一種制備用于治療ii型糖尿病的利格列汀中間體的方法
【專利摘要】本發明公開了一種制備用于治療II型糖尿病的利格列汀中間體的方法，該方法包括：氮氣保護下，在氯化銅和鄰菲羅啉的存在下，8?溴?3,7?二氫?3?甲基?1H?嘌呤?2,6?二酮與2?丁炔在DMF中發生反應生成利格列汀中間體8?溴?3,7?二氫?3?甲基?9?(2?丁炔基)?1H?嘌呤?2,6?二酮。本發明制備利格列汀中間體的方法簡單、條件溫和、選擇型更好，避免使用危險性以及有毒性試劑。
【專利說明】
一種制備用于治療M型糖尿病的利格列訂中間體的方法
技術領域
[0001] 本發明屬于藥物合成領域，具體地，涉及一種制備用于治療II型糖尿病的利格列 汀中間體的方法。
【背景技術】
[0002] 糖尿病是一種因體內胰島素絕對或者相對不足所導致的一系列臨床綜合癥。治療 糖尿病的方法主要為通過飲食控制并配合降糖藥物或者胰島素補充相結合的方法。現有的 研究發現，二肽基肽酶4(DPP_4)是體內、外主要促使胰高血糖素樣肽-l(GLP-l)降解、失活 的關鍵酶之一，通過抑制DPP-4成為治療糖尿病的有效途徑。
[0003] 利格列汀（linagliptin)是一種DPP-4抑制劑，臨床結果已經顯示該類藥物具有良 好的降糖效果，并且利格列汀具有優異的腎臟安全性。
[0004] 目前，關于利格列汀的制備研究較多，例如W02004018468、W0200551950、 CN104672238A、CN104844603A、CN104844602A等，這些方法中都用到了關鍵中間體8-溴-3， 7-二氫-3-甲基-9-(2-丁炔基)-lH-嘌呤_2,6_二酮，然而關于制備該關鍵中間體的報道卻 少之又少。目前制備中間體8-溴-3，7_二氫-3-甲基_9_(2-丁炔基)-lH-嘌呤-2，6_二酮的方 法一般是采用8-溴-3，7-二氫-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮然后與鹵代炔在堿性條件下生成 中間體8-溴_3,7_二氫-3-甲基-9-(2-丁炔基)-lH-嘌呤-2,6-二酮。這種方法在生成目標產 物的同時還會生成7-位異構體，這是由于現有條件下，五元環在堿性條件下發生共振異構， 7_位與目標9-位并沒有區別選擇性，從而造成收率低，并且由于異構體性質接近，純化困 難。
[0005] CN105440034A公開了 一種利格列汀中間體8-溴-3,7-二氫-3-甲基-9-(2-丁炔 基)_1H-嘌呤-2,6-二酮的制備方法，該方法采用組七81111〇1311反應，將8-溴-3,7-二氫-3-甲 基-1H-噪呤-2，6_二酮與2-丁塊-1-醇，在二烷基磷、偶氣試劑存在下成功合成了目標化合 物，并且收率也很高。但是，該方法中大量使用對光、熱等敏感的偶氮試劑以及毒性試劑三 苯基膦，增加了生產的危險性，不利于工業化生產，另外該方法反應后，大量三苯基膦被氧 化成溶解性較差的三苯氧磷，處理十分困難，增大了后處理的工作量。
[0006] 鑒于利格列汀的制備過程中中間體8-溴_3,7_二氫-3-甲基-9-(2_ 丁炔基)-lH_嘌 呤_2,6_二酮的大量需求，本領域亟需開發一種新的、簡單、條件溫和且收率高的制備利格 列汀中間體的方法。

【發明內容】

[0007] 本發明的目的在于克服現有技術的上述缺陷，提供一種新的、簡單、條件溫和且收 率高的制備利格列汀中間體的方法。
[0008] 為了實現上述目的，本發明提供一種制備利格列汀中間體的方法，該方法包括:氮 氣保護下，在氯化銅和鄰菲羅啉的存在下，8-溴_3,7_二氫-3-甲基-1H-嘌呤_2,6_二酮與2-丁炔在DMF中發生反應生成利格列汀中間體8-溴-3,7-二氫-3-甲基-9-(2-丁炔基)-lH-嘌 呤-2,6-二酮。
