一種利格列汀的合成方法
【專利摘要】本發明公開了一種利格列汀的合成方法，包括以下步驟：(1)8?溴?3?甲基黃嘌呤(a)與1?溴?2?丁炔(b)反應，得到3?甲基?7?(2?丁炔?l?基)?8?溴?黃嘌呤(c)；(2)3?甲基?7?(2?丁炔?l?基)?8?溴?黃嘌呤(c)與2?氯甲基?4?甲基喹唑啉(d)反應，得到1?[(4?甲基喹唑啉?2?基)甲基]?3?甲基?7?(2?丁炔?1?基)?8?溴黃嘌呤(e)；(3)將1?[(4?甲基喹唑啉?2?基)甲基]?3?甲基?7?(2?丁炔?1?基)?8?溴黃嘌呤(e)、(R)?3?Boc?氨基哌啶(f)、碳酸鉀和乙腈加入反應器內并混合均勻，在加熱回流的狀態下進行反應，得到叔丁氧羰基?利格列汀(g)；(4)在叔丁氧羰基?利格列汀(g)在甲醇水溶液中脫除Boc保護基，得到利格列汀。本發明的合成方法環保無污染、產率高、無雜質。
【專利說明】
一種利格列訂的合成方法
技術領域
[0001 ]本發明涉及一種利格列汀的合成方法。
【背景技術】
[0002] 目前已有數種D P P - 4抑制劑類藥物獲準用于T 2 D Μ患者的治療。利格列汀 (linaglipt in)是其中的一名新成員。利格列汀是由勃林格殷格翰公司設計合成的一個8-(3-氨基哌啶）-黃嘌呤衍生物(WO 2004018468/CN 1675212)，為活性很強的DPP-4抑制劑 (IC50 = lnmol/L)，具有高選擇性、長效和口服有效的特點，同時具有良好的安全性和耐受 性。
[0003] 2011年5月獲美國FDA批準上市，2011年6月，在歐洲獲準上市。2010年10月，歐洲批 準利格列汀作為胰島素的聯合治療藥物應用于T2DM患者。2013年4月，利格列汀獲得中國國 家食品藥品監督管理總局(CFDA)頒發的進口藥品注冊證，獲準在中國上市銷售。
[0004] 1-[(4_甲基-喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)_氨基-哌 啶-1-基)_黃嘌呤(即利格列汀）：
[0006]現有的合成利格列汀的合成工藝路線主要有兩條。
[0011] 在路線一中主要存在如下問題：
[0012] 在合成中間體（c )(3-甲基-7-( 2-丁炔-1-基）-8_溴黃嘌呤）過程中，專利 CN105073749以DMF做溶劑，且需要將1-溴-2-丁炔滴加入反應，反應結束時需用去離子水稀 釋反應液，過濾得產品。該方法操作過程繁瑣，需要滴加等操作步驟，后處理步驟加入大量 水稀釋DMF，導致大量高C0D廢水產生，不利于環保，且加水稀釋后析出的固體過濾困難。產 品需純化且收率不高。
[0013] 在合成中間體(e)(l-[(4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8_ 溴黃嘌呤)時，反應完成后向反應液中加入〇. 5~1倍當量的甲醇稀釋反應液，解決了過濾困 難的問題。
[0014] 在合成中間體（8)(叔丁氧羰基-利格列汀）過程中，0【02127080 4將10.001^ (33.66mol)的 3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黃嘌呤、7.13kg(37.02mol)2-氯甲基-4-甲基 喹唑啉、3.92kg(37.02mol)無水碳酸鉀及30升N-甲基-2-吡咯烷酮先裝入反應器中。將反應 器內容物加熱至140°C并于140°C攪拌2小時。該專利以N-甲基-2-吡咯烷酮為溶劑，所需反 應溫度高，必須大于ll〇°C才進行，但由于反應溫度高，會產生一個較大的中間體(e)的脫溴 雜質（i)，該雜質極難除去，除去該雜質需要極為復雜的純化過程。同時專利中該方法的不 足之處還在于后處理步驟加入大量水和乙醇稀釋，并加入醋酸以析出固體產品，最后用乙 醇和水洗滌，從而導致大量廢水產生，不利于環保。
[0016] 為了克服CN102127080A存在的問題，專利CN 104387390 A公開了化合物(C)和化 合物(d)在N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亞砜，N-甲基吡咯烷酮，或其組合溶劑中，在碳酸鉀和 四丁基溴化銨存在下，在50 °C-70°C反應4小時-8小時，得到第一反應混合物;然后向第一反 應混合物中加入化合物(f)，在70 °C-90 °C反應10小時-14小時，然后分離得到化合物(g)。這 樣第二反應在碳酸鉀和四丁基溴化銨共同催化作用下，化合物(c)與化合物(d)可以在在70 °C_90°C進行反應。但是由于第二反應有四丁基溴化銨，會產生其它雜質，而且四丁基溴化 銨較難除去，造成分離困難，純度低，不能直接用作藥品。
