一種利格列汀口腔膜劑及其制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種利格列汀口腔速溶膜劑及其制備方法，該口腔速溶膜劑由利格列汀、赤蘚糖醇、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、增塑劑和矯味劑制成。利格列汀用于二型糖尿病，目前僅有普通片劑上市，對于吞咽困難的患者帶來了極大的痛苦，本發明口腔速溶膜劑能改善患者服藥的順應性；同時口腔速溶膜劑在口腔內迅速溶解，部分藥物溶于唾液中，由口腔粘膜吸收，更有利提高利格列汀的生物利用度。本發明所述利格列汀口腔速溶膜劑制備方法操作簡單，易于控制，能有效降低生產成本，利于工業大生產。
【專利說明】
-種利格列汀口腔膜劑及其制備方法
技術領域
[0001] 本發明設及一種醫藥制劑，具體設及一種利格列汀口腔速溶膜劑及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 糖尿病是一組多病因的非傳染性慢性流行病，是W慢性高血糖和伴有微血管及 屯、、腦大血管并發癥為主要特征的代謝失調，其并發癥極大地增加了與該病相關的患病率 和死亡率。受遺傳和環境因素相互作用的影響，伴隨因膜島素分泌和(或)作用缺陷引起的 糖、脂肪和蛋白質代謝素亂，嚴重者乃至水鹽代謝和酸堿平衡失調。是當前威脅全球人類健 康的最重要的非傳染性疾病之一。糖尿病可分為兩型：1型-膜島素依賴性糖尿病，是由于0 目細胞破壞，膜島素分泌不足而致；II型-非膜島素依賴性糖尿病，是β功能低下，膜島素相 對缺乏及膜島素作用環節不健全所致。
[0003] 目前已有數種DPP-4抑制劑類藥物獲準用于II型糖尿病患者。利格列汀是其中的 一名新成員。該藥物是由勃林格殷格翰公司研發的一種強效、選擇性DPP-4抑制劑。2011年5 月獲美國批準上市，同年6月獲歐洲批準上市，2013年4月獲得中國國家食品藥品監督管理 局批準，獲準在中國上市銷售。
[0004] 利格列汀是黃嚷嶺衍生物，為白色至微黃色固體物質，化學名稱:8-[(3R)-3-氨 基-1-贓晚基]-7-(2-下烘基-1)-3,7-二氨-3-甲基-1-[ (4-甲基-2-哇挫嘟基）甲基]-1H-嚷 嶺-2,6-二酬。因味道較苦，目前僅有利格列汀普通片上市，規格為5mg。臨床使用上對于部 分患者，特別是兒童，老人或其它吞咽困難患者，普通片劑大大降低了患者的服藥順應性。 且文獻顯示普通口服片劑溶出度不高，生物利用度較低，僅約為30%。因此需要有一種無需 用水，能在口腔中快速崩解溶出的劑型取代普通片劑，W具有更好的患者順應性和更高的 生物利用度。
[0005] 利格列汀味苦，普通填充劑無法有效改善其口感；而乳糖、薦糖等糖類口感雖較 好，但糖尿病患者不宜使用，因此目前還沒有利格列汀口腔速溶膜劑的報導。

【發明內容】

[0006] 為了克服利格列汀普通片劑對于無水情況下W及吞咽困難者順應性差，生物利用 度不高，其味苦難W制成口腔制劑等缺點，本發明的發明人通過大量的實驗選用了即能有 效改善利格列汀口感，又適用于糖尿病人服用，同時適合于生產的輔料組合，創造性地提供 了一種溶出更迅速、質量穩定、患者順應性強的利格列汀口腔速溶膜劑。同時還提供了工藝 簡單，穩定，適合大生產的口腔速溶膜的制備方法。
[0007] 本發明的目的在于提供一種利格列汀口腔膜劑。
[000引本發明的另一目的在于提供一種利格列汀口腔膜劑的制備方法。
