西格列汀與二甲雙胍復方緩釋制劑及其制備方法
【專利摘要】本發明涉及醫藥【技術領域】，尤其涉及一種西格列汀與二甲雙胍復方緩釋制劑及其制備方法。該復方緩釋制劑包括：緩釋部分、速釋部分和空白輔料；其中，緩釋部分包括：鹽酸二甲雙胍、丸芯、粘合劑、緩釋包衣層和增塑劑；速釋部分包括：西格列汀或其藥學上可接受的鹽、填充劑、粘合劑；空白輔料包括：崩解劑、潤滑劑和胃溶性包衣層。該復方緩釋制劑中，緩釋部分將鹽酸二甲雙胍制備成多單元緩釋小丸，每個小丸可獨立釋放藥物，釋藥速率穩定，且多個小丸廣泛分布在胃腸道中釋放藥物，可有效避免局部藥物濃度過大，降低鹽酸二甲雙胍對胃的刺激性。可避免單個緩釋片因包衣膜破裂或劑量分割導致的鹽酸二甲雙胍劑量傾泄問題，從而減小不良反應發生的可能性。
【專利說明】西格列汀與二甲雙胍復方緩釋制劑及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及醫藥【技術領域】，尤其涉及一種西格列汀與二甲雙胍復方緩釋制劑及其制備方法。
【背景技術】
[0002]西格列汀是一種DPP-4 (二肽基肽酶-1V)抑制劑，DPP-4通過延緩II型糖尿病患者體內的腸促胰島素的激活而發揮作用。腸促胰島素是葡萄糖內穩態生理調節的內源性系統的一部分，它包括胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)和葡萄糖依賴性促島素多肽(GIP)，在全天內可由小腸釋放，但在餐后水平有所增加。當血糖濃度正常或升高時，GLP-1和GIP通過細胞內信號途徑(包括環磷酸腺苷)增加胰島素的合成并通過胰島β細胞釋放。GLP-1也可減少胰島α細胞分泌胰高血糖素，從而減少肝臟對葡萄糖的合成。西格列汀通過增加和延長活性腸促胰島素的水平而增加胰島素的釋放，并降低血糖依賴性循環中葡萄糖的水平。研究表明:西格列汀在治療濃度下，表現出對DPP-4的選擇性阻滯作用并且不會阻滯DPP-8(二肽基肽酶-VIII)或DPP-9 (二肽基肽酶-1X)。
[0003]二甲雙胍是一種雙胍類藥物，可以提高II型糖尿病患者的血糖控制，降低基礎血糖水平和餐后血糖水平。二甲雙胍可減少肝臟對葡萄糖的合成，減少小腸對葡萄糖的吸收并通過提高外周葡萄 糖的攝取和利用而增加胰島素敏感性。在正常情況下二甲雙胍在II型糖尿病患者和健康人群中不會導致低血糖癥，也不會引起高胰島素血癥。在使用二甲雙胍治療期間，胰島素的分泌不受影響，但空腹胰島素水平和日間胰島素水平確會有所降低。
[0004]現有技術表明西格列汀與鹽酸二甲雙胍聯用，可以解決II型糖尿病患者3個關鍵的病癥，即胰島素缺乏、胰島素流失和葡萄糖過剩，從而有效降低患者的血糖水平。與單獨服用鹽酸二甲雙胍藥物相比，二者聯用可以更有效降低II型糖尿病患者體重增加和發生低血糖的風險。
[0005]目前，西格列汀與鹽酸二甲雙胍聯用的制劑通常是將鹽酸二甲雙胍制備成緩釋片，然后將西格列汀以包衣形式包在該緩釋片表面。這種劑型的優勢是西格列汀可以從片劑表面迅速溶出，然后緩慢釋放鹽酸二甲雙胍。但它的缺點在于，鹽酸二甲雙胍的緩釋效果與緩釋片芯的完整性相關，一旦鹽酸二甲雙胍緩釋片的完整性受到破壞，由于鹽酸二甲雙胍為高水溶性的藥物，就極有可能導致鹽酸二甲雙胍的劑量傾泄，從而有可能導致藥物過量吸收，血藥濃度達到中毒濃度，引起不良反應。而患者一旦需要分割劑量，例如，服食半粒藥物時則會導致作為一個整體緩釋藥物的緩釋片在口服后發生劑量傾泄或導致藥物的體內釋放行為發生改變。

【發明內容】

[0006]有鑒于此，本發明要解決的技術問題在于提供一種西格列汀與二甲雙胍復方緩釋制劑及其制備方法，本發明提供的復方緩釋制劑可保證二甲雙胍或西格列汀在分割后仍能具有良好的緩釋效果。[0007]本發明提供了一種西格列汀與二甲雙胍復方緩釋制劑，包括:緩釋部分、速釋部分和空白輔料；
[0008]其中，緩釋部分包括:鹽酸二甲雙胍、丸芯、粘合劑、緩釋包衣層和增塑劑；
[0009]速釋部分包括:西格列汀或其藥學上可接受的鹽、填充劑、粘合劑；
[0010]空白輔料包括:崩解劑、潤滑劑和胃溶性包衣層；
[0011]復方緩釋制劑中鹽酸二甲雙胍的質量百分數為20%~95% ；
