一種Ⅱ型糖尿病藥利格列汀的簡易制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及糖尿病領域，具體涉及一種II型糖尿病藥利格列汀的簡易制備方法。
【背景技術】
[0002] 糖尿病（diabetesmellitus，DM)是一組以高血糖為特征的代謝性疾病。高血糖 則是由于胰島素分泌缺陷或其生物作用受損，或兩者兼有引起。糖尿病時長期存在的高血 糖，導致各種組織，特別是眼、腎、心臟、血管、神經的慢性損害、功能障礙。
[0003] 目前在美國約有兩千五百八十萬人罹患I型或II型糖尿病，這一數字在全球高達 兩億兩千萬。II型糖尿病是最為常見的糖尿病類型，約占所有糖尿病病例數的95%。糖尿 病是一種慢性疾病，病因在于機體無法適當地產生或利用胰島素。目前用于糖尿病藥物治 療的主要有以下幾種：
[0004] (1)磺脲類藥物：11型DM患者經飲食控制，運動，降低體重等治療后，療效尚不滿 意者均可用磺脲類藥物。因降糖機制主要是刺激胰島素分泌，所以對有一定胰島功能者療 效較好。對一些發病年齡較輕，體形不胖的糖尿病患者在早期也有一定療效。但對肥胖者 使用磺脲類藥物時，要特別注意飲食控制，使體重逐漸下降，與雙胍類或a -葡萄糖苷酶抑 制劑降糖藥聯用較好。下列情況屬禁忌證：一是嚴重肝、腎功能不全；二是合并嚴重感染， 創傷及大手術期間，臨時改用胰島素治療；三是糖尿病酮癥、酮癥酸中毒期間，臨時改用胰 島素治療；四是糖尿病孕婦，妊娠高血糖對胎兒有致畸形作用，早產、死產發生率高，故應嚴 格控制血糖，應把空腹血糖控制在105毫克/分升（5. 8毫摩爾/升）以下，餐后2小時血 糖控制在120毫克/分升（6. 7毫摩爾/升）以下，但控制血糖不宜用口服降糖藥；五是對 磺脲類藥物過敏或出現明顯不良反應。
[0005] (2)雙胍類降糖藥：降血糖的主要機制是增加外周組織對葡萄糖的利用，增加葡 萄糖的無氧酵解，減少胃腸道對葡萄糖的吸收，降低體重。①適應證肥胖型II型糖尿病，單 用飲食治療效果不滿意者；II型糖尿病單用磺脲類藥物效果不好，可加雙胍類藥物；I型 糖尿病用胰島素治療病情不穩定，用雙胍類藥物可減少胰島素劑量；II型糖尿病繼發性失 效改用胰島素治療時，可加用雙胍類藥物，能減少胰島素用量。②禁忌證嚴重肝、腎、心、肺 疾病，消耗性疾病，營養不良，缺氧性疾病；糖尿病酮癥，酮癥酸中毒；伴有嚴重感染、手術、 創傷等應激狀況時暫停雙胍類藥物，改用胰島素治療；妊娠期。③不良反應一是胃腸道反 應。最常見、表現為惡心、嘔吐、食欲下降、腹痛、腹瀉，發生率可達20%。為避免這些不良反 應，應在餐中、或餐后服藥。二是頭痛、頭暈、金屬味。三是乳酸酸中毒，多見于長期、大量 應用降糖靈，伴有肝、腎功能減退，缺氧性疾病，急性感染、胃腸道疾病時，降糖片引起酸中 毒的機會較少。
[0006] (3)a-葡萄糖苷酶抑制劑：I型和II型糖尿病均可使用，可以與磺脲類，雙胍類 或胰島素聯用。①伏格列波糖餐前即刻口服。②阿卡波糖餐前即刻口服。主要不良反應有： 腹痛、腸脹氣、腹瀉、肛門排氣增多。
[0007] (4)胰島素增敏劑：有增強胰島素作用，改善糖代謝。可以單用，也可用磺脲類，雙 胍類或胰島素聯用。有肝臟病或心功能不全者不宜應用。
[0008] (5)格列奈類胰島素促分泌劑：①瑞格列奈為快速促胰島素分泌劑，餐前即刻口 月艮，每次主餐時服，不進餐不服。②那格列奈作用類似于瑞格列奈。