[0017] CN 104844602 A公開在碳酸鉀鹽或者碳酸鈉存在下，以含碘無機鹽為催化劑，以 N-甲基吡咯烷酮或N，N-二甲基甲酰胺為溶劑，30-80 °C條件下，8-溴-7-( 2-丁炔基)-3，7-二 氫-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮與(R)-3-氨基哌啶類化合物反應，反應結束不經分離直接加 入式E所述2-氯甲基-4-甲基喹唑啉，生成中間體(g)，中間體(g)脫保護得利格列汀。但該專 利只是簡單地將含碘無機鹽替代四丁基溴化銨，第二反應在碳酸鉀和含碘無機鹽共同催化 作用下，化合物(c)與化合物(d)可以在在70°C-90°C進行反應。但是由于第二反應有含碘 無機鹽，會產生其它雜質，而且含碘無機鹽較難除去，這樣即使采用復雜的后處理提純方 法，但得到的中間體(g)純度低，收率低，而且用一步反應得到的產品也會含有相應的雜質， 致使最終產品直接用作藥品。
[0018] 在合成產品（h)(利格列汀）過程中，脫Boc保護基方法一般是采用純三氟乙酸 (TFA)或者它的二氯甲烷溶液(三氟乙酸與二氯甲烷的比例范圍為1:3~1:1)來實現，這種 方法具有反應時間短、產率高和適用范圍廣等優點。但三氟乙酸毒性大，且價格昂貴，不利 于工業化生產。同時，由于反應過程中加入大量的三氟乙酸，反應結束后還需要用相應量的 堿中和過量的三氟乙酸，導致大量廢水產生。另外，該反應中，但是較強的酸性也容易導致 敏感基團的分解，而且三氟乙酸還與利格列汀會成鹽，導致產品雜質很多，純化處理麻煩。
[0019] 另一種現有的脫Boc保護基方法為鹽酸法，鹽酸法是用濃鹽酸與有機溶劑(如乙酸 乙酯）以一定的配比（約1:2)配成溶液，然后室溫反應30min左右即可。但由于鹽酸是強酸， 容易導致中間體(g)和列格利汀中的酰胺鍵斷裂。

【發明內容】

[0020] 為了解決上述技術問題，本發明提供了一種利格列汀的合成方法，該方法具有操 作簡單，更為環保，原料簡單易得，雜質少，收率高等特點。
[0021] 本發明提供了一種利格列汀的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：
[0022] ( D8-溴-3-甲基黃嘌呤(^與丨-溴-2-丁炔(b)反應，得到3-甲基- 7-(2-丁炔-卜 基)-8_溴-黃嘌呤(c);
[0023] (2)3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴-黃嘌呤（c)與2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(d)反 應，得到1_[ (4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黃嘌呤(e);
[0024] (3)將1-[ (4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基）-8-溴黃嘌呤 (e)、（R)-3-Boc-氨基哌啶(f)、碳酸鉀和乙腈加入反應器內并混合均勻，在加熱回流的狀態 下進行反應，得到叔丁氧羰基-利格列汀(g);
[0025] (4)在叔丁氧羰基-利格列汀(g)在甲醇水溶液中脫除Boc保護基，得到利格列汀。
[0026] 在步驟（1)中，在8-溴-3-甲基黃嘌呤(a)與1-溴-2-丁炔(b)反應得到3-甲基ΙΟ-丁炔-1-基 )-8_ 溴-黃嘌呤 (c) 的過程中使用丙酮作為溶劑；
[0027] 在步驟（1)中，所述8-溴-3-甲基黃嘌呤(a)、與1-溴-2-丁炔(b)、N，N_二異丙基乙 胺和丙酮的重量比例為（100): (54~81): (61~74) : (990~1322)，優選的重量比例為 (100):(58~74):(59~70):(1000~1150)。
[0028] 在步驟（1)中，所述8-溴-3-甲基黃嘌呤(a)與1-溴-2-丁炔(b)反應得到3-甲基ΙΟ-丁炔-1-基 )-8_ 溴-黃嘌呤 (c) 的過程為：向反應器內加入 8-溴-3-甲基黃嘌呤 (a) ，N，N_ 二異丙基乙胺(DIEA)，1-溴-2-丁炔(b)和丙酮，攪拌，在50~56°C下加熱回流反應4~6h，反 應液結束后，冷卻降溫至室溫，抽濾，濾餅用甲醇洗滌，得到3-甲基-7-(2-丁炔-1-基）-8-溴-黃嘌呤(c)。
[0029] 在步驟(2)中，在3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴-黃嘌呤（c)與2-氯甲基-4-甲基 喹唑啉(d)反應得到1-[ (4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黃嘌 呤(e)的過程中，使用DMAC作為溶劑，反應完成后，加入甲醇進行稀釋，然后再過濾并用甲醇 進行洗滌，其中，稀釋用的甲醇與二甲基乙酰胺的體積比為0.5~1倍，優選為0.5倍。
[0030] 在步驟(2)中，所述3-甲基-7-(2-丁炔-χ-基)-8-溴-黃嘌呤( c)、2-氯甲基-4-甲基 喹唑啉（d)、碳酸鉀和二甲基乙酰胺的重量比例為（100): (71~98) : (51~75): (903~ 1363)，優選的重量比例為（100): (78~91): (51 ~65): (1050~1145)。