[0009] 在本發明中，通過調整加料順序，能夠進一步促進反應向目標產物進行，同時也會 縮短時間，提高反應效率，優選情況下，所述反應的過程包括:先將氯化銅和鄰菲羅啉以及 8_溴-3，7-二氫-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮溶解于DMF中，然后滴加2-丁炔的DMF溶液。
[0010] 在本發明中，加入氯化銅和鄰菲羅啉能夠促進利格列汀中間體8-溴-3，7-二氫-3-甲基-9-(2-丁炔基)-lH-嘌呤_2,6_二酮的生成反應，并提高選擇性，發明人猜測，將氯化銅 和鄰菲羅啉與8-溴-3，7-二氫-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮混合，反應過程中，9-位N、鄰菲羅 啉N會6-位氧原子與銅離子形成7元環，固定9-位NH使得不能異構化，從而避免了 7位的反應 生成-位丁炔基副產物。優選情況下，8-溴-3，7-二氫-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮與2-丁炔、 氯化銅、鄰菲羅啉的摩爾比為1:1~3:0.5~1:0.3~0.7。8_溴-3,7-二氫-3-甲基-lH-嘌呤-2,6_二酮與2-丁炔、氯化銅、鄰菲羅啉的摩爾比為1:1.4~1.8:0.5~0.7:0.4~0.5。
[0011] 在本發明中，反應的溫度為35-60°C時反應都能順利完成。進一步優選情況下，所 述反應的溫度為40~50 °C。
[0012]在本發明中，還包括將生成的利格列汀中間體8-溴-3,7-二氫-3-甲基-9-(2-丁炔 基)-lH-嘌呤_2,6_二酮進行純化的步驟，所述純化的方法可以為本領域常規的方法，例如， 洗滌、重結晶、柱層析等，優選情況下，純化方法為在體積比為40~50:1的石油醚與DCM的混 合溶劑中重結晶。
[0013] 根據本發明的方法制備的利格列汀中間體8-溴-3,7-二氫-3-甲基-9-(2-丁炔 基)-lH-嘌呤-2,6-二酮可以通過常規方法與2-氯甲基-4-甲基-喹唑啉、光學純R-3-氨基哌 啶反應最終得到利格列汀，相關的方法可以參考CN104844603A。
[0014] 在本發明中，反應中所用溶劑的量并沒有特別的限定，可以根據常規試驗確定，例 如，所用溶劑的量可以為投入物料重量的3~10倍體積(mL)。
[0015]在本發明中，可以采用本領域常規的方法對反應進行監測跟蹤，例如TLC、LCMS、 GCMS等，反應完畢或反應結束是指TLC監測到不過量原料已消失或者LCMS、GCMS中不過量原 料剩余小于2 %。
[0016]具體地，本發明的合成路線如下：
[0018] 采用本發明提供的制備利格列汀中間體8-溴_3,7_二氫-3-甲基-9-(2-丁炔基)-1H-嘌呤_2,6_二酮的方法，簡單、條件溫和、選擇型更好，避免使用危險性以及有毒性試劑。
[0019] 本發明的其它特征和優點將在隨后的【具體實施方式】部分予以詳細說明。
【具體實施方式】
[0020] 下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。但這些實施例僅限于說明本發明而不 是對本發明的保護范圍的進一步限定。
[0021] 實施例1
[0022] -種制備用于治療II型糖尿病的利格列汀中間體的方法，包括以下步驟：
[0023] 氮氣保護下，將氯化銅8. lg(60mmol)和鄰菲羅啉7.2g(40mmol)以及8-溴-3，7-二 氫-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮24.5g(100mmol)溶解于150ml DMF中，然后滴加2-丁炔的DMF 溶液(含2-丁炔8.6g，160mmo 1)，在40 °C反應5小時，然后反應液傾入水中，DCM萃取，飽和食 鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，然后在體積比為40:1的石油醚與DCM的混合溶劑中重結 晶，過濾，干燥得格列汀中間體8-溴-3，7-二氫-3-甲基_9_(2-丁炔基)-lH-嘌呤-2，6-二酮 26.8g，收率為90.2 %，純度99.92 % (HPLC面積歸一法）。
