一種瑞格列奈二甲雙胍片藥物組合物及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物制劑領域，具體設及一種瑞格列奈二甲雙脈片藥物組合物及其制 備方法。
【背景技術】
[0002] 瑞格列奈二甲雙脈片，主藥成分為瑞格列奈和鹽酸二甲雙脈。瑞格列奈，化學名為 8( + )-2-乙氧基-4-{2-[(3-甲基-1-(2-(1-贓晚基)苯基)下基)氨基]-2-氧代乙基}苯甲酸， 化學結構式為：
[0004]二甲雙脈，臨床上常用其鹽酸鹽，即鹽酸二甲雙脈，化學名為1,1-二甲基雙脈鹽酸 鹽，化學結構式為：
[0006] 瑞格列奈和鹽酸二甲雙脈的復方組合物會從兩個不同途徑控制血糖含量。鹽酸二 甲雙脈是雙脈類降糖藥物，它通過抑制肝糖原異生作用，降低肝糖輸出，同時抑制腸壁細胞 攝取葡萄糖，能明顯改善患者的耐糖量和高膜島素血癥，改善人體對膜島素的自然反應;與 膜島素作用不同，它無促使脂肪合成的作用，對正常人無明顯降血糖作用，因此，一般不引 起低血糖。瑞格列奈是非橫酷脈類促膜島素分泌藥，其與膜島D細胞膜外依賴ATP的鐘離子 通道上的3服DA蛋白特異性結合，使鐘通道關閉，D細胞去極化，觀圍道開放，巧離子內流，促 進餐后膜島素分泌，從而較快降低餐后2小時血糖(PPG)。二者合用具有良好的協同效應，比 單獨用藥更能有效地控制血糖，因此，開發復方瑞格列奈鹽酸二甲雙脈片會帶來良好的經 濟效益及社會效益。
[0007] 本領域技術人員致力于開發瑞格列奈和鹽酸二甲雙脈的復方制劑。但由于瑞格列 奈溶解度小，在水中的溶解度為0. 〇〇5mg/mL，而鹽酸二甲雙脈為水溶性藥物，采用常規的工 藝制備會導致如果鹽酸二甲雙脈釋藥速率合適，瑞格列奈就會釋放不出來。而瑞格列奈釋 藥速率合適的話，就會控制不住鹽酸二甲雙脈的釋放，而導致鹽酸二甲雙脈的突釋。采用常 規的工藝很難滿足其在體內外的同步釋放要求。另外，根據上市產品可知，復方制劑中瑞格 列奈與鹽酸二甲雙脈的劑量差異巨大，在制備過程中小劑量的瑞格列奈面臨混合不均勻的 難題。
[000引為解決上述問題，原研公司專利CN 101516347A公開了一種包含二甲雙脈和瑞格 列奈的藥物制劑，通過在混合之前將瑞格列奈制成預制劑且該預制劑具有與pH值無關的溶 出特性和特定的相對濕度，W獲得低劑量低溶解度瑞格列奈均勻分散在高劑量高水溶性鹽 酸二甲雙脈中，且運兩種活性物質都能夠W所需速率釋放的效果。然而，該專利公開的技術 方案需要嚴格控制瑞格列奈預制劑的相對濕度，該專利所采用干燥劑包干燥的步驟難W應 用于生產放大中。另外，其說明書中并未公開所制得的組合物中兩種藥效成分的釋放效果， W及其在體內的生物利用度等信息。本領域技術人員無法獲知，采用該專利公開的技術方 案是否能夠達到其宣稱的改善釋放的技術效果。
[0009] 中國專利CN103251593A公開了一種包含瑞格列奈和鹽酸二甲雙脈的藥物組合物。 該專利采用預先制備含瑞格列奈的顆粒I，將瑞格列奈與堿性劑、增溶劑、適量粘合劑溶解 于適量水中制成溶液，將該溶液噴灑到適量的填充劑如膠體二氧化娃中，充分混合均勻，干 燥至水分低于2%的顆粒，再將該干燥顆粒研磨成粒度小于80目的細粉，得顆粒I。該專利制 得的瑞格列奈二甲雙脈片含量均勻度A+1.8S = 8.3。由于該方法需要嚴格控制顆粒水分，并 且需要研磨來控制粒徑，生產操作要求較高，且研磨過程中損耗較大。
[0010]中國專利CN103070864A提供了一種制備瑞格列奈二甲雙脈藥物制劑方法。將瑞格 列奈、葡甲胺、泊洛沙姆及聚維酬溶解于50%乙醇中，將鹽酸二甲雙脈與一定的輔料置于流 化床中進行熱烙制粒;然后將瑞格列奈溶液噴入流化床中，進行一步制粒。該操作將熱烙制 粒與一步制粒技術相結合，操作較簡便，然后研究發現瑞格列奈與二甲雙脈存在相互作用， 采用該操作方法，瑞格列奈溶液直接噴霧在二甲雙脈顆粒上，增大了兩者的接觸面，加速了 其發生相互反應，不利于產品穩定。
[0011] 中國專利CN 101843617A公開了一種瑞格列奈鹽酸二甲雙脈的復方緩釋制劑。通 過分別在瑞格列奈和鹽酸二甲雙脈中加入一定量的骨架材料，將其制備成緩釋制劑，從而 解決難溶性藥物瑞格列奈和水溶性藥物鹽酸二甲雙脈同步緩釋的問題。然而制備復方緩釋 制劑所需的緩釋材料價格較昂貴，對制劑設備的要求也比較高，從而增加了生產成本。