[0031] 在步驟(2)中，所述1 -[(4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1 -基)-8-溴黃嘌呤(e)的合成具體步驟為：向10L反應釜內加入3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴-黃嘌 呤(c )、2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(d )，碳酸鉀和二甲基乙酰胺，攪拌，加熱至75~95 °C反應， 反應7~1 Oh后停止加熱，冷卻降溫至65 °C，加入甲醇攪拌0.5~lh，過濾，濾餅用1L甲醇洗 滌，所得濾餅用水打漿，過濾，濾餅用水和甲醇先后洗滌，得黃色濾餅，干燥后得1-[(4_甲基 喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-( 2-丁炔-1 -基)-8-溴黃嘌呤(e)。
[0032] 在步驟(3)中，反應溫度80~85°C，優選為81~82°C，反應時間為24~48h，優選為 28~35h。
[0033] 在步驟(3)中，1-[ (4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黃 嘌呤（e)、（R)-3-Boc-氨基哌啶（f)、碳酸鉀的摩爾比為1:(1.2~1.6):(3~7)，優選為1: (1.3~1.5):(4~5)，1-[ (4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黃嘌 呤(e)與和乙腈的比例為100: (400~1000)g/mL，優選為100: (500~700)g/mL。
[0034] 在步驟(3)中，包括還如下步驟:在反應結束后，緩慢加入65~80°C熱水，室溫下攪 拌緩慢降溫，析出固體，過濾得到固體。
[0035]在步驟(3)中，在過濾得到固體后，還需要進行如下步驟:將固體用65~75°C熱水 打漿，緩慢降至室溫后過濾，濾餅用水洗滌，干燥，得到叔丁氧羰基-利格列汀(g)。
[0036] 步驟(4)的具體步驟為:將叔丁氧羰基-利格列汀(g)加入到甲醇水溶液中，然后開 始攪拌，在惰性氣氛和加熱回流的狀態下進行反應，反應溫度25~50°C，優選為30~40°C， 反應時間為3~12h，優選為4~6h。
[0037] 在步驟(4)中，叔丁氧羰基-利格列汀(g)與甲醇水溶液的重量比例為（100): (400 ~550)，優選為（100): (420~480)，甲醇水溶液中甲醇與水的體積比為1: (0.5~2)。
[0038] 在步驟(4)中，包括還如下步驟:在反應結束后，室溫下攪拌緩慢降溫，析出固體， 過濾得到固體，將過濾得到固體用少量甲醇洗滌，干燥后得利格列汀，干燥溫度為50~55 Γ。
[0039] 與現有技術相比，本發明的具有有益效果：
[0040] (1)本發明的中間體(c)的合成方法，所得中間體(c)純度高，無須純化，可直接進 行下一步反應，不影響后續反應產品純度。并解決了加水稀釋后析出的固體過濾困難的問 題。
[0041] 本發明的中間體(e)的合成方法，解決了反應后產品過濾困難的問題。即在反應完 成后，通過加入〇. 5-1倍體積當量的甲醇稀釋反應液后，再進行過濾，而現有技術未采用加 甲醇稀釋反應液的方法，過濾困難，濾速慢，且含濕量高，導致后續處理時DMAC不易除去。
[0042] (2)本發明的中間體(g)的合成方法做了重大改進，相對于中間體(f)使用過量的 中間體(e)，并且碳酸鉀的加入摩爾量相當于中間體(e)的至少三倍，并且在乙腈沸騰的狀 態下，這樣聯合相互作用才實現了中間體(e)與(R)-3-Boc-氨基哌啶(f)在溫度80~85°C下 反應，同時又能避免脫溴雜質的生成。
[0043] 本發明的中間體(g)的合成方法，切實避免了雜質（i)的產生，該脫溴雜質（i)在中 間體及產品中均未檢測到。得到的終產品純度至少為99.5以上，基本滿足藥品申報的雜質 含量要求。而且在后處理步驟中無需加入大量水稀釋，也不無需加入二氯甲烷和醋酸等用 于提純，可以避免產生大量廢水，利于環保。另外也解決了該中間體在溶劑中因不易析出而 純化分離困難的問題。
[0044] (3)本發明的脫Boc保護基方法，是在惰性氣體(如氦氣氮氣)保護下進行，體系密 閉，在壓力或常壓下反應。與現有方法相比，本方法不需昂貴的三氟乙酸-DCM進行反應，僅 使用便宜的甲醇-水體系即可，且后處理簡單，而三氟乙酸-DCM體系的反應，生成雜質多，后 處理純化過程極為繁瑣。再者，也可以避免使用強酸造成的中間體(g)和列格利汀中的酰胺 鍵斷裂等雜質。
[0045] (4)采用本發明的合成路線，最終產品的總收率高，最終粗產品經簡單的重結晶， 便可得到制藥學可接受的利格列汀原料藥，無需要其它提純處理。 具體實施例