[0024] 實施例2
[0025] -種制備用于治療II型糖尿病的利格列汀中間體的方法，包括以下步驟：
[0026] 氮氣保護下，將氯化銅9.48(7〇1111]1〇1)和鄰菲羅啉7.28(4〇1]11]1〇1)以及8-溴-3,7-二 氫-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮24.5g(100mmol)溶解于150ml DMF中，然后滴加2-丁炔的DMF 溶液(含2-丁炔7.6g，140mmo 1)，在50 °C反應6小時，然后反應液傾入水中，DCM萃取，飽和食 鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，然后在體積比為45:1的石油醚與DCM的混合溶劑中重結 晶，過濾，干燥得格列汀中間體8-溴-3，7-二氫-3-甲基_9_(2-丁炔基)-lH-嘌呤-2，6-二酮 27. lg，收率為91.1 %，純度99.97% (HPLC面積歸一法）。
[0027] 實施例3
[0028] -種制備用于治療II型糖尿病的利格列汀中間體的方法，包括以下步驟：
[0029] 氮氣保護下，將氯化銅6.7g(50mmol)和鄰菲羅啉9g(50mmol)以及8-溴-3,7-二氫-3-甲基- 1H-嘌呤-2,6-二酮24.5g(100mmol)溶解于150mlDMF中，然后滴加2-丁炔的DMF溶 液(含2_ 丁炔9.78，180臟〇1)，在45°(：反應5小時，然后反應液傾入水中，0011萃取，飽和食鹽 水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，然后在體積比為40:1的石油醚與DCM的混合溶劑中重結晶， 過濾，干燥得格列汀中間體8-溴-3,7-二氫-3-甲基_9_( 2-丁炔基）-lH-嘌呤-2,6-二酮 26.7g，收率為89.7 %，純度99.89 % (HPLC面積歸一法）。
[0030] 實施例4
[0031] -種制備用于治療II型糖尿病的利格列汀中間體的方法，包括以下步驟：
[0032] 氮氣保護下，將氯化銅12. lg(90mmol)和鄰菲羅啉12.6g(70mmol)以及8-溴-3,7-二氫-3-甲基-111-嘌呤-2,6-二酮24.58(100111111〇1)溶解于150111101^中，然后滴加2-丁炔的 DMF溶液(含2-丁炔16.2g，300mmol)，在60°C反應6小時，然后反應液傾入水中，DCM萃取，飽 和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，然后在體積比為40:1的石油醚與DCM的混合溶劑中 重結晶，過濾，干燥得格列汀中間體8-溴_3,7_二氫-3-甲基-9-(2-丁炔基)-lH-嘌呤-2,6_ 二酮25.5g，收率為85.8 %，純度99.90 % (HPLC面積歸一法）。
[0033] 實施例5
[0034] -種制備用于治療II型糖尿病的利格列汀中間體的方法，包括以下步驟：
[0035] 氮氣保護下，將氯化銅13.4g(100mmol)和鄰菲羅啉5.4g(30mmol)以及8-溴-3,7-二氫-3-甲基-111-嘌呤-2,6-二酮24.58(100111111〇1)溶解于150111101^中，然后滴加2-丁炔的 DMF溶液(含2-丁炔5.9g，1 lOmmol)，在35°C反應8小時，然后反應液傾入水中，DCM萃取，飽和 食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，然后在體積比為40:1的石油醚與DCM的混合溶劑中重 結晶，過濾，干燥得格列汀中間體8-溴_3,7_二氫-3-甲基-9-(2-丁炔基)-lH-嘌呤_2,6_二 酮25.5g，收率為86.1 %，純度99.78 % (HPLC面積歸一法）。
