利格列汀新晶型及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物化學技術領域,具體涉及一種利格列汀新晶型,以及該新晶型的 制備方法。
【背景技術】
[0002] 利格列汀(Linagliptin),化學名稱為:8_[ (3R) _3_氛基-1-哌啶基]_7_ (2_ 丁塊 基)-3,7-二氫-3-甲基-1-[ (4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2, 6-二酮,具有如 式I所示的化學結構,由勃林格殷格翰研發并于2011年5月2日獲FDA批準,用于結合飲 食和運動改善II型糖尿病人對血糖水平的控制。利拉利汀通過抑制二肽基肽酶-4(DPP-4) 而改善患者的血糖控制。與其他DPP-4抑制劑相比,具有優異的腎臟安全性,并能有效降低 糖化血紅蛋白的優勢。
[0003]
[0004] 現有文獻報道的利格列汀藥用形式為結晶形式的利格列汀;其中,①化合物專利W02004/018468制備得到的利格列汀為在環境溫度下可以相互轉化的晶型A和晶型B,并以 混晶的形式存在,且兩種晶型彼此轉換的溫度為25± 15°C,因此晶型A、B不穩定;②晶型專 利W02007128721公開了利格列汀晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E及其制備方法,晶型 C加熱至30-100°C得到晶型D,而晶型C在制備過程最后一步70°C烘干得到,存在晶型轉化 的問題;而晶型E通過晶型D熔融制備,不能適應規模化生產。
【發明內容】
[0005] 本發明第一方面提供一種利格列汀的新晶型,其特征在于,使用Cu-Κα輻射, 以2Θ角度表示的X-射線粉末衍射(X-RPD)在4·5±0·2°,9·1±0·2°,9·8±0·2°, 11·6±0·2 °,12·5±0·2 °,13·7±0·2 °,15·0±0·2 °,17·4±0·2 °,22·1±0·2 °, 25·2±0·2°,28·5±0·2°,31·7±0·2° 處有衍射峰;
[0006] 優選地,本發明所述新晶型,使用Cu-Κα輻射,以2Θ角度表示的X-射線粉末 衍射在 4.5±0.2。,9.1±0.2。,9.8±0.2。,11.6±0.2。,12.5±0.2。,13.7±0.2。, 15·0±0·2 °,15·4±0·2 °,17·4±0·2 °,19·0±0·2 °,19·5±0·2 °,21·5±0·2 °, 22·1±0·2 °,22·8±0·2 °,23·4±0·2 °,24·2±0·2 °,24·6±0·2 °,25·2±0·2 °, 28. 5±0. 2°,31.7±0. 2° 處有衍射峰;
[0007] 更優選地,本發明所述新晶型,使用Cu-Ka輻射,以2Θ角度表示的X-射線粉末 衍射在 4·5±0·2。,9·1±0·2。,9·8±0·2。,11·6±0·2。,12·5±0·2。,13·7±0·2。, 15·0±0·2 °,15·4±0·2 °,17·4±0·2 °,19·0±0·2 °,19·5±0·2 °,21·5±0·2 °, 22·1±0·2 °,22·8±0·2 °,23·4±0·2 °,24·2±0·2 °,24·6±0·2 °,25·2±0·2 °, 25·6±0·2 °,27·3±0·2 °,28·5±0·2 °,29·5±0·2 °,30·2±0·2 °,31·7±0·2 °, 33. 4±0· 2°,36. 2±0.2° 處有衍射峰;
[0008] 在本發明的一個優選實施方案中,所述利格列汀新晶型具有如圖1所示的X-射線 粉末衍射圖譜。
[0009] 經差示掃描量熱分析(DSC)測定,本發明第一方面所述的利格列汀新晶型,其DSC 圖譜分別在40~135°C、152~198°C范圍內出現吸熱峰;優選地,其DSC圖譜的吸熱峰的 峰值分別出現在105. 9±2°C、175. 5±2°C處;在本發明的一個優選實施例中,所述利格列 汀新晶型具有如圖2所示的DSC圖譜。
[0010] 本發明第一方面所述利拉利汀新晶型經熱重分析(TGA)可知,其在34~135°C范 圍內出現重量損失,重量損失的質量分數為9. 6±2% ;在本發明的一個實施例中,所述新晶 型具有如圖2所示的TGA圖譜。
[0011] 本發明第一方面所述利格列汀新晶型經紅外吸收(IR)分析,其具有如圖3所示的 紅外吸收光譜。
[0012] 本發明第二方面提供一種制備第一方面所述利格列汀新晶型的方法,該方法包括 以下步驟:
[0013] (1)將8- [ (3R) -3-Boc-氨基-1-哌啶基]-7- (2-丁炔基)-3, 7-二氫-3-甲 基-1-[ (4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2, 6-二酮(化合物II)加入二氯甲烷中, 然后加入三氟乙酸,室溫攪拌反應1. 0~2. 0h,加入飽和碳酸鈉水溶液調節反應液pH值至 6~8,分離出有機相,減壓蒸出溶劑,得到油狀物即為利拉利汀粗品;
[0014] (2)向步驟(1)所得油狀物中加入有機溶劑I,加熱回流溶解,加入水,55~70°C 保溫攪拌至析出晶體,然后加入反溶劑,降至室溫,過濾,干燥,得到利格列汀新晶型;
[0015] 其中,步驟⑴中,化合物II與二氯甲烷的質量體積比為1 :8~15,優選1 :10,單 位Kg/L。化合物II與三氟乙酸的質量比為1:3~5,優選1 :4。
