一種利格列汀口崩片及其制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種利格列汀口崩片及其制備方法，該利格列汀口崩片由利格列汀、赤蘚糖醇、崩解劑、矯味劑和潤滑劑制成，本發明提供的利格列汀口崩片克服了利格列汀味苦不易制成口腔制劑、崩解溶出慢、生物利用度不高、普通片劑患者服用順應性不高等缺點。本發明利格列汀口崩片具有無需用水，入口即崩，口感極佳，崩解溶出快、吸收迅速等優點。本發明還提供了這種口崩片的制備方法，并具有工藝簡單、成品性質穩定、易于控制，能有效降低生產成本，利于工業大生產。
【專利說明】
一種利格列訂口崩片及其制備方法
技術領域
[0001] 本發明涉及一種醫藥制劑，具體涉及一種利格列汀口崩片及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 糖尿病是一組多病因的非傳染性慢性流行病，是以慢性高血糖和伴有微血管及 心、腦大血管并發癥為主要特征的代謝失調，其并發癥極大地增加了與該病相關的患病率 和死亡率。受遺傳和環境因素相互作用的影響，伴隨因胰島素分泌和(或)作用缺陷引起的 糖、脂肪和蛋白質代謝紊亂，嚴重者乃至水鹽代謝和酸堿平衡失調。是當前威脅全球人類健 康的最重要的非傳染性疾病之一。糖尿病可分為兩型：1型-胰島素依賴性糖尿病，是由于0 目細胞破壞，胰島素分泌不足而致；II型-非胰島素依賴性糖尿病，是0功能低下，胰島素相 對缺乏及胰島素作用環節不健全所致。
[0003] 目前已有數種DPP-4抑制劑類藥物獲準用于II型糖尿病患者。利格列汀是其中的 一名新成員。該藥物是由勃林格殷格翰公司研發的一種強效、選擇性DPP-4抑制劑。2011年5 月獲美國批準上市，同年6月獲歐洲批準上市，2013年4月獲得中國國家食品藥品監督管理 局批準，獲準在中國上市銷售。
[0004] 利格列汀是黃嘌呤衍生物，為白色至微黃色固體物質，化學名稱：8-[(3R)-3-氨 基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基-l)-3,7-二氫-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基）甲基]-1H-嘌 呤-2，6-二酮。因味道較苦，目前僅有利格列汀普通片上市，規格為5mg。臨床使用上對于部 分患者，特別是兒童，老人或其它吞咽困難患者，普通片劑大大降低了患者的服藥順應性。 且文獻顯示普通口服片劑溶出度不高，生物利用度較低，僅約為30%。因此需要有一種無需 用水，能在口腔中快速崩解溶出的劑型取代普通片劑，以具有更好的患者順應性和更高的 生物利用度。
[0005] 口崩片的特點口感好、服用方便、不需要用水，可以隨時隨地服用，且崩解迅速起 效快，生物利用度高。但將利格列汀制成口崩片存在一定困難:利格列汀味苦，普通填充劑 無法有效改善其口感;而乳糖、蔗糖等糖類口感雖較好，但糖尿病患者不宜使用，因此目前 還沒有利格列汀口崩片的報導。

【發明內容】

[0006] 為了克服利格列汀普通片劑對于吞咽困難者順應性差，生物利用度不高，其味苦 難以制成口腔制劑等缺點，本發明的發明人通過大量的實驗選用了即能有效改善利格列汀 口感，又適用于糖尿病人服用，同時適合于生產的輔料組合，創造性地提供了一種溶出更迅 速、質量穩定、患者順應性強的利格列汀口崩片。同時還提供了工藝簡單，穩定，適合大生產 的口崩片的制備方法。
[0007] 本發明的目的在于提供一種利格列汀口崩片。
[0008] 本發明的另一目的在于提供一種利格列汀口崩片的制備方法。
[0009] 本發明所采取的技術方案是：
[0010] -種利格列汀□崩片，其由以下重量百分比的原料制成:利格列汀2~5%，赤蘚糖 醇80~90%，崩解劑4~8%，矯味劑0.1~6%，潤滑劑0.5~2%。
[0011] 進一步的，上述崩解劑選自交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲基纖維 素鈉中的至少一種。
