一種利格列汀及其中間體的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥化工領域，具體涉及一種利格列汀及其中間體的制備方法。
【背景技術】
[0002] 利格列汀（linagliptin)是德國勃林格殷格翰制藥公司開發的口服降糖藥物，于 2011年5月2日經美國FDA批準上市，商品名為Trad jenta。本品為片劑，與飲食和鍛煉結合用 于改善2型糖尿病患者的血糖控制能力。
[0003]利格列汀是一種嘌呤衍生物，其化合物結構中含有取代的喹唑啉基團和3-氨基哌 啶基團，其中文化學名稱:8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7_二氫-3-甲基-卜[(4-甲基-2-喹唑啉基）甲基]-1H-嘌呤-2，6-二酮；分子式:C25H28N8〇2;分子量:472.54; CAS登記號:668270-12-0，結構式如下：
[0004]
[0005]目前，利格列汀的合成主要是以3-甲基-8-鹵代黃嘌呤為基本母核，依次在9位氮 原子上連接丁炔基制得化合物Π的利格列汀中間體，再在1位氮原子連接喹唑啉環，8位碳 原子連接(R)-3_氨基哌啶而得。
[0006]1、關于化合物Π的利格列汀中間體的制備
[0007]化合物Π的合成，目前一般采用3-甲基-8-鹵代黃嘌呤與鹵代烷基側鏈在堿性條 件下進行取代反應生成N-9位的化合物Π中間體，但問題是在生成N-9位所需產物的同時也 生成與N-7位異構體雜質，N-7位異構體雜質含量較高且兩異構體間的物理性質相近很難通 過重結晶的方法分離，通常需要通過柱層析的方法分離得到N-9位產物，收率不高，分離操 作困難
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[0009]通常在堿性條件下N7位和N9位上烷基化是同時發生的，而且N-9/N-7的比率一般 是小于6:1的，為了得到N9位的產物必須通過柱層析的方法將N7位副產物分離出去。現有技 術對咪唑環上N7位和N9位的選擇性的問題差。之所以產生N-9位與N-7位區域選擇性的問 題，是因為嘌呤堿類原料具有咪唑環，傳統上與側鏈的反應都是在堿性條件下進行的，由于 嘌呤具有咪唑環結構，在堿性條件下會產生互變異構，這樣發生N-9位與N-7位區域選擇性 的問題幾乎是不可避免的。
[0010] 2、關于利格列汀的制備
[0011] 1)基團保護法
[0012] 現有技術中公開的方法，通常采用含有鹵代喹唑啉基團的化合物與鹵代的嘌呤衍 生物反應，分離得到化合物IV，然后將化合物IV與基團保護的哌啶衍生物反應，然后脫保護 基的方法得到終產物利格列汀。
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[0014]如專利US20130123282、W0200551950 和W02006148427 中提到將（R)-3-N-Boc-氨基 哌啶取代化合物m的8位溴原子生成化合物IV，最后經過室溫下三氟乙酸(TFA)脫叔丁氧羰 基(Boc)，生成終產品利格列汀。實際生產過程中發現，采用該方法生產利格列汀過程中，在 脫保護基的步驟中，會生成式W所示的二聚體雜質，此雜質難于通過工藝手段去除，并會隨 著生產規模的放大而不可控，這主要是由利格列汀的結構及強酸條件的工藝處理方法導致 的；
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[0016]no太倉少廣半那牧咼，is定κ-3-叔」m規港勢港卩瓜哫耶'吊茚貫，而且制備也比較 困難，因此該法合成成本較高，另外此種方法產生的雜質也非常難除去，尤其是由保護基團 叔丁氧羰基產生的雜質。
[0017]專利W02008/048247、US20090192314和CN102127080A對上述制備方法進行了持續 改進:將鄰苯二甲酰保護的3-氨基哌啶與化合物IV反應生成化合物V(產率90%-94%，溫 度140°C)，化合物V經過乙醇胺脫保護，得到終產品利格列汀(產率83%)。此法雜質雖然較 前法容易除去，可有效地控制二聚體雜質的生成，但該制備方法中采用的原料(R)-3-鄰苯 二甲酰亞氨基哌啶具有較高的成本，而且國內暫無大規模生產，因此不利于工業化生產。且 在制備化合物V過程中反應溫度偏高，這樣的反應條件耗能多，設備要求高，規模化工業生 產成本升高，而且容易產生雜質，分離提純不便。
[0018]上述的兩種方法均涉及到合成化合物V，但產率只有76-83% ;而且后續制備利格 列汀的操作復雜，工藝繁瑣，限制了工業化放大生產。在該基團保護法中，都存在反應過程 復雜、雜質不易除去需要使用柱色譜分離提純或反應溫度高等問題。
[0019] 2)重排反應法
