一種利格列汀工業化制備工藝的制作方法
【專利摘要】本發明涉及藥品【技術領域】，具體涉及一種利格列汀工業化制備工藝。在反應釜中投入反應物a（2-氯甲基-4-甲基喹唑啉）、等摩爾量的反應物b（8-溴-7-（2-丁炔基）-3-甲基黃嘌呤）、縛酸劑、加入適量溶劑，于0-140℃反應3-8小時，TLC檢測反應完全后，不處理反應母液直接加入反應物c（(R)-3-苯二甲酰亞胺哌啶酒石酸），縛酸劑N,N-二異丙基乙胺于0-125℃反應3-10小時，TLC檢測反應完全后，不處理反應母液加入乙醇胺反應，反應2-10小時，TLC檢測反應完全后滴加純化水，抽濾得利格列汀粗品，然后按照專利CN101437823A中所述精制方法精制得利格列汀精品。采用一鍋連續投料法合成利格列汀，溶劑用量少，操作簡單，適合工業化生產。
【專利說明】一種利格列訂工業化制備工藝

【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥品【技術領域】，具體涉及一種利格列汀工業化制備工藝。

【背景技術】
[0002] 糖尿病是一種緩慢進展性疾病，據估計，目前全世界約有糖尿病患者2. 4億，其發 病率迅猛增加，預計到2025年將達到3.8億，另外，每年約有380萬人死于糖尿病，與死 于艾滋患者數目相當，已成為僅次于腫瘤、心血管病之后的第三大危害人類健康的疾病。糖 尿病患者中90%以上為2型糖尿病，因此目前主要的抗糖尿病藥物研宄都是針對2型糖 尿病展開的。2型糖尿病是一種主要由于胰島素抵抗伴隨相對胰島素不足，胰島素分泌缺 陷伴有或不伴有胰島素抵抗而導致慢性高血糖的代謝疾病。傳統的降糖藥主要有胰島素增 敏劑、胰島素促分泌劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑3大類。這些藥物主要存在體重增加、低血 糖以及藥效逐漸降低等不良反應，因此迫切需要研發新型降血糖藥物。
[0003] 二肽基肽酶（DPP-4)抑制劑屬于最新一代的抗糖尿病藥物，是基于胰高血糖素樣 肽-I(GLP-I)的治療藥物，具有控制血糖而不增加體重，且不會引起低血糖等優點。目前， DPP-4抑制劑的研宄已引起世界各大制藥公司的關注，不同類型的小分子DPP-4抑制劑不 斷涌現。最具代表性的是已上市的西他列汀（sitagliptin)、沙格列汀（saxagliptin)、利 格列汀（Iinagliptin)、阿格列汀（alogliptin)。
[0004] 利格列汀是由勃林格殷格翰公司設計合成的一個8-(3-氨基哌啶）-黃嘌呤衍 生物（WO 2004018468/CN 1675212)，為活性很強的 DPP-4 抑制劑（IC50 = lnmol/L)，具有 高選擇性、長效和口服有效的特點，同時具有良好的安全性和耐受性，已于2011年5月獲 FDA批準上市，用于治療2型糖尿病。
[0005] 專利CN2003819760公開了利格列汀的具體結構和用途等CN200780016135公開 了其晶型A、B等多種晶型形式，WO 2004018468/CN 1675212公開了一種制備利格列汀的 工藝。
[0006] 現有的合成利格列汀的合成工藝路線主要有兩條。
[0007]路線一：

【權利要求】
1. 一種工業化生產利格列汀的工藝，其特征在于，包括如下步驟：在反應釜中投入反 應物a (2-氯甲基-4-甲基喹唑啉)、等摩爾量的反應物b (8-溴-7- (2- 丁炔基)-3-甲基 黃嘌呤)、縛酸劑、加入適量溶劑，于0-140°C反應3-8小時，TLC檢測反應完全后，不處理反 應母液直接加入反應物c( (R) -3-苯二甲酰亞胺哌啶酒石酸)，縛酸劑N，N-二異丙基乙胺于 0-125°C反應3-10小時，TLC檢測反應完全后，不處理反應母液加入乙醇胺反應，反應2-10 小時，TLC檢測反應完全后滴加純化水，抽濾得利格列汀粗品，然后按照專利CN101437823A 中所述精制方法精制得利格列汀精品。
2. 如權利要求1所述的利格列汀工業化制備工藝，其特征在于，第一步反應中縛酸劑 為碳酸鉀、碳酸銫中的一種。
3. 如權利要求1所述的利格列汀工業化制備工藝，，其特征在于，溶劑為二甲基亞砜、 N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺中的一種。
4. 如權利要求1所述的利格列汀工業化制備工藝，，其特征在于，第一步反應溫度為 80-100。。。
5. 如權利要求4所述的利格列汀工業化制備工藝，，其特征在于，第一步反應溫度為 80。。。
6. 如權利要求4所述的利格列汀工業化制備工藝，，其特征在于，第一步反應溫度為 90。。。
7. 如權利要求1所述的利格列汀工業化制備工藝，，其特征在于，第二步反應溫度為 80-95。。。
8. 如權利要求7所述的利格列汀工業化制備工藝，，其特征在于，第二步反應溫度為 85。。。
9. 如權利要求7所述的利格列汀工業化制備工藝，，其特征在于，第二步反應溫度為 90。。。
【文檔編號】C07D473/04GK104496989SQ201410821131
【公開日】2015年4月8日 申請日期:2014年12月26日 優先權日:2014年12月26日
【發明者】宋偉國, 李書濤, 夏艷, 田梅, 宋成剛, 高東圣, 董良軍 申請人:壽光富康制藥有限公司