[0012]復方緩釋制劑中西格列汀或其藥學上可接受的鹽的質量百分數為1%~18% ；
[0013]復方緩釋制劑中，鹽酸二甲雙胍與西格列汀或其藥學上可接受的鹽的質量百分數之和不超過100%。
[0014]本發明提供的西格列汀與二甲雙胍復方緩釋制劑中，緩釋部分將鹽酸二甲雙胍制備成多單元緩釋小丸，每個小丸可獨立釋放藥物，釋藥速率穩定，且多個小丸廣泛分布在胃腸道中釋放藥物，可以有效避免局部藥物濃度過大，降低了鹽酸二甲雙胍對胃的刺激性。可以避免單個緩釋片因包衣膜破裂或劑量分割導致的鹽酸二甲雙胍劑量傾泄問題，從而減小不良反應發生的可能性。另外，而西格列汀則在口服后可在胃內迅速崩解并迅速溶出。
[0015]本發明所述西格列汀或其藥學上可接受的鹽，為西格列汀、磷酸西格列汀、磷酸西格列汀一水合物、鹽酸西格列汀或硫酸西格列汀。
[0016]作為優選，西格列汀或其藥學上可接受的鹽為無水磷酸西格列汀。
[0017]作為優選，緩釋部分中鹽酸二甲雙胍的質量百分數為50%~80%。
·[0018]優選的，緩釋部分中鹽酸二甲雙胍的質量百分數為65%~75% ；
[0019]復方緩釋制劑中，鹽酸二甲雙胍與西格列汀或其藥學上可接受的鹽的質量百分數之和不超過100%。
[0020]作為優選，速釋部分中西格列汀或其藥學上可接受的鹽的質量百分數為8%~15%。
[0021]優選的，速釋部分中西格列汀或其藥學上可接受的鹽的質量百分數為9%~12%。
[0022]作為優選，丸芯為蔗糖丸芯、微晶纖維素丸芯、二氧化硅丸芯。
[0023]優選的，丸芯為微晶纖維素丸芯。
[0024]作為優選，粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素或羧甲基纖維素鈉。
[0025]優選的，粘合劑為羥丙基甲基纖維素。
[0026]作為優選，緩釋包衣層為乙基纖維素、Kollicoat SR30D、Eudragit NE30D、Eudragit RL30D 或 Eudragit RS30D。
[0027]優選的，緩釋包衣層為Kollicoat SR30D。
[0028]作為優選，填充劑為微晶纖維素、淀粉、甘露醇、蔗糖或糊精。
[0029]優選的，填充劑為微晶纖維素。
[0030]作為優選，崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素或交聯聚乙烯吡咯烷酮。
[0031]優選的，崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉。
[0032]作為優選，增塑劑為丙二醇、聚乙二醇或聚乙烯醇。
[0033]優選的，增塑劑為丙二醇。[0034]作為優選，潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠或富馬酰硬脂酸鈉。
[0035]優選的，潤滑劑為富馬酰硬脂酸鈉。
[0036]作為優選，胃溶性包衣層為歐巴代1、歐巴代I1、羥丙甲纖維素或聚乙烯醇。
[0037]優選的，胃溶性包衣層為歐巴代I。
[0038]作為優選，緩釋部分中丸芯的質量份為4.2份~12.5份。
[0039]優選的，緩釋部分中丸芯的質量份為12.5份。
[0040]作為優選，緩釋部分中丸芯粘合劑的質量份為4.3份~4.5份。
[0041]優選的，緩釋部分中丸芯粘合劑的質量份為4.3份。
[0042]作為優選，緩釋部分中丸芯緩釋包衣層的質量份為19.5份~19.9份。優選的，緩釋部分中丸芯緩釋包衣層的質量份為19.8份。
[0043]作為優選，緩釋部分中丸芯增塑劑的質量份為0.57份~0.63份。
[0044]優選的，緩釋部分中丸芯增塑劑的質量份為0.6份。
[0045]作為優選，速釋部分中填充劑的質量份為83份~83.2份。
[0046]優選的，速釋部分中填充劑的質量份為83.02份。
[0047]作為優選，速釋部分中粘合劑的質量份為5.5份~6.6份。
[0048]優選的，速釋部分中粘合劑的``質量份為5.5份。
[0049]作為優選，復方緩釋制劑中緩釋部分的質量份為58份~67份。