[0046] 為使本發明實施例的目的、技術方案和優點更加清楚，對本發明實施例中的技術 方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例是本發明一部分實施例，而不是全部的 實施例。基于本發明中的實施例，本領域普通技術人員在沒有做出創造性勞動前提下所獲 得的所有其他實施例，都屬于本發明保護的范圍。需要說明的是，在不沖突的情況下，本申 請中的實施例及實施例中的特征可以相互任意組合。
[0047] 為能夠更進一步清楚地說明本發明的技術方案，下面將通過具體實施例的形式對 本發明的利格列汀的合成方法進行具體、詳細的描述。
[0048]本發明中，wt%為質量分數；
[0049] 反應物(a)為8-溴-3-甲基黃嘌呤，式a表示的化合物；
[0050] 反應物(b)為1-溴-2-丁炔，式b表示的化合物；
[0051] 中間體(c)為3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8_溴-黃嘌呤，式c表示的化合物；
[0052]反應物(d)為2-氯甲基-4-甲基喹唑啉，式d表示的化合物；
[0053] 中間體(e)為1_[ (4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8_溴黃 嘌呤，式e表示的化合物；
[0054]反應物(f)為(R)-3-Boc-氨基哌啶，式f表示的化合物；
[0055] 中間體(g)為叔丁氧羰基-利格列汀，式g表示的化合物；
[0056] 產品(h)為利格列汀，式h表示的化合物；
[0057]脫溴雜質（i)為式i表示的化合物；
[0058] 實施例1
[0059] 制備式g化合物利格列汀的方法，其包括下述步驟：
[0060] (1)中間體(C)的合成
[0061 ] 8-溴-3-甲基黃嘌呤(a)與1 -溴-2-丁炔(b)反應，得到中間體(c)。
[0063] 操作步驟：向一個2L三口瓶內，加入908g(3.7mol)8-溴-3-甲基黃嘌呤(a)，574.1g (4.442111〇1州，^二異丙基乙胺(0此4)，591.18(4.445111〇1)1-溴-2-丁炔(13)，丙酮121^。開啟 攪拌，加熱至回流反應，4~6h后反應結束。反應液冷卻降溫至室溫，抽濾，濾餅用4L甲醇洗 滌，得淡黃色固體，干燥后得1013.7g產品，純度95.7 %，收率105.9 %。
[0064] (2)中間體(e)的合成
[0065]中間體(c)與2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(d)反應，得到中間體(e)。
[0067]操作步驟：向 10L反應釜內加入550g( 1 · 851mol)中間體（c)，463 · 3g(2 · 405mol )2_ 氯甲基-4-甲基喹唑啉((1)，332.68(2.407111〇1)碳酸鉀及6以二甲基乙酰胺，01^〇。攪拌，加 熱至75~95°C反應，7~10h后反應結束，冷卻降溫至65°C-下，加入3L甲醇攪拌0.5~lh，過 濾，濾餅用1L甲醇洗滌。所得濾餅用2L水打漿，過濾，濾餅用1L水，1L甲醇洗滌，得黃色濾餅， 干燥后得產品724.9g，收率86.4%，純度98.5%。
[0068] (3)中間體(g)的合成
[0069]中間體(e)與(R)-3-Boc_氨基哌啶(f)反應，得到中間體(g)。
[0071]操作步驟：向 10L反應釜內加入700g( 1 · 54mol)中間體（e)，464 · lg(2 · 32mol) (R)-3-Boc-氨基哌啶(f)，854g(6.18mol)碳酸鉀，乙腈3.5L。開啟攪拌，加熱至回流(微回流），反 應溫度80~85°C，反應28~35h后反應結束。緩慢加入4.5L 70°C熱水，室溫下攪拌緩慢降 溫，析出固體。過濾。過濾所得固體用8L 65~75°C熱水打漿，緩慢降至室溫后過濾。濾餅用 水洗滌，干燥后的淡黃色固體產品792.7g。收率89.6 %，純度99.6 %。
[0072] (4)利格列汀的合成
[0073]中間體(g)脫保護后，得終產品利格列汀。
[0075]操作步驟:在5L反應瓶內加入792.7g中間體(g)，2.4L甲醇，1.5L水，用氮氣置換三 次后，體系密閉，開啟攪拌，加熱至回流反應。12~18h后反應結束。降溫至室溫，析出固體。 過濾，濾餅用少量甲醇洗滌，干燥后得產品586.5g。收率92.8%，純度99.6%。
[0076] (5)所得粗品經專利US20130123282中實施例23報道的方法重結晶既得制藥學可 接受的利格列汀原料藥。
[0077]將所得粗品溶于5倍量(該專利中為16倍，會造成產品損失較大)體積的乙醇中，加 熱至回流，待產物完全溶解后，冷卻至50 °C以下，加入等體積量的甲基叔丁基醚，攪拌冷卻 至0~5°C并保溫lh，抽濾，濾餅用甲基叔丁基醚洗滌，于真空下60°C干燥即得終產品。
[0078] 或:將所得粗品加入到3L乙醇中，加熱至回流。產物完全溶解后，降溫至50°C以下， 加入3L甲基叔丁基醚，攪拌冷卻至0~5°C，并繼續保溫攪拌lh析晶。抽濾，濾餅用甲基叔丁 基醚洗滌，于真空下60°C干燥得利格列汀原料藥。