[0009] 本發明所采取的技術方案是：
[0010] -種利格列汀口腔速溶膜劑，其由W下重量百分比的原料制成：利格列汀10~ 20%，徑丙甲基纖維素20~40%，徑丙基纖維素10~30%，赤薛糖醇10~30%，增塑劑1~ 10%，矯味劑0.5~5 %。
[0011] 進一步的，上述徑丙甲基纖維素選自徑丙甲基纖維素 K4M、徑丙甲基纖維素 E5、徑 丙甲基纖維素 E50、徑丙甲基纖維素 K100中的至少一種。
[0012] 進一步的，上述徑丙基纖維素選自徑丙基纖維素 EF、徑丙基纖維素 EXF、徑丙基纖 維素 HF、徑丙基纖維素 GF中的至少一種。
[0013] 進一步的，上述增塑劑選自甘油、丙二醇、聚乙二醇中的至少一種。
[0014] 進一步的，上述矯味劑選自阿斯己甜、甜菊糖巧、糖精鋼、構祿酸、酒石酸、巧樣酸、 蘋果酸薄荷油中的至少一種。
[0015] -種利格列汀口腔速溶膜劑，其由W下重量百分比的原料制成：
[0016] 利格列汀10~20 %，
[0017] 徑丙甲基纖維素 K4M 20~40%，
[001引徑丙纖維素 EXF 10~30%，
[0019] 赤薛糖醇20~30%，
[0020] 聚乙二醇1~10%，
[0021] 阿斯己甜0.5~1 %。
[0022] -種利格列汀口腔速溶膜劑，其由W下重量百分比的原料制成：
[0023] 利格列汀10%，
[0024] 徑丙甲基纖維素 K4M 35%，
[00巧]徑丙纖維素 EXF 20%，
[00%] 赤薛糖醇30%，
[0027]聚乙二醇 4%，
[002引阿斯己甜1%。
[0029] 上述任一所述一種利格列汀口腔速溶膜劑的制備方法，包括W下步驟：
[0030] 1)按上述任一所述的配方，稱取各原料；
[0031 ] 2)將利格列汀、徑丙甲纖維素、徑丙纖維素混合，得混合粉末；
[0032] 3)將赤薛糖醇、增塑劑、矯味劑加入純化水中溶解，加熱至60-80°C ;
[0033] 4)將步驟2)所得混合粉末加入步驟3)中，攬拌5-lOmin;
[0034] 5)除去混合液體中的氣泡；
[0035] 6)降溫至室溫，用涂膜機涂膜；
[0036] 7)將步驟6)所得涂好的膜于50-60°C烘干，脫膜;即得利格列汀口腔速溶膜劑。
[0037] 本發明的有益效果是：
[0038] 1)本發明提供的利格列汀口腔速溶膜劑克服了利格列汀味苦不易制成口腔制劑、 崩解溶出慢、普通片劑患者服用順應性不高等缺點。本發明利格列汀口腔速溶膜劑具有無 需用水，入口即化，口感極佳，溶出速率快、吸收迅速等優點。
[0039] 2)本發明還提供了運種口腔速溶膜劑的制備方法，并具有工藝簡單、成品性質穩 定的特點。本發明方法易于控制，能有效降低生產成本，利于工業大生產。
[0040] 3)利格列汀用于二型糖尿病，目前僅有普通片劑上市，對于吞咽困難的患者，具有 極大的痛苦。本發明口腔速溶膜劑入口即化，口感極佳，溶出速率快、吸收迅速，能改善患者 服藥的順應性；同時口腔速溶膜劑在口腔內迅速溶解，部分藥物溶于唾液中，由口腔粘膜吸 收，更有利提高利格列汀的生物利用度。
【附圖說明】
[0041]圖訪抑1.0條件下本發明利格列汀口腔速溶膜劑與原研普通片劑溶出曲線對比 圖；
[00創圖幼抑4.5條件下本發明利格列汀口腔速溶膜劑與原研普通片劑溶出曲線對比 圖；
[00創圖3為抑6.8條件下本發明利格列汀口腔速溶膜劑與原研普通片劑溶出曲線對比 圖；
[0044] 圖4為純化水條件下本發明利格列汀口腔速溶膜劑與原研普通片劑溶出曲線對比 圖。