[0009] 綜合上述多種糖尿病口服藥的弊端，由勃林格殷格翰公司和禮來公司聯合研發出 了利格列汀（1inagliptin)，在2011年5月美國FDA批準上市，商品名為Tradjenta，中國尚 未上市。該品系二肽基肽酶-IV(dipeptidylpeptidase-IV，DPP_IV)抑制劑，主要用于結 合飲食和體育鍛煉控制成年II型糖尿病患者的血糖水平。其作用機制是通過抑制DPP-IV， 減少胰高血糖素樣-1 (GLP-1)的降解，增加GLP-1的血漿濃度，改善餐后血糖控制，是治療 II型糖尿病的新途徑。其優勢在于主要經糞便排泄，患者無需定期檢查腎功能和調整用藥 劑量。此外，本品耐受性良好，對體重影響較小，單用或和二甲雙胍或匹格列酮聯用均不會 增加低血糖風險，且與二甲雙胍聯用時可產生強效降糖作用。
[0010] 2013年歐陽麗輝等采用以8-溴-3, 7-二氫-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮為原 料，經三次取代反應和水解反應制得利格列汀。該路線操作繁復，耗時較長，該方法中雜質 很難除去，尤其是在工業級制備中，不適合工業化大生產。
[0011] 據相關文獻報道，有采用中間體3-甲基-7- (2- 丁炔基）-8-溴-1-[ (4-甲基喹唑 啉-2-基）甲基]-1H-嘌呤-2,6 (3H，7H)-二酮在DIPEA堿性條件下與B0C保護的（R) -3-氨 基哌啶反應的合成方法，然后經三氟乙酸作用脫去B0C保護基，即得8-[ (3R)-3-氨基哌 啶-1-基]-7-(2-丁炔基）-3, 7-二氫-3-甲基-1-[ (4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-1H-嘌 呤-2,6-二酮。該方法中雜質很難除去，尤其是在工業級制備中。
[0012] 另一種方法是將中間體3-甲基-7-(2-丁炔基）-8_溴-l-[(4-甲基喹唑 啉-2-基）甲基]-1H-嘌呤-2,6(3H，7H)_二酮在DIPEA堿性條件下與酒石酸（R)-3-氨基 哌啶反應后，在乙醇胺中脫去鄰苯二甲酰基，即得8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2- 丁 炔基）-3,7_二氫-3-甲基-l-[(4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-1H-嘌呤_2,6_二酮。該 方法操作簡便，產率高，光學純度也高，適宜于工業化生產。
[0013] 還有一種方法是將中間體3-甲基-7-(2-丁炔基）-8_溴-l-[(4-甲基喹唑 啉-2-基）甲基]-1H-嘌呤-2,6(3H，7H)_二酮與（R)-乙基哌啶-3-羧酸甲酯反應，然 后在堿性條件下水解得（R)-l-[3-甲基-7-(2-丁炔基）-1-[(4_甲基喹唑啉-2-基）甲 基]-2,6-二酮-2, 3,6, 7-四氫-1H-嘌呤-8-基]哌啶-3-羧酸，在三乙胺存在下，上述 中間體與DPPA反應得（R)-l-[3-甲基-7-(2-丁炔基）-1-[(4_甲基喹唑啉-2-基）甲 基]-2,6-二酮-2,3,6, 7-四氫-1H-嘌呤-8-基]哌啶-3-羰基疊氮，其中羰基疊氮在三 乙胺作用下與異丙醇發生重排反應得異丙