[0079] 實施例2
[0080] 制備式g化合物利格列汀的方法，其包括下述步驟：
[0081] (1)中間體(c)的合成
[0082] 8-溴-3-甲基黃嘌呤(a)與1 -溴-2-丁炔(b)反應，得到中間體(c)。
[0084] 操作步驟：向一個500mL三口瓶內，加入36.75g(0.15mol)8-溴-3-甲基黃嘌呤 (&)，23.268(0.18!11〇1州，1二異丙基乙胺(0此4)，21.948(0.165111〇1)1-溴-2-丁炔(13)，丙酮 350mL。開啟攪拌，加熱至回流反應，7h后反應結束。反應液冷卻降溫至室溫，抽濾，濾餅用 100mL甲醇洗滌，得淡黃色固體，干燥后得52.96g產品，純度92.0%，收率118.8%。
[0085] (2)中間體(e)的合成
[0086] 中間體(c)與2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(d)反應，得到中間體(e)。
[0088] 操作步驟：向1L反應釜內加入29.7g(0.01mol)中間體（c)，25.0g(0.13mol)2-氯甲 基-4-甲基喹唑啉（(1)，16.88(0.13111〇1州，1二異丙基乙胺(0比六)及350111以二甲基乙酰胺， DMAC)。攪拌，加熱至75~95°C反應，10h后反應結束，冷卻降溫至65°C以下，加入180mL甲醇 攪拌0.5~lh，過濾，濾餅用1 OOmL甲醇洗滌。所得濾餅用1 OOmL水打衆，過濾，濾餅用50mL水， 50mL甲醇洗滌，得黃色濾餅，干燥后得產品36.9g，收率81.5 %，純度97.7 %。
[0089] (3)中間體(g)的合成
[0090]中間體(e)與(R)-3-Boc-氨基哌啶(f)反應，得到中間體(g)。
[0092]操作步驟：向21^反應釜內加入10(^(0.22111〇1)中間體（6)，66.38(0.33111〇1)(1〇-3-Boc-氨基哌啶（f)，122g(0.88mol)碳酸鉀，乙腈700mL。開啟攪拌，加熱至回流(微回流），反 應溫度80~85°C，反應34h后反應結束。緩慢加入800mL 70°C熱水，室溫下攪拌緩慢降溫，析 出固體。過濾。過濾所得固體用1.5L 65~75°C熱水打漿，緩慢降至室溫后過濾。濾餅用水 洗滌，干燥后的淡黃色固體產品108.9g。收率86.3 %，純度99.1 %。
[0093] (4)利格列汀的合成
[0094]中間體(g)脫保護后，得終產品利格列汀。
[0096] 操作步驟:在1L反應瓶內加入79.3g中間體(g)，200mL甲醇，200mL水，用氮氣置換 三次后，體系密閉，開啟攪拌，加熱至回流反應。12~18h后反應結束。降溫至室溫，析出固 體。過濾，濾餅用少量甲醇洗滌，干燥后得產品56.1 g。收率85.7 %，純度98.7 %。
[0097] 實施例3
[0098] 制備式g化合物利格列汀的方法，其包括下述步驟：
[0099] (1)中間體(c)的合成
[0100] 8-溴-3-甲基黃嘌呤(a)與1 -溴-2-丁炔(b)反應，得到中間體(c)。
[0102] 操作步驟：向一個500mL三口瓶內，加入10g(0.04mol)8-溴-3-甲基黃嘌呤（a)， 6.28(0.048111〇1州，1二異丙基乙胺（0比4)，6.98(0.052111〇1)1-溴-2-丁炔（13)，丙酮12011^。 開啟攪拌，加熱至回流反應，5.5h后反應結束。反應液冷卻降溫至室溫，抽濾，濾餅用50mL甲 醇洗滌，得淡黃色固體，干燥后得12.9g產品，純度93.6，收率106.3 %。
[0103] (2)中間體(e)的合成
[0104] 中間體(C)與2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(d)反應，得到中間體(e)。
[0106] 操作步驟：向 500mL 反應釜內加入 20·8g(0·07mol)中間體(c)，16·2g(0·084mol)2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(d)，11.6g(0.084mol)碳酸鉀及200L(二甲基乙酰胺，DMAC)。攪拌，加 熱至84~86 °C反應，16h后反應結束，冷卻降溫至65 °C-下，加入100mL甲醇攪拌0.5~lh，過 濾，濾餅用30mL甲醇洗滌。所得濾餅用120mL水打漿，過濾，濾餅用120L水，50mL甲醇洗滌，得 黃色濾餅，干燥后得產品24.5g，收率77.2 %，純度98.9 %。
[0107] (3)中間體(g)的合成
[0108] 中間體(e)與(R)-3-Boc-氨基哌啶(f)反應，得到中間體(g)。
[0110]操作步驟：向101^反應釜內加入70(^(1.54111〇1)中間體（6)，464.18(2.32111〇1)(1〇-3-Boc-氨基哌啶(f)，854g(6.18mol)碳酸鉀，乙腈3.5L。開啟攪拌，加熱至回流(微回流），反 應溫度80~85°C，反應28~35h后反應結束。緩慢加入4.5L 70°C熱水，室溫下攪拌緩慢降 溫，析出固體。過濾。過濾所得固體用8L 65~75°C熱水打漿，緩慢降至室溫后過濾。濾餅用 水洗滌，干燥后的淡黃色固體產品792.7g。收率89.6 %，純度99.6 %。 (4)利格列汀的合成