【具體實施方式】
[0045] 下面結合具體實施例對本發明作進一步的說明，但并不局限于此。
[0046] 實施例1利格列汀口腔速溶膜劑配方的篩選
[0047] 為了開發出一種苦味低、口感佳、膜片厚度均一、初性強、溶出迅速快的利格列汀 口腔速溶膜劑，本發明在前期研究中對相應的成分進行了大量的實驗篩選，發現將利格列 汀與赤薛糖醇、徑丙甲基纖維素、徑丙基纖維素、相應的增塑劑和矯味劑進行配制時，可W 實現上述多方面的要求，帶來很好的效果。
[0048] 下面W赤薛糖醇的篩選過程為例，簡要列舉其與其他3種糖醇分別配制所得的利 格列汀口腔速溶膜的效果(見表1);W及各成分用量比的不同對利格列汀口腔速溶膜的效 果影響(見表2)。其他配方篩選過程及效果檢測不再在此一一列舉。
[0049] 表1利格列汀口腔速溶膜劑的配方篩選及效果檢測
[(Κ)加]
[0051 ]注:表中份數均表示質量份，"一一"表示無法檢測。 [0052]表2利格列汀口腔速溶膜劑的配方篩選及效果檢測 [0化3]
[0化4]
[0化5] 從表1和表2中可W看出：
[0056] 1)配方1~4的結果表明，W赤薛糖醇為配方成分時能有效改善利格列汀的苦味， 口感最佳，所得膜片厚度均一、初性強、溶出迅速，最符合質控要求。
[0057] 2)由配方5~6可W看出，配方中含有赤薛糖醇時，再將徑丙甲基纖維素 K4M質量限 制在20 %~40%，徑丙纖維素 EXF的質量限制在30%~10%時，所得產品（格列汀口腔速溶 膜)的成膜性均較好，膜厚度均一，溶出迅速，更符合規定；
[0058] 3)由配方6~7可W看出，配方中含有赤薛糖醇、徑丙甲基纖維素 K4M和徑丙纖維素 EXF時，聚乙二醇最佳用量范圍為1~10% ;
[0059] 4)由配方8可W看出，當赤薛糖醇質量比減少至10%時，清涼感明顯減弱，赤薛糖 醇最佳使用范圍為10%~30%。
[0060] 通過上述類似的實驗篩選，本發明最終發現W下配方制備出來的利格列汀口腔膜 具有很好的效果:利格列汀10~20%，徑丙甲基纖維素20~40%，徑丙基纖維素10~30%， 赤薛糖醇10~30%，增塑劑1~10%，矯味劑0.5~5%，其中百分號均表示質量百分比。
[0061 ]實施例2利格列汀口腔速溶膜劑的制備方法
[0062] 實施例帥利格列汀口腔速溶膜劑的配方如表3所示。
[0063] 表3實施例2的配方組成
[0064]

[0065] 實施例2利格列汀口腔速溶膜劑的制備方法，包括W下步驟:
[0066] 1)按上述表3中的配方稱取各物料；
[0067] 2)將利格列汀、徑丙甲纖維素 K4M、徑丙纖維素 EXF混合，得混合粉末；
[0068] 3)將赤薛糖醇、聚乙二醇、阿斯己甜加入純化水中溶解，加熱至60-80°C，得加熱過 的溶劑；
[0069] 4)將步驟2)所得混合粉末加入步驟3)所得加熱過的溶劑中，攬拌5-lOmin;
[0070] 5)除去混合液體中的氣泡；
[0071 ] 6)降溫至室溫，用涂膜機涂膜；
[0072] 7)將步驟6)所得涂好的膜于50-60°C烘干，脫膜；
[007引8)切割成單劑量小塊，然后進行包裝。
[0074] 實施例3利格列汀口腔速溶膜劑的制備方法
[0075] 實施例3中利格列汀口腔速溶膜劑的配方如下(百分號均表示質量百分比）：
[0076] 利格列汀20%，
[0077] 徑丙甲基纖維素 K4M 40%，
[007引徑丙纖維素 EXF 10%，
[00巧]赤薛糖醇20%，
[0080] 聚乙二醇 9%，
