高純度曲格列汀的新晶型及其制備
【技術領域】
[0001] 本發明屬于化學藥物合成領域，具體涉及降糖藥物-曲格列汀的高純度新晶型及 其制備和應用。
【背景技術】
[0002] 糖尿病（Diabetes Mellitus，DM)是一種多病因的代謝性疾病，是由胰島素的 絕對或相對不足造成血糖升高而引起機體代謝紊亂。它可以分為胰島素依賴型糖尿病 (insulin dependent diabetes mellitus，IDDM，也稱為I型糖尿病）和非膜島素依賴型 糖尿病（non-insulin dependent diabetes mellitus，NIDDM，也稱為 II型糖尿病），其中 II 型糖尿病最為常見，占糖尿病病人的90%以上。二肽基肽酶IV(DPP-IV)是一種絲氨酸蛋 白酶，它在體內很多組織中都有表達，如腸、肝、肺、腎等，以及循環中的T淋巴細胞中。它 負責體內某些內源性肽（GLP-l(7-36)，胰高血糖素）的代謝性裂解，并已經證明有體外對 抗多種其它肽（GHRH，NPY，GLP-2，VIP)的蛋白分解活性。GLP-l(7-36)是一種由30個氨 基酸組成的肽，由前高血糖素在小腸中的翻譯后加工過程衍生而來。GLP-1 (7-36)具有多 種體內作用，包括刺激胰島素分泌、抑制高血糖素分泌、促進飽滿感和延緩胃排空等。基于 它的生理學行為，相信GLP-I (7-36)的作用有益于預防和治療II型糖尿病和肥胖。例如， 已經發現GLP-1 (7-36)在糖尿病患者中的外源性給藥（連續輸入）對這類患者群是有效 的。不幸地，GLP-l(7-36)在體內迅速降解，具有很短的半衰期（t 1/2〈1.5min)。基于遺傳培 育的DPP-IV剔除小鼠的研究和選擇性DPP-IV抑制劑的體內/體外研究，已經顯示DPP-IV 是體內GLP-1 (7-36)的主要降解酶。GLP-1 (7-36)被DPP-IV高效降解為GLP-1 (9-36)，后 者被推測充當GLP-1 (7-36)的生理拮抗劑。因此相信體內抑制DPP-IV可用于加強內源性 GLP-1 (7-36)水平和減弱其拮抗劑GLP-1 (9-36)的生成。DPP-IV抑制劑可用治療由DPP-IV 介導的病癥或預防、延緩其進展，這些病癥如糖尿病，尤其是II型糖尿病。
[0003] 曲格列汀是日本武田藥品工業株式會社開發的一種有效的二肽基肽酶IV(DPP-4) 抑制劑，通過選擇性、持續性抑制DPP-4,控制血糖水平。曲格列汀新藥申請的提交，是基于 在日本II型糖尿病患者中開展的數個III期臨床試驗的療效和安全性數據。曲格列汀的療 效在所有試驗中均得到了證實，同時具有良好的安全性和耐受性。曲格列汀每周給藥一次 便可有效控制血糖水平，有望改善患者的用藥依從性。據了解，DPP-4抑制劑是首類可通過 提高機體自身能力控制血糖水平的新型II型糖尿病藥物，可用作單藥，也可與其它口服降 糖藥聯用。其作用機制獨特，具有不產生低血糖、不引起體重增加，以及副作用小等獨特優 勢，引起胃腸道不良反應的發生率亦很低。
[0004] 曲格列汀的化學名稱為2-[{6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2, 4-二氧 代-3, 4-二氫嘧啶-1 (2H)-基}甲基]-4-氟-芐氰；化學式為C1SH2QFN50 2. C4H604 ;CAS號為 865759-25-7。
[0005] 其結構式如下所示：
[0006]
[0007] 中國專利CN102140090中公開了制備曲格列汀的方法，如下路線所示：
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[0009] 在上述路線的操作工藝中，化合物1、乙醇和（R)-3_氨基哌啶二鹽酸鹽2加入到密 閉的封管中，在l〇〇°C發生親核取代反應得到化合物曲格列汀。由于乙醇的沸點只有78°C， 常壓加熱只能到達沸點溫度，在密閉的封管中進行可以將反應溫度提高一定程度；然而封 管操作難于放大批量應用到工業生產中；此外由于2-氨基哌啶結構中同時帶有伯胺與仲 胺基團，該伯胺與仲胺基團均可競爭與化合物1發生取代反應，生成位置異構體-化合物3， 見下式：
[0010]