[0050]優選的，復方緩釋制劑中緩釋部分的質量份為58.3份。
[0051]作為優選，復方緩釋制劑中速釋部分的質量份為28.5份~38.8份。
[0052]優選的，復方緩釋制劑中速釋部分的質量份為38.8份。
[0053]作為優選，復方緩釋制劑中崩解劑的質量份為1.8份~1.9份。
[0054]優選的，復方緩釋制劑中崩解劑的質量份為1.8份。
[0055]作為優選，復方緩釋制劑中潤滑劑的質量份為9.5份~1.1份。
[0056]優選的，復方緩釋制劑中潤滑劑的質量份為1.1份。
[0057]作為優選，復方緩釋制劑中胃溶性包衣層的質量份為1.8份~2.1份。
[0058]優選的，復方緩釋制劑中胃溶性包衣層的質量份為2.1份。
[0059]更優選的，本發明提供的復方緩釋制劑中各組分的質量份為:
[0060]
【權利要求】
1.一種西格列汀與二甲雙胍復方緩釋制劑，其特征在于，包括:緩釋部分、速釋部分和空白輔料； 其中，所述緩釋部分包括:鹽酸二甲雙胍、丸芯、粘合劑、緩釋包衣層和增塑劑； 所述速釋部分包括:西格列汀或其藥學上可接受的鹽、填充劑和粘合劑； 所述空白輔料包括:崩解劑、潤滑劑和胃溶性包衣層； 所述復方緩釋制劑中所述鹽酸二甲雙胍的質量百分數為20%~95% ； 所述復方緩釋制劑中所述西格列汀或其藥學上可接受的鹽的質量百分數為1%~18% ；所述復方緩釋制劑中，所述鹽酸二甲雙胍與所述西格列汀或其藥學上可接受的鹽的質量百分數之和不超過100%。
2.根據權利要求1所述的西格列汀與二甲雙胍復方緩釋制劑，其特征在于，所述緩釋部分中鹽酸二甲雙胍的質量百分數為50%~80%。
3.根據權利要求1所述的西格列汀與二甲雙胍復方緩釋制劑，其特征在于，所述速釋部分中西格列汀或其藥學上可接受的鹽的質量百分數為8%~15%。
4.根據權利要求1所述的西格列汀與二甲雙胍復方緩釋制劑，其特征在于，所述丸芯為蔗糖丸芯、微晶纖維素丸芯、二氧化硅丸芯。
5.根據權利要求1所述的西格列汀與二甲雙胍復方緩釋制劑，其特征在于，所述粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素或羧甲基纖維素鈉。
6.根據權利要求1所述的西格列汀與二甲雙胍復方緩釋制劑，其特征在于，所述緩釋包衣層為乙基纖維素、Kollicoat SR30D、Eudragit NE30D、Eudragit RL30D 或 EudragitRS30D。
7.根據權利要求1所述的西格列汀與二甲雙胍復方緩釋制劑，其特征在于，所述填充劑為微晶纖維素、淀粉、甘露醇、蔗糖或糊精。
8.根據權利要求1所述的西格列汀與二甲雙胍復方緩釋制劑，其特征在于，所述崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素或交聯聚乙烯吡咯烷酮。
9.根據權利要求1所述的西格列汀與二甲雙胍復方緩釋制劑，其特征在于，所述潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠或富馬酰硬脂酸鈉。
10.根據權利要求1所述的西格列汀與二甲雙胍復方緩釋制劑，其特征在于，所述胃溶性包衣層為歐巴代1、歐巴代I1、羥丙甲纖維素或聚乙烯醇。
11.如權利要求1~10任一項所述的西格列汀與二甲雙胍復方緩釋制劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: 步驟1:取鹽酸二甲雙胍、粘合劑、丸芯制得載藥小丸，取增塑劑和緩釋包衣，對所述載藥小丸包衣，制得緩釋部分； 步驟2:取西格列汀或其藥學上可接受的鹽、填充劑和粘合劑，經粒化制得速釋部分；步驟3:取所述緩釋部分、速釋部分、崩解劑和潤滑劑混合，制得終混物料，取胃溶性包衣層對所述終混物料包衣，即得。
【文檔編號】A61K31/155GK103655570SQ201310675929
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2013年12月11日 優先權日:2013年12月11日
【發明者】左靈靜, 陶安進, 馬亞平, 袁建成 申請人:深圳翰宇藥業股份有限公司