[0081] 阿斯己甜1%。
[0082] 實施例3利格列汀口腔速溶膜劑的制備方法，包括W下步驟：
[0083] 1)按上述所述的配方稱取各物料；
[0084] 2)將利格列汀、徑丙甲纖維素 K4M、徑丙纖維素 EXF混合，得混合粉末；
[00化]3)將赤薛糖醇、聚乙二醇、阿斯己甜加入純化水中溶解，加熱至60-80°C，得加熱過 的溶劑；
[0086] 4)將步驟2)所得混合粉末加入步驟3)所得加熱過的溶劑中，攬拌5-lOmin;
[0087] 5)除去混合液體中的氣泡；
[0088] 6)降溫至室溫，用涂膜機涂膜；
[0089] 7)將步驟6)所得涂好的膜于50-60°C烘干，脫膜；
[0090] 8)切割成單劑量小塊，然后進行包裝。
[0091 ]實施例4利格列汀口腔速溶膜劑的制備方法
[0092] 實施例4中利格列汀口腔速溶膜劑的配方如下(百分號均表示質量百分比）：
[0093] 利格列汀20%，
[0094] 徑丙甲基纖維素 K4M 20%，
[00巧]徑丙纖維素 EXF 30%，
[0096] 赤薛糖醇28.5%，
[0097] 聚乙二醇 1%，
[009引阿斯己甜0.5%。
[0099] 實施例4利格列汀口腔速溶膜劑的制備方法，包括W下步驟：
[0100] 1)按上述所述的配方稱取各物料；
[0101] 2)將利格列汀、徑丙甲纖維素 K4M、徑丙纖維素 EXF混合，得混合粉末；
[0102] 3)將赤薛糖醇、聚乙二醇、阿斯己甜加入純化水中溶解，加熱至60-80°C，得加熱過 的溶劑；
[0103] 4)將步驟2)所得混合粉末加入步驟3)所得加熱過的溶劑中，攬拌5-lOmin;
[0104] 5)除去混合液體中的氣泡；
[0105] 6)降溫至室溫，用涂膜機涂膜；
[0106] 7)將步驟6)所得涂好的膜于50-60°C烘干，脫膜；
[0107] 8)切割成單劑量小塊，然后進行包裝。
[0108] 下面對上述實施例制備的利格列汀口腔速溶膜劑作進一步的效果檢測。
[0109] -、利格列汀口腔速溶膜劑各項質控檢測
[0110] 對上述實施例2的利格列汀口腔速溶膜劑進行各項質控檢測，檢測結果如表4所 /J、- 〇
[0111] 表4實施例2利格列汀口腔膜劑關鍵質控檢測結果
[0112]
[0113] 結果顯示，實施例2制備的利格列汀口腔速溶膜劑劑口感極佳，成膜性好、初性強、 溶出度迅速，各項質控均符合要求。
[0114] 二、溶出速率及溶出率檢測
[0115] 將實施例2制備的利格列汀口腔速溶膜劑在不同pH介質中進行溶出曲線檢測，并 與原研利格列汀普通片劑(歐唐寧）的溶出曲線進行對比，檢測結果如圖1~4所示。
[0116] 圖1~4為本發明利格列汀口腔速溶膜劑與原研利格列汀普通片劑(歐唐寧）分別 在抑1.0、pH 4.5、pH 6.8W及純化水條件下的溶出曲線，從中可W看出，不管在哪種條件 下，本發明利格列汀口腔速溶膜劑的溶出速率及溶出率均明顯高于原研普通片劑;尤其是 在抑1.0、pH 4.5、pH 6.8的條件下，本發明列汀口腔速溶膜在10分鐘內的溶出率幾乎可達 100%，而原研利格列汀普通片劑(歐唐寧）的溶出率只能達到40%~60%，且最終溶出僅約 80%左右。表明本發明利格列汀口腔速溶膜劑顯著有利于藥物的溶出和吸收。
[0117] Ξ、利格列汀口腔速溶膜劑穩定性檢測
[0118] 對實施例2制備的利格列汀口腔速溶膜劑的穩定性進行檢測，檢測結果如表5和表 6所示。