[0012] 進一步的，上述矯味劑選自阿斯巴甜、甜菊糖苷、糖精鈉、枸櫞酸、酒石酸、檸檬酸、 蘋果酸中的至少一種。
[0013] 進一步的，上述潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、硬脂酸鈣、滑石粉、微粉硅膠中的 至少一種。
[0014] -種利格列汀口崩片，其由以下重量百分比的原料制成：
[0015] 利格列汀2~5%，
[0016] 赤蘚糖醇80~90%，
[0017] 交聯聚乙烯吡咯烷酮4~8%，
[0018] 阿斯巴甜0.1~1%，
[0019] 檸檬酸3~5%，
[0020] 硬脂酸鎂0.5~2%。
[0021 ] -種利格列汀口崩片，其由以下重量百分比的原料制成：
[0022] 利格列汀2.5%，
[0023] 赤蘚糖醇87%，
[0024] 交聯聚乙烯吡咯烷酮6%，
[0025] 阿斯巴甜0.5%，
[0026]檸檬酸3%，
[0027] 硬脂酸鎂1%。
[0028] 上述任一所述利格列汀口崩片的制備方法，包括以下步驟：
[0029] 1)按上述任一所述的配方稱取各原料；
[0030] 2)將利格列汀進行粉碎，其他原料均過60目或以上篩；
[0031] 3)將利格列汀與矯味劑混合均勻后，再加入崩解劑、赤蘚糖醇混合均勻，最后加入 潤滑劑混合均勻；
[0032] 4)將步驟3)所得混合粉末進行壓片；即得利格列汀口崩片。
[0033]本發明的有益效果是：
[0034] 1)本發明提供的利格列汀口崩片克服了利格列汀味苦不易制成口腔制劑、崩解溶 出慢、生物利用度不高、普通片劑患者服用順應性不高等缺點。本發明利格列汀口崩片具有 無需用水，入口即崩，口感極佳，崩解溶出快、吸收迅速等優點。本發明還提供了這種口崩片 的制備方法，并具有工藝簡單、成品性質穩定的特點。
[0035] 2)本發明通過大量的實驗篩選，發現了即能有效改善利格列汀口感，又適用于糖 尿病人服用，同時適合于生產的配方，創造性地提供了一種溶出更迅速、質量穩定、患者順 應性強的利格列汀口崩片。同時還提供了工藝簡單，穩定，適合大生產的口崩片的制備方 法。
【附圖說明】
[0036] 圖1為pH 1.0條件下本發明利格列汀口崩片與原研普通片劑溶出曲線對比圖；
[0037] 圖2為pH 4.5條件下本發明利格列汀口崩片與原研普通片劑溶出曲線對比圖；
[0038] 圖3為pH 6.8條件下本發明利格列汀口崩片與原研普通片劑溶出曲線對比圖；
[0039] 圖4為純化水條件下本發明利格列汀口崩片與原研普通片劑溶出曲線對比圖。
【具體實施方式】
[0040] 下面結合具體實施例對本發明作進一步的說明，但并不局限于此。
[0041] 實施例1利格列汀口崩片劑配方的篩選
[0042] 利格列汀用于二型糖尿病，目前僅有片劑上市，對于吞咽困難的患者具有極大的 不便，增加了患者的痛苦。為了能改善患者服藥的順應性;為了開發出一種苦味低、口感佳、 在口腔內崩解速度快、吸收快的利格列汀口崩片，本發明在前期研究中對相應的成分進行 了大量的實驗篩選，發現將利格列汀與赤蘚糖醇、崩解劑、潤滑劑和矯味劑進行配制時，可 以實現上述多方面的要求，帶來很好的效果。
[0043] 下面以赤蘚糖醇的篩選過程為例，簡要列舉其與其他3種糖醇分別配制所得的利 格列汀口腔速溶膜的效果(見表1);以及各成分用量比的不同對格列汀口腔速溶膜的效果 影響(見表2)。其他配方篩選過程及效果檢測不再在此一一列舉。
[0044] 表1利格列汀口崩片劑的配方篩選及效果檢測
[0046] 注:表中份數均表示質量份，"--"表示無法檢測。
[0047] 表2利格列汀口崩片的配方篩選及效果檢測
[0050]注:表中份數均表示質量份。
[0051] 從表1和表2中可以看出：
[0052] 1)配方1~4的結果表明，以赤蘚糖醇為配方成分時，能有效改善利格列汀的苦味， 可壓性好，所得片子硬度適中，崩解性極佳，溶出迅速，最符合質控要求；