[0011] 本研究小組對于專利CN102140090公開的方法進行深入研究，依據公開的方法， 反應完畢得到的位置異構體的含量大于4. 6% (見對照例1)。由于反應中生成了生成了較 多的位置異構體，需要對其純化處理。專利CN102140090中報道的方法是用高效液相色譜 法（HPLC)進行純化處理后并進一步制備得到曲格列汀三氟乙酸鹽。如果需要制備曲格列 汀的游離堿，還需要將曲格列汀三氟乙酸鹽堿化；而從得到的曲格列汀游離堿可以方便制 備其他的鹽（如：琥珀酸曲格列汀）。在上述的文獻中，高效液相色譜法（HPLC)純化處理 限制了產能的提高，后續堿化處理增加了后處理的難度，操作繁瑣，易于引入雜質，增加了 質量控制的難度。
[0012] 本研究小組還研究了中國專利CN101360723中報道的方法：化合物1與（R)-3_氨 基哌啶二鹽酸鹽2在異丙醇和少量的水中，以碳酸鉀為堿，于60°C反應不低于20小時，得 到的混合物加入乙腈后冷卻至25°C，過濾，乙腈洗滌濾餅，濃縮部分濾液得到曲格列汀的乙 腈溶液。在此專利中，既未提及位置異構體的含量，也未提到位置異構體的去除方法，同時 反應時間也過長（不低于20小時），不利于工業化的生產；由于用到了異丙醇和乙腈，增加 了溶劑的回收和重新利用的難度。本研究小組按照此方法進行試驗，反應得到的位置異構 體的含量大于〇. 6% (見對照例2);在后續或進一步的成鹽（例如成琥珀酸鹽）操作中， 該位置異構體同樣會和琥珀酸成鹽，進而帶入到成品中，所述位置異構體鹽雜質的含量有 0· 21%〇
[0013]
[0014] 綜上所述，目前已經公開的專利存在以下的問題：
[0015] 1、所公開的方法未對位置異構體進行深入的研究，未揭示其對終產品質量的影 響；
[0016] 2、所公開的純化方法（如制備HPLC純化）難于實現工業化生產，降低了生產效 率，限制了廣能的提1? ;
[0017] 因此，迫切需要找到收率更高更適合工業生產的高純度曲格列汀制備和純化工 藝。

【發明內容】

[0018] 為了改進現有技術中的不足，獲得收率高、更適合工業生產的高純度曲格列汀制 備和純化工藝，本研究小組深入研究了現有專利或文獻中報道的曲格列汀制備方法，以化 合物1、乙醇和（R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽為起始原料制備曲格列汀的公開的制備方法中沒 有對制備的曲格列汀的狀態進行研究：專利CN102140090中混合物直接制備液相純化得到 曲格列汀的三氟乙酸鹽；專利CN101360723中得到的是曲格列汀的乙腈溶液。僅在專利 CN101360723中化合物34的制備中，報道了由曲格列汀鹽酸鹽堿化制備曲格列汀，其中提 到曲格列汀是灰白色固體（見對照例3)。
[0019] 本研究小組在實驗中驚奇的發現得到的含有位置異構體的曲格列汀粗品在和水 混溶的有機溶劑尤其是醇中，通過結晶輕易的去除了曲格列汀位置異構體，同時得到的曲 格列汀為晶體形式，其該晶體形式或晶型與按照文獻方法得到的對照例3制備得到產物晶 型不同，為一個新晶型。對照見下表：
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[0021] 得到的該曲格列汀新晶型純度高，以其為原料，可輕易合成制備得到的曲格列汀 的各種鹽（如：琥珀酸曲格列汀，鹽酸曲格列汀，苯甲酸曲格列汀），產品純度高達99. 8%以 上，單雜小于〇. 1 %，達到嚴格的藥用原料藥純度標準。收率也更高，此方法在文獻或專利中 未見報道。
[0022] 據此，一方面，本發明提供了一種新的高純度曲格列汀的結晶體；結晶體也被稱為 結晶形態或晶型。
[0023] 本發明提供了的曲格列汀結晶體，其X射線粉末衍射圖（Cu Κα輻射）在下述 2theta 值有特征峰：4· 8±0· 2、9· 6±0· 2、18· 4±0· 2、18· 9±0· 2
[0024] 進一步的，本發明提供了曲格列汀結晶體，其X射線粉末衍射圖在下述2theta 值有特征峰：4.8±0.2、9.6±0.2、13.9±0.2、14.8±0.2°、15.2±0.2、18.4±0.2、 18. 9±0. 2、21. 6±0. 2、26. 7±0. 2、28. 6±0. 2