[0119] 表5本發明利格列汀口腔速溶膜劑在加速試驗條件下穩定性的檢測果
[0120]
[0122]表6本發明利格列汀口腔速溶膜劑長期試驗條件下穩定性的檢測結果
[0123]
[0124] 從表5和表6中可w看出，本發明實施例2制備的利格列汀口腔速溶膜劑在溫度40 °C ±2°C，濕度75% ±5%RH條件下加速放置6個月W及在溫度30°C ±2°C，濕度65% ±5%畑 條件下長期放置12個月，各項檢測結果均符合質控要求，表明利格列汀口腔速溶膜劑質量 穩定。
[0125] 上述實施例為本發明較佳的實施方式，但本發明的實施方式并不受上述實施例的 限制，其他的任何未背離本發明的精神實質與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡化， 均應為等效的置換方式，都包含在本發明的保護范圍之內。
【主權項】
1. 一種利格列汀口腔速溶膜劑，其特征在于:其由以下重量百分比的原料制成:利格列 汀10~20%，羥丙甲基纖維素20~40%，羥丙基纖維素10~30%，赤蘚糖醇10~30%，增塑劑1~ 10%，矯味劑0.5~5%。2. 根據權利要求1所述的一種利格列汀□腔速溶膜劑，其特征在于:所述羥丙甲基纖維 素選自羥丙甲基纖維素 K4M、羥丙甲基纖維素 E5、羥丙甲基纖維素 E50、羥丙甲基纖維素 KlOO 中的至少一種。3. 根據權利要求1所述的一種利格列汀口腔速溶膜劑，其特征在于:所述羥丙基纖維素 選自羥丙基纖維素 EF、羥丙基纖維素 EXF、羥丙基纖維素 HF、羥丙基纖維素 GF中的至少一種。4. 根據權利要求1所述的一種利格列汀口腔速溶膜劑，其特征在于:所述增塑劑選自甘 油、丙二醇、聚乙二醇中的至少一種。5. 根據權利要求1所述的一種利格列汀口腔速溶膜劑，其特征在于:所述矯味劑選自阿 斯巴甜、甜菊糖苷、糖精鈉、枸櫞酸、酒石酸、檸檬酸、蘋果酸薄荷油中的至少一種。6. 根據權利要求1所述的一種利格列汀口腔速溶膜劑，其特征在于:其由以下重量百分 比的原料制成： 利格列汀10~20%， 羥丙甲基纖維素 K4M 20~40%， 羥丙纖維素 EXF 10~30%， 赤蘚糖醇20~30%， 聚乙二醇1~10%， 阿斯巴甜0.5~1%。7. 根據權利要求6所述的一種利格列汀口腔速溶膜劑，其特征在于:其由以下重量百分 比的原料制成： 利格列汀10%， 羥丙甲基纖維素 K4M 35%， 羥丙纖維素 EXF 20%， 赤蘚糖醇30%， 聚乙二醇4%， 阿斯巴甜1%。8. 權利要求1~7任一所述一種利格列汀口腔速溶膜劑的制備方法，其特征在于:包括以 下步驟： 1) 按權利要求1~7任一所述的配方，稱取各原料； 2) 將利格列汀、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素混合，得混合粉末； 3) 將赤蘚糖醇、增塑劑、矯味劑加入純化水中溶解，加熱至60-80°C ; 4) 將步驟2 )所得混合粉末加入步驟3 )中，攪拌5-10min; 5) 除去混合液體中的氣泡； 6) 降溫至室溫，用涂膜機涂膜； 7) 將步驟6)所得涂好的膜于50-60°C烘干，脫膜;即得利格列汀口腔速溶膜劑。
【文檔編號】A61K9/70GK105878219SQ201610339102
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2016年5月19日
【發明人】黃和意, 江文敏, 陶艷, 張欣
【申請人】廣州邁達康醫藥科技有限公司