[0053] 2)由配方3與配方5可以看出，以赤蘚糖醇為配方成分時，崩解劑交聯聚乙烯吡咯 烷酮的用量為4%~8%，口崩片口感、崩解時限及溶出度均較好，最符合要求；
[0054] 3)由配方5~7可以看出，以赤蘚糖醇為為配方成分時，崩解劑選用羧甲基淀粉鈉、 交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉，所得口崩片質量無顯著差異；
[0055] 4)由配方5與配方8可知，矯味劑中阿斯巴甜用量0.1%~1%，檸檬酸用量3%~ 5%，口崩片口感均較好，同時其它各項指標均符合要求。
[0056] 通過上述類似的實驗篩選，本發明最終發現以下配方制備出來的利格列汀口崩片 最符合相應的需求:利格列汀2~5%，赤蘚糖醇80~90%，崩解劑4~8%，矯味劑0.1~6%， 潤滑劑0.5~2%，其中百分號均表示質量百分比；其中崩解劑選自交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧 甲基淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉中的至少一種;矯味劑選自阿斯巴甜、甜菊糖苷、糖精鈉、 枸櫞酸、酒石酸、檸檬酸、蘋果酸中的至少一種;潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、硬脂酸鈣、 滑石粉、微粉硅膠中的至少一種。
[0057]實施例2利格列汀口崩片的制備方法 [0058]實施例2中利格列汀口崩片的配方如表3所示。
[0059]表3實施例2的配方組成
[0061]實施例2利格列汀口崩片的制備方法，包括以下步驟：
[0062] 1)按上述表3中的配方稱取各物料；
[0063] 2)將利格列汀進行粉碎，其他原料均過60目或以上篩；
[0064] 3)將利格列汀與阿斯巴甜、檸檬酸混合均勻后，再加入交聯聚乙烯吡咯烷酮、赤蘚 糖醇混合均勻，最后加入硬脂酸鎂混合均勻；
[0065] 4)將步驟3)所得混合粉末進行壓片、包裝;即得利格列汀口崩片。
[0066] 實施例3利格列汀口崩片的制備方法
[0067] 實施例3中利格列汀口崩片的配方如下：
[0068] 利格列汀5%，
[0069] 赤蘚糖醇80%，
[0070] 交聯聚乙烯吡咯烷酮8%，
[0071] 阿斯巴甜0.1%，
[0072]檸檬酸5%，
[0073] 硬脂酸鎂1.9%。
[0074]實施例3利格列汀口崩片的制備方法，包括以下步驟：
[0075] 1)按上述配方稱取各物料；
[0076] 2)將利格列汀進行粉碎，其他原料均過60目或以上篩；
[0077] 3)將利格列汀與阿斯巴甜、檸檬酸混合均勻后，再加入交聯聚乙烯吡咯烷酮、赤蘚 糖醇混合均勻，最后加入硬脂酸鎂混合均勻；
[0078] 4)將步驟3)所得混合粉末進行壓片、包裝;即得利格列汀口崩片。
[0079] 實施例4利格列汀口崩片的制備方法
[0080] 實施例4中利格列汀口崩片的配方如下：
[0081] 利格列汀2%，
[0082] 赤蘚糖醇90%，
[0083] 交聯聚乙烯吡咯烷酮4%，
[0084] 阿斯巴甜0.5%，
[0085] 檸檬酸3%，
[0086] 硬脂酸鎂0.5%。
[0087] 實施例4利格列汀口崩片的制備方法，包括以下步驟：
[0088] 1)按上述配方稱取各物料；
[0089] 2)將利格列汀進行粉碎，其他原料均過60目或以上篩；
[0090] 3)將利格列汀與阿斯巴甜、檸檬酸混合均勻后，再加入交聯聚乙烯吡咯烷酮、赤蘚 糖醇混合均勻，最后加入硬脂酸鎂混合均勻；
[0091] 4)將步驟3)所得混合粉末進行壓片、包裝;即得利格列汀口崩片。
[0092] 下面對上述實施例制備的利格列汀口腔速溶膜劑作進一步的效果檢測。
[0093] 一、利格列汀口崩片各項質控檢測
[0094]對上述實施例2的利格列汀口崩片進行各項質控檢測，檢測結果如表4所示。
[0095]表4實施例2利格列汀口崩片關鍵質控檢測結果