[0036] 實施例6
[0037] 如實施例1中的制備利格列汀的方法，所不同的是，鄰菲羅啉用量為1 . 8 g (lOmmol)，反應時間為6小時，最后得利格列汀中間體8-溴-3，7-二氫-3-甲基-9-(2-丁炔 基)-lH-嘌呤-2，6-二酮21.8g，收率為73.3%，純度99.49%，其中，7-(2-丁炔基）副產物含 量為 0.22%。。
[0038] 對比例1
[0039] 如實施例1中的利格列汀的制備方法，所不同的是，不加入氯化銅，最后得利格列 汀中間體8-溴-3，7-二氫-3-甲基_9_(2-丁炔基)-1H-嘌呤-2，6-二酮10.6g，收率為35.7%， 純度91.60 %，其中，7-( 2-丁炔基)副產物含量為5.46 %。。
[0040] 對比例2
[0041 ]如實施例1中的制備利格列汀的方法，所不同的是，不加入鄰菲羅啉，最后得利格 列汀中間體8-溴-3，7-二氫-3-甲基_9_( 2-丁炔基）-1H-嘌呤-2，6-二酮9.6g，收率為 32.6%，純度90.75%，其中，7-(2_ 丁炔基)副產物含量為7.12%。
[0042]以上詳細描述了本發明的優選實施方式，但是，本發明并不限于上述實施方式中 的具體細節，在本發明的技術構思范圍內，可以對本發明的技術方案進行多種簡單變型，這 些簡單變型均屬于本發明的保護范圍。
[0043]另外需要說明的是，在上述【具體實施方式】中所描述的各個具體技術特征，在不矛 盾的情況下，可以通過任何合適的方式進行組合，為了避免不必要的重復，本發明對各種可 能的組合方式不再另行說明。此外，本發明的各種不同的實施方式之間也可以進行任意組 合，只要其不違背本發明的思想，其同樣應當視為本發明所公開的內容。
【主權項】
1. 一種制備用于治療II型糖尿病的利格列汀中間體的方法，其特征在于，該方法包括： 氮氣保護下，在氯化銅和鄰菲羅啉的存在下，8-溴-3，7-二氫-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮與 2_ 丁炔在DMF中發生反應生成利格列汀中間體8-溴-3,7-二氫-3-甲基-9-( 2-丁炔基)-1Η-嘌呤-2,6-二酮。2. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述反應的過程包括:先將氯化銅和鄰菲 羅啉以及8-溴-3,7-二氫-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮溶解于DMF中，然后滴加2-丁炔的DMF 溶液。3. 根據權利要求1或2所述的方法，其特征在于，8-溴-3,7-二氫-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮與2-丁炔、氯化銅、鄰菲羅啉的摩爾比為1:1~3:0.5~1:0.3~0.7。4. 根據權利要求3所述的方法，其特征在于，8-溴-3，7-二氫-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-二 酮與2-丁炔、氯化銅、鄰菲羅啉的摩爾比為1:1.4~1.8:0.5~0.7:0.4~0.5。5. 根據權利要求1-4中所述的方法，其特征在于，所述反應的溫度為35-60°C。6. 根據權利要求5所述的方法，其特征在于，所述反應的溫度為40~50°C。
【文檔編號】C07D473/06GK105968112SQ201610322037
【公開日】2016年9月28日
【申請日】2016年5月16日
【發明人】王傳秀
【申請人】青島云天生物技術有限公司