[0020]現有技術中有采用化合物IV與R-3-哌啶甲酸乙酯發生取代反應后，再經各種重排 反應而得到利格列汀。歐洲專利EP2468749A公開:化合物IV與V反應得到化合物VI，然后通 過重排反應得到一種異氰酸酯中間體W，最后在酸的作用下水解得到利格列汀。 「00211
[0022] 上述重排反應法制備利格列汀的方法，反應條件比較溫和，操作相對簡單，產物雜 質含量小，但反應步驟較長，總體收率較低，成本高，反應條件苛刻;并且該路線用到化合物 IV不易得到，市場價格貴。由于Schmidt和Curtius重排中需要用到難除去的疊氮磷酸二苯 酯(DPPA)或者危險性較大的疊氮化物，此合成方法的應用受到限制。
[0023]綜上所述，考慮到上述已知制備方法存在的不足，本發明提供了一種改良的利格 列汀的制備方法，以彌補上述制備方法存在的缺陷，從而滿足利格列汀的工業化生產需求。

【發明內容】

[0024]本發明的目的是克服現有合成方法中存在的缺陷，提供一種反應條件溫和、操作 簡單，雜質少，選擇性尚，廣品純度和收率尚的利格列汀關鍵中間體的制備方法。
[0025]本發明所述問題是通過以下技術方案解決的：
[0026] -種利格列汀中間體的制備方法，其特征在于其包括如下步驟：
[0027]將8-溴-3,7-二氫-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮(化合物I)與2-丁炔-1-醇，在三烷 基膦、偶氮試劑存在下，有機溶劑中發生Mitsunobu反應，得到化合物Π的利格列汀中間體。 [0028]優選的，所述三烷基膦為三苯基膦、三丁基膦或三環己基膦。
[0029]優選的，所述偶氮試劑為偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)、偶氮二甲酰胺(TMAD)、偶氮二甲酸二叔丁酯(DBAD)、偶氮二甲酸二環戊酯(DCpAD)和偶氮二 甲酸二-4-氰基芐酯(DCyAD)。
[0030] 優選的，所述有機溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯、二甲基甲酰 胺(DMF)、乙腈、乙酸乙酯或二氧六環，更優選四氫呋喃或二氯甲烷。
[0031] 優選的，所述反應在0°C-45°C范圍內進行，化合物I、2-丁炔-1-醇、三烷基膦與偶 氮試劑摩爾比為1:1.1~1.5:1.2~1.6:1.2~1.6。
[0032]本發明的另一目的是提供了一種工藝簡單，雜質少，產品純度和收率高的利格列 汀的制備方法。
[0033]本發明是通過以下技術方案解決的：
[0034]-種采用化合物Π的中間體的制備利格列汀的方法，其特征在于包括以下步驟：[0035] 1)將化合物Π與（R)-3_氨基哌啶，以異丙醇為溶劑，三正丁胺作縛酸劑發生取代 反應，得到化合物m;
[0036]2)化合物m與4-甲基-2-氯-甲基喹唑啉以N-甲基吡咯烷酮(NMP)或N，N-二甲基甲 酰胺(DMF))為溶劑，在K2C03或Na2C03的存在下發生烷基化反應，得到利格列汀。
[0037]優選的，所述(R)-3_氨基哌啶為(R)-3_氨基哌啶或其無機酸鹽或有機酸鹽，優選 (R)_3_氨基哌啶二鹽酸鹽。
[0038]優選的，化合物Π與(R)-3_氨基哌啶的摩爾比為1:1 · 1~1.4。
[0039]優選的，步驟2)中，化合物ΙΠ與4-甲基-2-氯-甲基喹唑啉的摩爾比為1:1.1~1.4。
[0040]本發明總的反應路線如下所示：
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[0042]Mitsunobu反應是以日本青山學院有機化學家光延汪洋(OyoMitsunobu)教授命 名的人名反應，該反應是指在偶氮試劑與三烷基(芳)基膦存在下，醇與帶有活性氫的各種 前親核試劑進行的脫水縮合反應。反應過程中偶氮二羧酸二酯被還原為肼二羧酸二酯，三 烷基(芳)基膦被氧化為三烷基(芳基)氧化膦，因此Mitsunobu反應屬于氧化還原反應范疇。 Mitsunobu反應條件溫和，操作方便，與很多官能團相容，可以構建(：-0、(：4、(：-3、^、(：-(：等 鍵，因此迅速發展成為常用的有機合成反應之一，已在藥物、天然產物和其他生物活性化合 物的合成中廣泛應用。
[0043]相對于現有技術，本發明的有益效果是：
[0044] 1)本發明的化合物Π的中間體采用了全新的合成路線，成功的解決了傳統合成方 法中同時生成Ν-9位Ν-7位異構體的難題，使該反應條件溫和、操作簡單，收率較現有技術的 收率有較大提高;通過與文獻的iHNMR^tNMR與熔點等數據確定了化合物中間體化合物Π 為N-9位中間體，經檢驗反應中沒有N-7位異構體的產生，說明了在