[0016] 步驟(2)中,所述有機溶劑I選自甲醇、乙醇、或二者的混合溶劑。化合物II與有 機溶劑I的質量體積比為1 :5~15,優選1 :8~10,單位Kg/L;化合物II與水的質量體積 比為1 :0. 2~1. 0,單位:Kg/L。所述反溶劑選自乙腈、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲基叔丁基 醚、異丙醚之一或其任意混合溶劑;化合物II與所述反溶劑的質量體積比為1 :1〇~40,優 選 1 :20 ~25,單位:Kg/L。
[0017] 需要指出的是,在本發明中,如未作特殊說明,所述反應溶劑及相關試劑的用量為 反應的常規用量,本領域的技術人員根據現有技術即可確定;本發明使用的試劑為常規試 劑,可以通過市場購買得到,所用起始原料和反應物均可以通過現有技術或公開的現有文 獻制備得到。
[0018] 本發明所述的利格列汀新晶型解決了現有技術存在的缺陷,并具有以下有益效 果:(1)晶型穩定;(2)易于工業化制備、操作簡單,具有良好的可控性;(3)HPLC純度高達 99%以上,具有良好的穩定性。
【附圖說明】
[0019] 圖1實施例1所得利格列汀新晶型I的X-RPD圖譜;
[0020] 圖2實施例1所得利格列汀新晶型I的DSC-TGA圖譜;
[0021] 圖3實施例1所得利格列汀新晶型I的紅外吸收光譜圖譜。
【具體實施方式】
[0022] 以下通過具體的實施方式,對本發明的上述內容做進一步的詳細說明,但不應將 此理解為對本發明保護主題的任何限制。凡基于本發明上述內容所實現的技術方案均屬于 本發明的范圍。本發明對試驗中所使用到的材料以及試驗方法進行一般性和/或具體的描 述;除特殊說明外,本發明所述"室溫"具有本領域的公知含義,具體是指15~35°C,優選 20~30°C,更優選20~25°C。
[0023] 本發明所用儀器和方法:
[0024] (1)X-射線粉末衍射儀
[0025] 儀器型號:PANalyticalX射線粉末衍射儀
[0026] 測試方法:將研細后的樣品(100mg)填在玻璃板凹槽里,用載玻片將其平面與玻 璃面掛齊平后,將樣品置于PANalyticalX射線粉末衍射儀中,使用40kV、40mA的銅X-射 線源,掃描范圍為3~45° (2Θ),掃描速度8° /分鐘。掃描誤差通常為±0.2度(2Θ)。
[0027] (2)TGA/DSC1同步熱分析儀
[0028] 儀器型號:METTLERTGA/DSC1。
[0029] 測試方法:將重10mg的樣品置于具有小針孔的密閉鋁盤中,在30°C下保持平衡, 然后以10°c/min的掃描速率加熱至250°C。干燥氮氣被用作吹掃氣體。
[0030] (3)紅外分光光度計
[0031] 儀器型號:BrukerTENSOR27
[0032] 測試方法:制備溴化鉀空白片和樣品壓片(取1~2mg的樣品在瑪瑙研缽中研磨 成細粉末與干燥的溴化鉀(AR級)粉末(約100mg,粒度200目)混合均勻,裝入模具內,在 壓片機上壓制成片),將溴化鉀樣品片放入光譜儀樣品艙內的樣品架上,進行檢測,采集參 比背景光譜;將樣品壓片放入光譜儀樣品艙內的樣品架上,進行檢測,將得到的圖譜進行處 理。
[0033] (4)卡氏水分測定儀
[0034] 儀器型號:ZDJ-400
[0035] 測試方法:取供試品約40mg,精密稱定,照中國藥典2010年版二部附錄WΜ第一 法(費休氏法)Α進行操作。
[0036] 實施例1利格列汀新晶型的制備
[0037]
[0038] (1)將 8- [ (3R) -3-Boc-氨基-1-哌啶基]-7- (2- 丁炔基)-3, 7-二氫-3-甲 基-l-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮(化合物11)6.lKg加入62L 二氯甲烷中,然后加入24. 3kg三氟乙酸,室溫攪拌反應1. 5h,加入飽和碳酸鈉水溶液調節 反應液pH值至6~8,分出有機相,減壓蒸出溶劑,得到油狀物;
[0039] (2)向步驟(1)所得油狀物中加入31. 57L甲醇,加熱回流溶解,加入1. 33L純化 水,60°C保溫攪拌至析出晶體,加入252L甲基叔丁基醚,攪拌降溫至10~20°C,過濾,干燥, 得到3. 85kg白色結晶固體,收率60. 2%,HPLC純度為99. 94%,水分10. 3% ;經測定,其 X-RPD圖譜如圖1所示,其DSC-TGA圖譜如圖2所示,其紅外吸收光譜如圖3所示。
[0040] 實施例2利格列汀新晶型的制備
[0041] 將 8-[(3R)-3-Boc-氨基-1-哌啶基]-7-(2- 丁炔基)-3, 7-二氫-3-甲 基-l-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2, 6-二酮6g加入48mL二氯甲烷中,加 入18g三氟乙酸,室溫攪拌反應1. 5h后,加入飽和碳酸鈉水溶液調節反應液pH值至6~8, 分出有機相,減壓蒸出溶劑,得到油狀物;加入90ml乙醇,加熱回流溶解,加入6mL純化水, 55°C保溫攪拌至析出晶體,加入60ml甲基叔丁基醚,攪拌降溫至25~30°C,過濾,干燥,得 到白色結晶固體3. 45g,收率55. 2%,純度99. 78%,水分10. 1 %。經測定,其X-RPD圖譜與 圖1基本一致,其DSC-TGA圖譜與圖2基本一致,其紅外吸收光譜與圖3基本一致。
[0042] 實施例3利格列汀新晶型的制備
[0043