[0112]中間體(g)脫保護后，得終產品利格列汀。
[0114] 操作步驟:在500mL反應瓶內加入25. Og中間體(g)，50L甲醇，75L水，用氮氣置換三 次后，體系密閉，開啟攪拌，加熱至回流反應。29h后反應結束。降溫至室溫，析出固體。過濾， 濾餅用少量甲醇洗滌，干燥后得產品17.9g。收率86.8%，純度98.3%。
[0115] 對比例1
[0116] (1)中間體(c)的合成以DMF做溶劑
[0117] 室溫下，向一個5L三口瓶內，加入1000mL的DMF，100g(0 ·408mol)的8-溴-3-甲基黃 嘌呤(a)，62g(0.4797m〇l)的N，N-二異丙基乙胺(DIEA)，攪拌升溫至40°C，至全部溶解。緩慢 滴加81.5g(0.6128mol)的1-溴-2-丁炔(b)，保溫反應7h(HPLC檢測）。反應完成后，緩慢加入 2000mL水至反應混合物，并在室溫下攪拌2h，過濾。濾餅用100mL水洗滌。將所得濾餅加 700mL甲醇，于60°C下攪拌lh。降溫至室溫，攪拌lh。過濾并用100mL甲醇洗滌，干燥后得 89 · 3g產品，純度98 · 3 %，收率83 · 7 %。
[0118] (2)中間體(e)的合成使用方法。
[0119]室溫下，向5L三口瓶內加入620mL的DMS0、89.3g(0.30mol)的3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黃嘌呤（c)、69.5g(0.36mol)的2-(氯甲基)-4-甲基-喹唑啉(d)、0.5g四丁基溴 化銨和49.8g(0.36mol)的無水碳酸鉀，攪拌下升溫至83~86°C。保溫反應9h。反應完成后， 將反應混合物冷卻至45~50 °C。向反應混合物緩慢加入530mL甲醇并在45~50 °C攪拌lh。過 濾固體并用180mL的甲醇洗滌，隨后用530mL水打衆。過濾，向濾餅加入620mL的甲醇，升溫至 65°C保溫lh，再冷卻至40~45°C并保溫lh。過濾固體并用180mL甲醇沖洗。干燥后得產品 111 .5g，收率81.8%，純度99.2%。
[0120] (3)中間體(g)的合成采用以DMS0做溶劑
[0121] 操作步驟：向5L三口瓶內加入 100g(0.2206mol)中間體（e)，66.3g(0.3309mol) (R)-3-Boc-氨基哌啶（〇,61.(^(0.4412111〇1)碳酸鉀，8001^的0130。開啟攪拌，加熱至120 °C，保溫反應10h。反應完成后，將反應混合物冷卻至30~35°C，緩慢加入1600mL水并在室溫 下攪拌lh。過濾。過濾所得固體用200mL水洗滌，干燥后得粗品124.8g，收率98.9 %，純度 91.7%〇
[0122] 向此固體中加入500mL二氯甲烷和35g活性炭，升溫至回流攪拌脫色6h，冷卻到室 溫后過濾，濾餅用200mL二氯甲烷淋洗，濾液旋干，向殘余物中加入二氯甲烷200mL，溶解澄 清后，攪拌下向此體系中滴加400mL異丙醚，30min滴加完畢，室溫攪拌析晶12h，抽濾，濾餅 再用此方法進行重結晶一次。濾餅50°C鼓風干燥得到100.7g黃色粉末狀固體。該步驟總收 率約79.8%，純度97.8%。
[0123] (4)利格列汀的合成采用三氟乙酸-二氯甲烷體系。
[0124] 在室溫下，向1L三口燒瓶中加入500mL的二氯甲烷、100g的叔丁氧羰基-利格列汀 (g)，攪拌至溶清。控溫在25~30°C下，lh內滴加200mL的三氟乙酸。滴加完畢后保溫反應 2.5h〇
[0125] 反應完成后，向一個5L三口瓶內加入4L水，并冷卻至5 °C，將反應物緩慢加入水中， 升溫至室溫，攪拌lh。用30%碳酸鉀溶液調節至PH = 8.5~9.0。分層，水層再分別用800mL、 300mL二氯甲烷萃取。合并有機層并用飽和食鹽水洗滌。蒸干溶劑，向殘渣中加入350mL的乙 醇，升溫至70~75°C，攪拌使固體完全溶解并保溫0.5h。然后緩慢降溫至室溫析晶，在室溫 下攪拌4h后，加入350mL的甲基叔丁基醚，冷卻至5°C，保溫攪拌2h。過濾，濾餅用100mL的甲 基叔丁基醚洗滌。
[0126] 重復上述后處理操作，即將所得固體濕品用500mL二氯甲烷溶解，并加入30%碳酸 氫鈉溶液充分攪拌1 h。分液，水相分別用3 0 OmL、10 OmL二氯甲烷萃取。合并有機層并用飽和 食鹽水洗滌。蒸干溶劑，向殘渣中加入350mL的乙醇，升溫至70~75°C，攪拌使固體完全溶解 并保溫0.5h。然后緩慢降溫至室溫析晶，在室溫下攪拌4h后，加入350mL的甲基叔丁基醚，冷 卻至5°C，保溫攪拌2h。過濾，濾餅用100mL的甲基叔丁基醚洗滌。室溫下晾干，得58.5g白色 固體，收率70.9%，純度98.7%。
