示的化合物以離去基團取代得到通式化合物（IV )，其與化合物V在 堿的存在下反應制備得到通式化合物(I)。
[0060]
[0061]其中:W為離去基團;Ri~R3的定義如通式(I)中所述。
[0062] W表示離去基團，可以提及例如(：1』^1、任選鹵代的(：1-(：6烷基磺酰基氧基(例如， 甲磺酰基氧基、乙磺酰基氧基、三氯甲磺酰基）、任選具有取代基的的C6-C1()芳基磺酰基氧基 (例如，苯基磺酰基氧基、對甲苯磺酰基氧基，間-硝基苯磺酰基氧基等)等。
[0063]作為所述的堿包括無機堿和有機堿，所述的無機堿可以提及例如，堿金屬碳酸鹽 類例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等;堿金屬碳酸氫鹽類如碳酸氫鉀等;堿金屬氫氧化物例如 氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等;所述的有機堿可以提及例如三乙胺、吡啶、二甲基吡啶、 正丁基鋰、叔丁醇鉀等。
[0064]本發明中化合物的GPR40激動活性及體內降糖活性可以通過使用如下所述的測定 系統測定。
[0065] 以下生物學測試實施例描述解釋本發明。
[0066] 本發明測試例中具體條件的實驗方法通常按常規條件或按照商品制造廠商所建 議的條件。未注明具體來源的試劑，為市場購買的常用試劑。
[0067]測試例1本發明化合物對hGPR40_CH0穩轉細胞的激動活性 [0068]本發明使用以下方法測定本發明化合物的GPR40激動活性：
[0069] hGPR40-CH0穩轉細胞以3X104/孔的密度接種至96孔板，置于37°C、5%C02的細胞 培養箱過夜培養；棄去培養基，每孔加入lOOulHBSS清洗后，加入100ul含Probenecid的 Fluo-4染料溶液37 °C孵育90min;孵育結束后，吸出Fluo-4染料溶液，加 lOOylHBSS緩沖液， 洗去染料;每孔加入1〇〇μ1含Probenecid的HBSS，37°C孵育10min;96孔板中每孔加入不同濃 度的藥物，按照參數設置表用FLIPR(M 〇leCular Devices)讀數。分析實驗結果。激動活性= (化合物孔熒光值-空白對照孔熒光值)/(亞油酸孔熒光值-空白對照孔熒光值）X 100%，結 果見表1。
[0070] 表l:hGPR40受體激動活性
[0071]
[0072] 結論:本發明所有化合物對GPR40具有明顯的激動活性，其中I -2、I -5、1-6、1-7、I -8和1-9具有較強的GPR40激動活性。
[0073] 測試例2本發明中化合物的體內降糖活性可以通過使用如下所述的測定系統測 定：
[0074] 正常小鼠口服糖耐量試驗(OGTT): 10周齡昆明種清潔級小鼠，體重18~22g，雄性， 隨機分為8組，空白對照組(空白溶媒:0.5%的羧甲基纖維素鈉溶液），陽性藥對照組(TAK-875:20mg/kg)，受試化合物組(20mg/kg)，每組8只，實驗前小鼠禁食不禁水12小時，各組均 口服灌胃給藥，斷尾取血，測定血糖值(記為_30min)。然后分別灌胃給予空白溶媒、TAK-875 和受試化合物，30min后測定血糖值記為Omin，之后立即按10ml/kg灌胃給予濃度為2g/10ml 的葡萄糖溶液，并于15，30，60，120min測定血糖值。結果見表2。
[0075] 表2:優選化合物對正常小鼠口服糖耐量的影響j±SD，n=8)
[0076]
[0078] 注0.05為相對于空白對照組的Student's t檢驗結果。
[0079] 正常小鼠口服糖耐量試驗表明：1-6、1-7、1-8和1-9在體內能夠明顯改善正常小鼠 的口服糖耐量，表現出較好的降血糖作用。
【具體實施方式】
[0080] 下面結合實施例對本發明作進一步說明。需要說明的是，下述實施例僅用于說明， 而并非用于限制本發明。本領域技術人員根據本發明的教導所做出的各種變化均應在本申 請權利要求所要求的保護范圍之內。
[0081 ] 實施例1
[0082] 怒其-1 並咕mS-q-其）7,西參田西S
[0083]
