一種利格列汀的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及制備利格列汀（Linagliptin) (8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶 基]-7-(2-丁炔基）-3, 7-二氫-3-甲基-l-[(4-甲基-2-喹唑啉基）甲基]-1H-嘌 呤-2, 6-二酮）的制備方法，屬于原料藥制備技術領域。
【背景技術】
[0002] 利格列汀(如式所示化合物A)是一種二肽基肽酶-4 (DPP-4)抑制劑，可在飲食控 制和體育鍛煉的基礎上改善2型糖尿病（T2DM)成年患者的血糖控制水平。相對于其它列 汀類藥物，利格列汀具有優異的腎臟安全性。它對腎功能損害的患者或年齡大于75歲的老 年人皆不需要調整劑量，從而大大擴大了用藥人群范圍，提高了患者用藥的依從性。美國食 品和藥物管理局2011年5月2日批準利格列汀片劑上市。
【主權項】
1. 一種利格列汀的制備方法，其特征在于，在碳酸鉀鹽或者碳酸鈉存在下，以含碘無機 鹽為催化劑，以N-甲基吡咯烷酮或N，N-二甲基甲酰胺為溶劑，30-80°C條件下，式B所示 8-溴-7-(2-丁炔基）-3, 7-二氫-3-甲基-IH-嘌呤-2, 6-二酮與式F所述（R)-3-氨基 哌啶類化合物反應，反應結束不經分離直接加入式E所述2-氯甲基-4-甲基喹唑啉，生成 D類化合物，D類化合物脫保護得利格列汀。
2. 權利要求1所述制備方法，其特征在于，化合物D經三氟乙酸脫Boc得利格列汀。
3. 權利要求1所述制備方法，其特征在于，化合物D'經乙醇胺在70-80°C條件下脫去 鄰苯二甲酰基得利格列汀。
4. 權利要求1所述制備方法，其特征在于，含碘無機鹽選自碘化鉀或碘化鈉。
5. 權利要求1所述制備方法，其特征在于，N-甲基吡咯烷酮或N，N-二甲基甲酰胺為溶 劑，40-50°C條件下，式B所示8-溴-7- (2- 丁炔基）-3, 7-二氫-3-甲基-IH-嘌呤-2, 6-二 酮與式F所述（R)-3-氨基哌啶類化合物反應。
【專利摘要】本發明涉及一種利格列汀(Linagliptin)的制備方法，其特征在于，以碳酸鉀鹽或者碳酸鈉為堿，含碘無機鹽為催化劑，以N-甲基吡咯烷酮(NMP)或者N,N-二甲基甲酰胺(DMF)為溶劑，40-50℃條件下，8-溴-7-(2-丁炔基)-3,7-二氫-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮先和(R)-3-氨基哌啶類化合物反應，反應結束后，直接加入2-氯甲基-4-甲基喹唑啉反應，制備化合物D。化合物D經過1-2步反應制備利格列汀。本發明縮短了反應時間，提高了收率。
【IPC分類】C07D473-04
【公開號】CN104844602
【申請號】CN201510172193
【發明人】秦立太, 叢日剛, 郭路, 蒲永瀟, 畢可興
【申請人】威海凱美克醫藥技術開發有限公司
【公開日】2015年8月19日
【申請日】2015年4月14日