[0097]結果顯示，實施例2制備的利格列汀口崩片口感極佳，口崩片硬度、崩解時限、含 量、溶出度等均符合質控要求。
[0098] 二、溶出速率及溶出率檢測
[0099] 將實施例2制備的利格列汀口崩片在不同pH介質中進行溶出曲線檢測，并與原研 利格列汀普通片劑(歐唐寧）的溶出曲線進行對比，檢測結果如圖1~4所示。
[0100] 圖1~4為本發明利格列汀口崩片與原研利格列汀普通片劑（歐唐寧）分別在pH 1.0、pH 4.5、pH 6.8以及純化水條件下的溶出曲線，從中可以看出，不管在哪種條件下，本 發明利格列汀口崩片的溶出速率及溶出率均明顯高于原研普通片劑;本發明口崩片在15分 鐘內的溶出率幾乎可達100%，而原研利格列汀普通片劑(歐唐寧）的溶出率只能達到60% 左右，且最終溶出僅約80%左右。表明本發明利格列汀口崩片顯著有利于藥物的溶出和吸 收。
[0101] 三、利格列汀口崩片穩定性檢測
[0102] 對實施例2制備的利格列汀口崩片的穩定性進行檢測，檢測結果如表5和表6所示。
[0103] 表5本發明利格列汀口腔速溶膜劑在加速試驗條件下穩定性的檢測果
[0104]
[0105] 表6本發明利格列汀口崩片長期試驗條件下穩定性的檢測結果
[0106]
[0107]從表5和表6中可以看出，本發明實施例2制備的利格列汀口崩片在溫度40 °C ± 2 。(：，濕度75 % ± 5 %RH條件下加速放置6個月以及在溫度30°C ± 2 °C，濕度65 % ± 5 %RH條件 下長期放置12個月，各項檢測結果均符合質控要求，表明利格列汀口腔速溶膜劑質量穩定。
[0108]上述實施例為本發明較佳的實施方式，但本發明的實施方式并不受上述實施例的 限制，其他的任何未背離本發明的精神實質與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡化， 均應為等效的置換方式，都包含在本發明的保護范圍之內。
【主權項】
1. 一種利格列汀口崩片，其特征在于：其由以下重量百分比的原料制成：利格列汀2~ 5%，赤蘚糖醇80~90%，崩解劑4~8%，矯味劑0.1~6%，潤滑劑0.5~2%。2. 根據權利要求1所述的一種利格列汀口崩片，其特征在于:所述崩解劑選自交聯聚乙 烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉中的至少一種。3. 根據權利要求1所述的一種利格列汀口崩片，其特征在于：所述矯味劑選自阿斯巴 甜、甜菊糖苷、糖精鈉、枸櫞酸、酒石酸、檸檬酸、蘋果酸中的至少一種。4. 根據權利要求1所述的一種利格列汀口崩片，其特征在于：所述潤滑劑選自硬脂酸 鎂、硬脂酸鈉、硬脂酸鈣、滑石粉、微粉硅膠中的至少一種。5. 根據權利要求1所述的一種利格列汀口崩片，其特征在于:其由以下重量百分比的原 料制成： 利格列汀2~5%， 赤蘚糖醇80~90%， 交聯聚乙烯吡咯烷酮4~8%， 阿斯巴甜0.1~1%， 朽1檬酸3~5%， 硬脂酸鎂0.5~2%。6. 根據權利要求5所述的一種利格列汀口崩片，其特征在于:其由以下重量百分比的原 料制成： 利格列汀2.5%， 赤蘚糖醇87%， 交聯聚乙烯吡咯烷酮6%， 阿斯巴甜0.5%， 朽1檬酸3%， 硬脂酸鎂1%。7. 權利要求1~6任一所述利格列汀口崩片的制備方法，其特征在于:包括以下步驟： 1) 按權利要求1~6任一所述的配方稱取各原料； 2) 將利格列汀進行粉碎，其他原料均過60目或以上篩； 3) 將利格列汀與矯味劑混合均勻后，再加入崩解劑、赤蘚糖醇混合均勻，最后加入潤滑 劑混合均勻； 4) 將步驟3)所得混合粉末進行壓片；即得利格列汀口崩片。
【文檔編號】A61K31/522GK105853382SQ201610339101
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2016年5月19日
【發明人】黃和意, 江文敏, 張欣, 陶艷
【申請人】廣州邁達康醫藥科技有限公司