[0127] 對比例2
[0128] 將800mL的DMS0、53 · 2g的（R)3-Boc-氨基哌啶（f) (0 · 27摩爾）、100g的 1-[ (4-甲基-喹唑啉-2基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴-黃嘌呤中間體(e) (0.22摩爾）、45.8g 的碳酸鉀(0.33摩爾)在20-30°C進料至配備有頂置攪拌器和熱袋的5升圓底燒瓶。將混合物 溫度升高至80-85Γ并且在相同溫度下保持4-5小時。加熱完成之后，將混合物冷卻至30-35 °C，并且緩慢添加1600mL的冷卻DM水并且在25-35°C攪拌60分鐘，有固體析出，經過濾后得 淡黃色固體，經檢測為未反應的原料，未得到中間體(g)。且反應過程中檢測，未見有中間體 (g)生成。
[0129] 對比例3
[0130] 向2L反應釜內加入 100g(0 · 22mol)中間體（e)，66 ·3g(0 · 33mol) (R)-3-Boc-氨基哌 啶（f)，122g(0.88mol)碳酸鉀，700mL DMS0。開啟攪拌，加熱溫度80~85°C，加熱34h后緩慢 加入800mL 70°C熱水，室溫下攪拌緩慢降溫，析出固體，過濾后得淡黃色固體，將檢測確認 為反應原料，未得到中間體(g)。
[0131] 表1最終產品的情況
[0133] 注:總收率即四個步驟的總收率；
[0134] 上面描述的內容可以單獨地或者以各種方式組合起來實施，而這些變型方式都在 本發明的保護范圍之內。
[0135] 需要說明的是，在本文中，術語"包括"、"包含"或者其任何其他變體意在涵蓋非排 他性的包含，從而使得包括一系列要素的物品或者設備不僅包括那些要素，而且還包括沒 有明確列出的其他要素，或者是還包括為這種物品或者設備所固有的要素。在沒有更多限 制的情況下，由語句"包括……"限定的要素，并不排除在包括所述要素的物品或者設備中 還存在另外的相同要素。
[0136]以上實施例僅用以說明本發明的技術方案而非限制，僅僅參照較佳實施例對本 發明進行了詳細說明。本領域的普通技術人員應當理解，可以對本發明的技術方案進行修 改或者等同替換，而不脫離本發明技術方案的精神和范圍，均應涵蓋在本發明的權利要求 范圍當中。
【主權項】
1. 一種利格列汀的合成方法，其特征在于，包括以下步驟： (1) 8-溴-3-甲基黃嘌呤(a)與1-溴-2-丁炔(b)反應，得到3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴-黃嘌呤(c); (2) 3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴-黃嘌呤(c)與2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(d)反應，得 到1-[ (4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黃嘌呤(e); (3) 將1-[ (4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基）-8-溴黃嘌呤（e)、 (R)-3-Boc-氨基哌啶(f)、碳酸鉀和乙腈加入反應器內并混合均勻，在加熱回流的狀態下進 行反應，得到叔丁氧羰基-利格列汀(g); (4) 在叔丁氧羰基-利格列汀(g)在甲醇水溶液中脫除Boc保護基，得到利格列汀。2. 如權利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步驟（1)中，在8-溴-3-甲基黃嘌呤(a) 與1-溴-2-丁炔(b)反應得到3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴-黃嘌呤(c)的過程中使用丙酮 作為溶劑。3. 如權利要求2所述的合成方法，其特征在于，在步驟⑴中，所述8-溴-3-甲基黃嘌呤 (a)、與1-溴-2-丁炔(b)、N，N-二異丙基乙胺和丙酮的重量比例為（100): (54~81 ):(61~ 74): (990~1322)，優選的重量比例為（100): (58~74): (59~70): (1000~1150)。4. 如權利要求2所述的合成方法，其特征在于，在步驟⑴中，所述8-溴-3-甲基黃嘌呤 (a)與1-溴-2-丁炔(b)反應得到3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴-黃嘌呤(c)的過程為：向反 應器內加入8-溴-3-甲基黃嘌呤(a)，N，N-二異丙基乙胺(DIEA)，1-溴-2-丁炔(b)和丙酮，攪 拌，在50~56 °C下加熱回流反應4~6h，反應液結束后，冷卻降溫至室溫，抽濾，濾餅用甲醇 洗滌，得到3-甲基-7-( 2-丁炔-1-基)-8-溴-黃嘌呤(c)。5. 