[0084] 4_鼠乙酰乙酸乙酯（4.25 1111，31.43臟〇1)浴亍01：的2〇1111濃硫酸中，形成的淡黃 色粘稠溶液置于冰浴冷卻至_5°C左右，分批加入間苯二酚(3.15 g，28.57 mmol)，控制內溫 低于0°C，加畢，室溫攪拌2 h，反應液倒入50ml冰水中，有白色固體析出，抽濾，水洗(5 ml X 2)濾餅，干燥得米白色固體5.6 g，粗品收率82 %。
[0085] 取上述粗品（2 g，9.50 mmol)于200 ml單頸瓶中，加入IN NaOH溶液（100 ml)，溶 液立即變成濃黃色，上述溶液置于油浴中加熱回流2 h，反應完，冷卻至室溫，以濃硫酸調節 PH至2-3,所得溶液以乙酸乙酯（30 ml X4)萃取，合并有機相，以飽和食鹽水(20 ml X2)洗 滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸除溶劑得灰褐色柱狀結晶1.3 g，粗品收率71.2 %。 取上述粗品（1 g，5.20 mmol)混懸于10 ml甲醇中，滴加0.5 ml濃硫酸，滴畢，升溫回流反應 約4 h，反應完，減壓蒸除甲醇，殘余液體傾入30 ml水中，以乙酸乙酯(20 mlX3)萃取，合并 有機相，分別以飽和碳酸氫鈉溶液(15 ml X 2)洗滌，飽和食鹽水（15 ml X 2)洗滌，無水硫酸 鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸除溶劑得黃褐色油狀物，柱層析(石油醚/乙酸乙酯，80:20，v/v) 純化得淡黃色固體0.75 g，產率70%。
[0086] 1H NMR(300 MHz，DMS0-d6)S:9.54(s，lH，Ar0H)，7.69(s，lH，ArH)，7.33(d，J= 8.41 Hz，lH，ArH)，6.87(d，J=1.89 Hz，lH，ArH)，6.75,6.72(dd，J = 2.01，8.40 Ηζ，1Η， ArH)，3·71(s，2H，ArCH2C0)，3·63(s，3H，-〇CH3) ·
[0087] 實施例2
[0088] (6-羥基-2，3-二氫-丨-苯并呋喃-3-基）乙酸甲酯(v)
[0089]
[0090] 原料甲酯（2g，9.7 lmmo 1)溶于甲醇中，加入催化量鈀碳0.2g，以氫氣置換三次，通 入氫氣于室溫下攪拌24h，反應完，以硅藻土做鋪墊過濾，洗滌濾餅，濾液減壓蒸除溶劑得灰 白色粉末狀固體 1.93g，產率95%</H NMR(300MHz，CDCl3)S:6.97(d，J = 8.71Hz，lH，ArH)， 6.31-6.34(m，2H，ArH)，4.82(brs，lH，Ar0H)，4.75(t，J = 9.10Hz，lH，-0CH2)，4·26,4·24 (dd，J=5.72,9.10Hz，lH，-0CH2)，3.74-3.84(m，lH，ArCH)，3.72(s，3H，-0CH 3)，2.74,2.69 (dd，J = 5.72,16.41Hz，1H，-C0CH2)，2.55,2.50(dd，J = 9.11，16.41Hz，1H，-C0CH2)·
[0091] 實施例3
[0092] 2-(6-(3-(哌啶-1-基)芐氧基)-2,3_二氫-1-苯并呋喃-3-基）乙酸（1-1)
[0093]
[0094] 第一步：3_鵬苯甲酸甲酯（lg，3 · 82mmol)，哌啶（0 · 76ml，7 · 63mmol)，碳酸鐘 (2 · 1 lg，15 · 26mmol)，鵬化亞銅（0 · 15g，0 · 76mmol)，L-腫氨酸（0 · 18g，1 · 53mmol)混溶于 20mlDMS0中，氮氣保護下加熱60°C反應8h，加水200ml稀釋，以乙酸乙酯（30ml X 3)萃取，合 并有機相，以飽和食鹽水（15ml X 2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸除溶劑得黃褐 色油狀物，經柱層析（石油醚/乙酸乙酯，95:5，v/v)純化得無色油狀物VI-1 0.61g，產率 84% 〇
[0095] 4 MMR(300MHz，DMS〇-d6)δ: 7 · 43(s，1H，ArH)，7·33-7·29(m，2H，ArH)，7·24-7·18 (m，lH，ArH)，3.82(s，3H，-0Me)，3.22-3.10(m，4H，2XNCH2)，1.71-1.44(m，6H，-CH2CH2CH2).
