一種利格列汀的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及一種利格列汀的制備方法。
【背景技術】
[0002] 利格列汀（linagliptin)，其結構如式1所示，是一種選擇性二膚基膚酶-4 (DPP-4)抑制劑，可W延長體內活性膜高血糖素樣多膚-1 (GLP-1)的半衰期，發揮有效的葡 萄糖依賴性促膜島素作用，并因此提高血漿膜島素水平，降低血糖水平，主要用于2型糖尿 病患者的血糖控制。
【主權項】
1. 一種利格列汀的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： 步驟一：化合物a與化合物b在堿性條件下，以預設溫度反應生成化合物c，其反應式 為
步驟二：化合物c以預設溫度，在酸性條件下脫保護，反應生成化合物d，化合物d通過 成鹽及解離分配在水相及有機相中，得到純化的化合物d，其反應式為
步驟三：化合物d與化合物e在堿性條件，以預設溫度反應生成利格列汀，其反應式為
步驟四：步驟三所得的利格列汀在酸性條件成鹽，在堿性條件游離，從而得到最終的利 格列汀產品； 步驟五：將步驟四得到的利格列汀粗品進行冷卻結晶。
2. 根據權利要求1所述的利格列汀的制備方法，其特征在于，所述步驟一中化合物a與 化合物b的投料摩爾比為n (b):n (a)=l. 1-2. 0。
3. 根據權利要求2所述的利格列汀的制備方法，其特征在于，所述步驟三中化合物e與 化合物d的投料摩爾比為n (d) :n (e) =L 1-1. 5。
4. 根據權利要求3所述的利格列汀的制備方法，其特征在于，所述步驟一和步驟三的 反應溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜、甲醇、 乙醇、乙腈、甲苯、二甲苯中的一種或幾種。
5. 根據權利要求4所述的利格列汀的制備方法，其特征在于，步驟一和步驟三所述的 堿性條件，其中所指的堿為有機堿類物質或無機堿類物質，包括碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、 甲醇鈉、乙醇鈉、二異丙基乙胺、三乙胺等中的一種或幾種。
6. 根據權利要求5所述的利格列汀的制備方法，其特征在于，步驟二所述的酸性條件， 其中所指的酸包括含有HCl的有機溶劑體系或含有三氟乙酸的有機溶劑體系，所述的含有 HCl的有機溶劑體系包括HCl和乙醇混合溶液、HCl和乙酸乙酯混合溶液、HCl和二氧六環 混合溶液，所述HCl濃度范圍為5。/『40%，所述的含有三氟乙酸的有機溶劑體系包括三氟乙 酸、三氟乙酸和乙醇混合溶液、三氟乙酸和乙酸乙酯混合溶液、三氟乙酸和二氯甲烷混合溶 液，所述三氟乙酸有機溶劑體系中三氟乙酸與上述其它溶劑的體積比范圍為I :5-1 :1。
7. 根據權利要求6所述的利格列汀的制備方法，其特征在于，所述步驟一和步驟三的 預設溫度為60°C _130°C。
8. 根據權利要求7述的利格列汀的制備方法，其特征在于，步驟二的預設溫度 為-10°C -40 °C。
9. 根據權利要求8述的利格列汀的制備方法，其特征在于，步驟二中的氟乙酸經過干 燥、蒸餾或精餾等方式進行預處理。
10. 根據權利要求9所述的利格列汀的制備方法，其特征在于，步驟四所述的酸性成鹽 條件中的酸為無機酸或有機酸，所述無機酸包括鹽酸、硫酸、氫溴酸，所述有機酸包括甲酸、 乙酸、草酸、苯甲酸、D-酒石酸、琥珀酸。
【專利摘要】本發明公開了一種利格列汀的制備方法，以原料8-溴-7-（2-丁炔基）-3-甲基黃嘌呤，即化合物a為基礎原料，經過取代、脫保護等反應步驟，選擇適當的反應物料比值、反應時間及反應條件制備而成的一種高純度的利格列汀。本發明的有益效果為：提供了一種新的制備利格列汀的方法，該方法能夠有效避免反應過程中產生的二聚體雜質，從而獲得高純度的利格列汀，反應原料易得，生產成本低，能夠最大程度的滿足利格列汀的工業化生產需求。
【IPC分類】C07D473-04
【公開號】CN104672238
【申請號】CN201510086924
【發明人】隋立鵬, 牛曉亮, 宋波, 劉沫毅, 鄒江, 白沙沙
【申請人】華潤賽科藥業有限責任公司
【公開日】2015年6月3日
【申請日】2015年2月17日