如權利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步驟(2)中，在3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8_溴-黃嘌呤（c)與2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(d)反應得到1-[ (4-甲基喹唑啉-2-基）甲 基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黃嘌呤(e)的過程中，使用二甲基乙酰胺作為溶劑，反 應完成后，加入甲醇進行稀釋，然后再過濾并用甲醇進行洗滌，其中，稀釋用的甲醇與二甲 基乙酰胺的體積比為0.5~1倍，優選為0.5倍。6. 如權利要求5所述的合成方法，其特征在于，在步驟⑵中，所述3-甲基-7-(2-丁炔- 1- 基)-8-溴-黃嘌呤（c)、2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(d)、碳酸鉀和二甲基乙酰胺的重量比例 為（100): (71~98): (51 ~75): (903~1363)，優選的重量比例為（100): (78~91): (51~ 65):(1050~1145)。7. 如權利要求5所述的合成方法，其特征在于，在步驟(2)中，所述1-[(4_甲基喹唑啉_ 2- 基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黃嘌呤(e)的合成具體步驟為：向10L反應釜內 加入3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴-黃嘌呤(c)、2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(d)、碳酸鉀和二 甲基乙酰胺，攪拌，加熱至75~95°C反應，反應7~10h后停止加熱，冷卻降溫至65°C，加入甲 醇攪拌0.5~lh，過濾，濾餅用1L甲醇洗滌，所得濾餅用水打漿，過濾，濾餅用水和甲醇先后 洗滌，得黃色濾餅，干燥后得1-[(4_甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黃嘌呤(e)。8. 如權利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步驟(3)中，反應溫度為80~85°C，優 選為81~82 °C，反應時間為24~48h，優選為28~35h。9. 如權利要求1或8所述的合成方法，其特征在于，在步驟(3)中，1 -[(4-甲基喹唑啉-2- 基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黃嘌呤(e)、（R)-3-B〇c-氨基哌啶(f)、碳酸鉀的 摩爾比為1:(1.2~1.6): (3~7)，優選為1:(1.3~1.5):(4~5)，1-[ (4-甲基喹唑啉-2-基） 甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黃嘌呤（e)與和乙腈的比例為100 :(400~1000)g/ mL，優選為 100: (500~700)g/mL。10. 如權利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步驟(3)中，包括還如下步驟:在反應 結束后，緩慢加入65~80°C的熱水，室溫下攪拌緩慢降溫，析出固體，過濾得到固體。11. 如權利要求10所述的合成方法，其特征在于，在步驟(3)中，在過濾得到固體后，還 需要進行如下步驟:將固體用65~75°C熱水打漿，緩慢降至室溫后過濾，濾餅用水洗滌，干 燥，得到叔丁氧羰基-利格列汀(g)。12. 如權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟(4)的具體步驟為:將叔丁氧羰基-利格列汀(g)加入到甲醇水溶液中，然后開始攪拌，在惰性氣氛和加熱回流的狀態下進行反 應，反應溫度為25~50°C，優選為30~40°C，反應時間為3~12h，優選為4~6h。13. 如權利要求1或12所述的合成方法，其特征在于，在步驟(4)中，叔丁氧羰基-利格列 汀(g)與甲醇水溶液的重量比例為（100): (400~550)，優選為（100): (420~480)，甲醇水溶 液中甲醇與水的體積比為1: (0.5~2)。14. 如權利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步驟(4)中，包括還如下步驟:在反應 結束后，室溫下攪拌緩慢降溫，析出固體，過濾得到固體，將過濾得到固體用少量甲醇洗滌， 干燥后得利格列汀，干燥溫度為50~55°C。
【文檔編號】C07D473/04GK105936634SQ201610189109
【公開日】2016年9月14日
【申請日】2016年3月28日
【發明人】崔玉杰, 張麗華, 趙宏偉, 王艷峰, 季麗萍, 盛麗, 王潔婷, 馬征
【申請人】赤峰賽林泰藥業有限公司