[0096] 第二步:取上述無色油狀產物VI-1 (0.6g，2.73mmol)溶于25ml四氫呋喃中，加入硼 氫化鈉(0.3lg，8.19mmol)，所得混合物加熱回流，于回流狀態下緩慢滴加甲醇lml，滴畢繼 續回流反應2h，冷至室溫，加水20ml攪拌30min，以乙酸乙酯（15ml X 3)萃取，合并有機相，以 飽和食鹽水(l〇ml X2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液減壓蒸除溶劑得無色油狀物III-1 0.56g，ESI-MS m/z:192.1[M+H]+。
[0097] 第三步:取上述無色油狀產物III-l 0.56g溶于20ml二氯甲烷中，于冰浴下滴加氯 化亞砜lml，加一滴DMF催化，攪拌均勻后加熱至40°C反應3h，反應液減壓蒸除多余的氯化亞 砜，所得褐色油狀物IV-l〇.62g，直接用于下步反應。
[0098] 4 NMR(300MHz，DMS0-d6)S:7.28-7.23(m，lH)，7.09-7.03(m，lH)，6.92(d，J= 5.02Hz，lH)，6.7h7.66(m，lH)，5.12(s，2H)，3.22-3.10(m，4H)，1.71-1.44(m，6H).
[0099] 第四步：上述褐色油狀物IV-l(0.6g，2.86mmol)溶于20ml乙腈中，依次加入V (0.6g，2.90mmol)，碳酸鉀（1. lg，4.5mmol)，所得混合物加熱65°C反應10h，抽濾，濾液減壓 蒸除溶劑得褐色油狀物，經柱層析(石油醚/乙酸乙酯，85:15^八)純化得白色固體0.86 8， 所得固體溶于4mL四氫呋喃，6mL甲醇和2mL水中，加入Li0H(0.2g，8mmo 1)，室溫反應4h，減壓 蒸除四氫呋喃和甲醇，冰水浴下滴加 IN稀鹽酸調節PH4-5,析出白色絮狀物，加水10ml稀釋， 以乙酸乙酯（15ml X 3)萃取，合并有機相，以飽和食鹽水（10ml X 2)洗滌，無水硫酸鈉干燥， 抽濾，濾液減壓蒸除溶劑，所得殘余物經柱層析(石油醚/乙酸乙酯，60:40，v/v)純化得白色 固體 0.68g，熔點 110-112°C，產率 68%。
[0100] ΧΗ NMR(300MHz,DMS0-d6)5：12.23(brsaH),7.19-7.15(maH),7.09(dJ = 7.8Hz, lH)，6.96(s，lH)，6.85(d，J = 8.1Hz，lH)，6.78(d，J = 7.5Hz，lH)，6.48-6.42(m，2H)，4.95 (s，2H)，4·67(t，J=9.0Hz，lH)，4.27-4.09(m，lH)，3.74-3.62(m，lH)，3.17-3.06(m，4H)， 2.69,2.64(dd，J = 16.5,5.1Hz，lH)，2.45(d，J = 9.0Hz，lH)，1.68-1.50(m，6H).
[0101] 13CNMR(75MHz,DMSO-de)δ：173.57,161.10,159.70,152.13,138.20,129.39, 125.00,122.26,118.07,115.54,115.38,107.29,97.19,77.56,70.28,49.93,40.49， 37·57，25·66，24·35·ESI-MS m/z:366·1[M-H] - ·Anal·calcd·For C22H25NO4:C，71·91;H， 6.86;N，3.81;Found:C，71.94;H，6.85 ;N，3.82.
[0102] 實施例4
[0103] 2-(6-(3-(嗎啉-1-基)芐氧基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基）乙酸（1-2)
[0104]
、COOH
[0105] 合成方法同1-1，得白色固