲得的含有利格列汀的顆粒， e.向該含有利格列汀的顆粒中添加潤滑劑，進行最終混合。
18.—種制備權利要求1-15中任一項的藥物組合物的方法，該方法包括權利要求16的方法和/或權利要求17的方法，且進一步包括 混合權利要求16的步驟e獲得的吡格列酮最終混合物以及權利要求17的步驟e獲得的利格列汀最終混合物，并將這些混合物壓制成雙層片劑片芯，及任選地， 制備包衣懸浮液，及 用該包衣懸浮液包衣這些片劑片芯，產生薄膜包衣的雙層片劑。
19.權利要求1-18中任一項的組合物，其用于治療II型糖尿病或肥胖。
20.權利要求1-19中任一項的組合物，其用于治療II型糖尿病的方法中，該方法包括每日一次或兩次向患者口服給予該組合物。
全文摘要
本發明涉及包含DPP-4抑制劑藥物與吡格列酮的固定劑量復方制劑的藥物組合物、其制備方法及其治療具體疾病的用途。
文檔編號A61K9/20GK102883711SQ201180022242
公開日2013年1月16日 申請日期2011年5月4日 優先權日2010年5月5日
發明者P.施奈德, T.紐豪斯 申請人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司