【發明內容】

[0012] 本發明的目的是提供一種瑞格列奈二甲雙脈片藥物組合物，在確保產品穩定的前 提下，實現難溶性藥物瑞格列奈與水溶性藥物鹽酸二甲雙脈均按要求同步釋放；同時解決 低劑量藥物瑞格列奈混合不均勻的問題。
[0013] 為實現上述目的，本發明提供一種瑞格列奈二甲雙脈片藥物組合物，每單位制劑 的藥物組合物中各組分的質量為：
[0015]進一步的，每單位制劑的藥物組合物中各組分的質量為：
[0017]或者，每單位制劑的藥物組合物中各組分的質量為：

[0020]或者，每單位制劑的藥物組合物中各組分的質量為：
[0022]或者，每單位制劑的藥物組合物中各組分的質量為：
[0025]或者，每單位制劑的藥物組合物中各組分的質量為：
[0027]或者，每單位制劑的藥物組合物中各組分的質量為：
[0029]或者，每單位制劑的藥物組合物中各組分的質量為：
[0031] 本發明還提供了一種上述瑞格列奈二甲雙脈片藥物組合物的制備方法，包括W下 步驟：
[0032] (1)制備瑞格列奈溶液:將處方量的泊洛沙姆、葡甲胺和聚維酬K30加入適量水中， 攬拌使物料完全溶解，再緩慢加入處方量的瑞格列奈，持續攬拌使溶解，制得瑞格列奈溶 液；
[0033] (2)制備瑞格列奈顆粒:取處方量的微晶纖維素顆粒置于流化床頂噴鍋中，設定進 風溫度為40~60°C，進風流量為60~150m3/h，霧化壓力為1.0~2.0?曰，啟動供液累，將步驟 (1)制得的瑞格列奈溶液噴入流化床中進行制粒，噴液完成后，干燥，得到瑞格列奈顆粒；
[0034] (3)制備二甲雙脈顆粒:取處方量的鹽酸二甲雙脈，加入處方量的聚維酬K30、山梨 醇、聚乙二醇6000，置于制粒鍋中，混合IOmin，攬拌同時緩緩加入適量水進行制粒，用篩板 孔徑為1. Omm篩網整粒，干燥，得到二甲雙脈顆粒；
[0035] (4)混合步驟(2)制得的瑞格列奈顆粒與步驟(3)制得的二甲雙脈顆粒，在混合顆 粒中加入處方量的波拉克林鐘、微晶纖維素，混合20min，再加入處方量的硬脂酸儀，混合得 到總混顆粒；
[0036] (5)壓片。
[0037] 其中，本發明通過W下方法制備微晶纖維素顆粒:將微晶纖維素和聚維酬K30依次 加入制粒鍋內，混合IOmin;在攬拌同時緩緩加水，制軟材;將制備的軟材用擠出機進行擠 出，篩板孔徑為0.8mm，將擠出的物料轉入滾圓機進行滾圓，轉速160~30化pm;將滾圓的物 料轉入干燥機，進風溫度設為50~70°C，當水分為2%~8%時，停止干燥;將干燥好的顆粒 用40~60目的篩網進行篩分，即得微晶纖維素顆粒。
[0038] 本發明制備的瑞格列奈二甲雙脈片藥物組合物具有W下優點：
[0039] (1)本發明處方中波拉克林鐘的用量較現有技術大大減少，所制得的瑞格列奈二 甲雙脈片中難溶性的瑞格列奈與水溶性的鹽酸二甲雙脈均能按照各自要求同步釋放，溶出 行為良好，有利于藥物在體內吸收；
[0040] (2)預先制備微晶纖維素顆粒，再將瑞格列奈配制成溶液，采用流化床噴霧在微晶 纖維素顆粒上制備瑞格列奈顆粒，改善了低劑量瑞格列奈混合不均勻的問題，同時有利于 瑞格列奈快速溶出，大大促進了藥效的發揮；
[0041] (3)本發明瑞格列奈顆粒制備過程中，不需對其水分和顆粒粒度進行特別控制，操 作簡便，有利于社會化大生產；
[0042] (4)分別制備瑞格列奈顆粒與二甲雙脈顆粒，再混合，最大限度減少了兩活性成分 的接觸，避免其發生相互作用，提高了產品穩定性。
【具體實施方式】
[0043] W下結合試驗例和實施例對本發明作進一步的詳細描述，但并非對本發明的限 審IJ，凡依照本發明公開內容所作的任何本領域的等同替換，均屬于本發明的保護范圍。
[0044] 微晶纖維素顆粒制備例：
[0045] 將51g微晶纖維素和9g聚維酬K30依次加入制粒鍋內混合IOmin;在攬拌同時緩緩 加水，制軟材;將制備的軟材用擠出機進行擠出，篩板孔徑為0.8mm，將擠出的物料轉入滾圓 機進行滾圓，轉速160~3(K)巧m;將滾圓的物料轉入干燥機，進風溫度設為50~70°C，當水分 為2%~8%時，停止干燥;將干燥好的顆粒用40~60目的篩網進行篩分，即得微晶纖維素顆 粒，收率為90%，供W下實施例使用。
[0046] 實施例1:瑞格列奈二甲雙脈片處方（WlOOO片計，單位:g):
[0049] 制備工藝：
[0050] 將0.2g泊洛沙姆、0.5g葡甲胺和0.6g聚維酬K30加入適量水中，攬拌使物料完全溶 解，再緩慢加入Ig瑞格列奈，持續攬拌使溶解，制得瑞格列奈溶液;取15g微晶纖維素顆粒置 于流化床頂噴鍋中，設定進風溫度為40~60°C，進風流量為60~150mVh，霧化壓力為 1. OPa，啟動供液累，