包含吉格列汀和二甲雙胍的組合藥物及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種包含作為活性組分的吉格列汀（Gemigliptin)和二甲雙胍的組 合藥物及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 糖尿病分成兩種類型一一即，胰島素依賴性1型糖尿病和非胰島素依賴性（胰島 素抵抗性）2型糖尿病，后者占糖尿病患者的90%以上。
[0003] 2型糖尿病是來源于包括胰島素抗性和胰島素分泌病癥的雙重內分泌作用的復雜 病態生理學的慢性進行性疾病。2型糖尿病的治療通常從飲食和鍛煉開始，并通向其中使用 口服抗糖尿病藥的單獨藥物療法。盡管在某些患者中，在初期階段可利用單獨的常規藥物 療法來控制血糖水平，但是在大多數患者中，在診斷后數年需要組合治療，因為他們的血糖 水平不能通過單獨的藥物療法來控制。然而，因為2型糖尿病是一種進行性疾病，所以對常 規組合治療表現出良好的始初反應的大多數患者在長期維持穩定的血糖水平上遇到困難， 并需要增加給藥量或另外的治療。雖然目前使用的組合治療具有增強血糖控制的可能性， 但是它們具有自身的局限性以及副作用，比如低血糖癥、體重增加等。而且，兩種或更多種 口服抗糖尿病藥的組合引起許多患者不適，并且可能導致患者不愿意遵循藥物方案從而治 療失敗。
[0004] 吉格列汀是一種新開發的DPP-IV抑制劑，其活化腸促胰島素，以表現出穩定的血 糖水平下降。而且，吉格列汀不具有常規口服抗糖尿病藥的缺點比如低血糖癥和體重增加， 且表現出低心血管病癥風險，從而其已經超越磺酰脲類。
[0005] 考慮上述，為了增強療效、減輕副作用并改善患者順應性，本發明人對于具有不同 作用機制的兩種或更多種抗糖尿病藥的組合進行了深入研宄。作為這種努力的結果，本發 明人發現可以通過吉格列汀和二甲雙胍的組合來實現這樣的目的，因此完成了本發明。

【發明內容】

[0006] 技術問題
[0007] 本發明的目的是提供用于預防和治療糖尿病的藥物組合物，其包含作為活性組分 的具有不同作用機制的抗糖尿病藥。
[0008] 本發明的另一個目的是提供制備用于預防和治療糖尿病的藥物組合物的方法，所 述藥物組合物包含作為活性組分的具有不同作用機制的抗糖尿病藥。
[0009] 解決問題的技術方案
[0010] 因此，本發明提供藥物組合物，其由包含二甲雙胍的第一層和包含吉格列汀的第 二層組成。
[0011] 在本發明的藥物組合物中，可以用包含吉格列汀的第二層包覆包含二甲雙胍的第 一層。
[0012] 本發明的另一個目的是通過制備包含吉格列汀和二甲雙胍的組合藥物的方法實 現的，所述方法包括以下步驟：
[0013] (a)將吉格列汀與藥學可接受的賦形劑混合；
[0014] (b)將二甲雙胍與藥學可接受的賦形劑混合，并將混合物制粒；和
[0015] (C)將步驟（a)中制備的混合物與步驟（b)中制備的顆粒混合。
[0016] 在本發明的方法中，步驟（C)優選地通過將包含吉格列汀的混合物和包含二甲雙 胍的顆粒壓制成雙層片劑來進行。或者，步驟（c)可以通過用包含吉格列汀的混合物包覆 由包含二甲雙胍的顆粒制成的片劑來進行。
[0017] 根據本發明，由于組合了作為具有不同的作用機制的抗糖尿病藥的DPP-IV抑制 劑吉格列汀和二甲雙胍，因此藥物的協同作用增強了療效、減輕了副作用，并且改善了患者 順應性。
[0018] 而且，為了克服由于吉格列汀和二甲雙胍的組合引起的問題并獲得與單獨藥物相 同的溶出度，本發明提供包含呈分離形式的吉格列汀和二甲雙胍的組合藥物。
[0019] 因此，本發明的第一方面涉及藥物組合物，其由包含二甲雙胍的第一層和包含吉 格列汀的第二層組成的雙層。
[0020] 本發明的另一方面涉及藥物組合物，其中用包含吉格列汀的第二層包覆包含二甲 雙胍的第一層。
[0021] 為了制備本發明的包含呈分離形式的吉格列汀和二甲雙胍的組合藥物，將吉格列 汀制備成與賦形劑的混合物，將二甲雙胍制粒，然后可以通過將二者混合來制備吉格列汀 和二甲雙胍的組合藥物。
[0022] 特別地，本發明的組合藥物的制備方法包括以下步驟：
[0023] (a)將吉格列汀與藥學可接受的賦形劑混合；
[0024] (b)將二甲雙胍和藥學可接受的賦形劑的混合物濕法制粒，并將顆粒干燥；和
[0025] (C)將步驟（a)中制備的包含吉格列汀的混合物與步驟（b)中制備的包含二甲雙 胍的顆粒混合。
[0026] 在本發明的方法的一個實施方案中，分別制備包含吉格列汀的混合物和包含二甲 雙胍的顆粒，然后將其壓制成由吉格列汀層和二甲雙胍層組成的雙層片劑。該組合藥物表 現出快速釋放吉格列汀和持續釋放二甲雙胍的溶出模式，并且這兩種溶出模式不會相互影 響。
[0027] 在本發明的另一個實施方案中，用吉格列汀層包覆包含二甲雙胍的片劑。該包衣 的組合藥物可以通過將二甲雙胍顆粒壓制成片劑，將其進一步用與包衣基質混合的吉格列 汀包覆來制備。
[0028] 本發明的藥物組合物可以包含藥學可接受的載體或添加劑。在本發明的一個 實施方案中，所述藥物組合物可以包含藥學可接受的賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑 等。所述賦形劑可以包括但不限于微晶纖維素。所述崩解劑可以包括但不限于交聯羧 甲纖維素鈉、交聚維酮、淀粉羥乙酸鈉等。所述粘合劑可以包括但不限于聚乙烯吡咯烷 酮、共聚維酮（copovidone)等。所述潤滑劑可以包括但不限于膠態二氧化硅、水合二氧 化娃（hydrous silicon dioxide)、硬脂酸鎂、硬脂酰基富馬酸鈉(Pruv?)、山箭酸甘油醋 (Compritol 888?)、硬脂酸鈣、硬脂酸、滑石等。
[0029] 在本發明的另一個實施方案中，包含吉格列汀的第二層可以不包含粘合劑。
[0030] 另外，本發明的藥物組合物可以是薄膜包衣的。薄膜包衣中可用的物質可以包括 常規物質，比如羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、Opadry?系列、Eudragit? 系列，但不限于此。
[0031] 在本發明的組合藥物中，作為活性組分的吉格列汀可以吉格列汀酒石酸鹽· 1. 5 水合物的形式被包含，用量為基于吉格列汀層的總重量的10至80重量％，優選10至70重 量％。作為另一活性組分的二