一類新型含氮雜環衍生物、其制備方法及其作為藥物的用圖
【技術領域】
[0001] 本發明涉及與糖尿病相關的藥物學領域，具體涉及一種新型的含氮雜環衍生物、 其制備方法及含有該衍生物的藥物組合物作為制備治療糖尿病和代謝綜合癥藥物中的應 用。本發明中涉及的含氮雜環衍生物結構在本類化合物結構改造上具有獨特性和新穎性。
【背景技術】
[0002] 糖尿病是一種能量代謝疾病，分為1型糖尿病(胰島素依賴型糖尿病)和2型糖尿病 (非-胰島素依賴性糖尿病）。目前全球約有3.66億糖尿病患者，占世界人口的6.4 %，其中2 型糖尿病患者約占糖尿病患者總數的90~95%。
[0003] 糖尿病可以通過飲食調節和鍛煉治療。當這些不能緩解癥狀時，需要進行藥物治 療。目前糖尿病的治療藥物包括:雙胍類如二甲雙胍，能夠減少肝臟中葡萄糖的形成;磺酰 脲類如格列本脲，能夠刺激胰腺細胞分泌更多的胰島素;噻唑烷二酮類如匹格列酮，通過 激活氧化物酶體增殖物激活受體γ (PPAR-γ )增強胰島素的生物效用;α_葡萄糖苷酶抑制 劑如阿卡波糖，能夠抑制腸道內葡萄糖的生成;胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)類似物如利拉魯 肽，能夠促進胰腺的β細胞分泌胰島素;二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑如西格列汀，能夠抑 制體內GLP-1的降解。但是，目前現有的治療糖尿病的方法都有一定的缺陷。例如胰島素注 射劑和磺酰脲類，可能引起低血糖和體重增加副作用;二甲雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑和 GLP-1類似物可能引起胃腸道副作用；PPAR-γ激動劑可能引起體重增加和水腫副作用； DPP-IV抑制劑可能引起咽上部炎、頭疼和感染副作用。針對多個領域的研究正在進行，以期 為糖尿病患者帶來更安全有效的新型降血糖藥物。
[0004]游離脂肪酸受體(FFAR)是近幾年去孤兒化的G蛋白偶聯受體(GPCRs)。目前已確定 的自由脂肪酸受體有G蛋白偶聯受體40 (GPR40)家族，包括GPR40 (也稱游離脂肪酸受體1， FFA1)、GPR41 (也稱也稱游離脂肪酸受體3，FFA3)、GPR43(也稱也稱游離脂肪酸受體2，FFA2) 以及其它家族的6?1?84、6?1?120。6?1?40是在尋找新的促生長激素神經肽一甘丙肽受體 (GALR)亞型時發現的孤兒型GPCR，在胰腺β細胞和分泌胰島素的細胞系中高度表達。GPR40 能結合如軟脂酸，硬脂酸，油酸，亞油酸和亞麻酸等血漿中的脂肪酸實現多種生理機能。例 如長鏈游離脂肪酸與GPR40結合后激活，誘導細胞內鈣離子水平升高，增強葡萄糖刺激的胰 島素的分泌(GSIS) APR40調節劑發揮腸促胰島素作用來促進GISI，此外也可與多種治療糖 尿病藥物聯合使用。基于以上，GPR40激動劑可治療糖尿病以及相關適應癥，尤其是2型糖尿 病，肥胖胰島素抵抗，葡萄糖耐受不良，以及其他代謝綜合征病癥。以GPR40為潛在的治療靶 點，發現和改造具有GPR40激動活性的化合物具有重要的研究價值和應用前景。
[0005] 目前已經公開了 一系列GPR40激動劑的專利申請，其中包括W02004041266， W02005087710,W02005051890,W02006083781,W02007013689,W02008066097, W02009054390，W02010085525，W02015024448，W02015088868等。
[0006] 本發明涉及結構新穎的含氮雜環衍生物，其具有優異的GPR40激動活性和體內降 糖活性。因此所述含氮雜環衍生物及其可藥用鹽可以潛在的用于治療或者預防糖尿病及相 關疾病，具有廣闊的開發前景。

【發明內容】

[0007] 本發明的目的在于提供一種通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽：
[0008]
[0009]其中：
[001 0]環A選自含氮飽和雜環或含氮芳雜環；
[0011]心和心各自獨立選自氫、鹵素、羥基、酰胺、氰基、硝基、烷基、烷氧基、環烷基，其中 所述烷基、環烷基、烷氧基任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、硝基、烷基、烷氧 基、環烷基的基團所取代；
[0012] R3選自烷基、烷氧基、芳基、雜芳基。
[0013] 本發明的優選方案，一種通式（I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其優選為通式 (II)所示的化合物或其可藥用的鹽：
[0014]
[0015] 其中：
[0016] 環A選自含氮飽和雜環或含氮芳雜環；
[0017]心和心各自獨立選自氫、鹵素、羥基、酰胺、氰基、硝基、烷基、烷氧基、環烷基，其中 所述烷基、環烷基、烷氧基任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、硝基、烷基、烷氧 基、環烷基的基團所取代；
[0018] R3選自烷基、烷氧基、芳基。
[0019]優選通式（II)所示的化合物或其可藥用的鹽：
[0020] 其中：
[0021] 環A優選自：
[0022]
[0023]心和心各自獨立選自氫、鹵素、羥基、酰胺、氰基、硝基、烷基、烷氧基、環烷基，其中 所述烷基、環烷基、烷氧基任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、硝基、烷基、烷氧 基、環烷基的基團所取代；
[0024] R3優選自烷基、烷氧基。
[0025] 更優選的通式（II)所示的化合物或其可藥用的鹽：
[0026] 其中：
[0027] 環A優選自：
[0028]
[0029] RjPR2各自獨立選自氫、鹵素、酰胺、Ci-Cs烷基、Ci-Cs烷氧基、其中所述烷基、烷氧 基任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、烷基、烷氧基、環烷基的基團所取代；
[0030] R3優選自烷氧基。
[0031] 更優選的本發明化合物包括，但不限于：
[0032] 2-(6-(3-(哌啶-1-基)芐氧基)-2,3_二氫-1-苯并呋喃-3-基）乙酸（1-1);
[0033] 2-(6-(3-(嗎啉-1-基)芐氧基)-2,3_二氫-1-苯并呋喃-3-基）乙酸（1-2);
[0034] 2-(6-(3-(硫代嗎啉-1-基)芐氧基)-2,3_二氫-1-苯并呋喃-3-基）乙酸（1-3);
[0035] 2-(6-(3-(1，1_二氧硫代嗎啉)芐氧基)-2,3_二氫-1-苯并呋喃-3-基）乙酸（1-4);
[0036] 2-(6-(3-(四氫吡咯-1-基)芐氧基)-2,3_二氫-1-苯并呋喃-3-基）乙酸（1-5);
[0037] 2-(6-(3-( 1H-吡咯-1-基)芐氧基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-3-基）乙酸（1-6);
[0038] 2-(6-(3-(2,5-二甲基-1!1-吡咯-1-基)芐氧基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基）乙 酸(1-7);
[0039] 2-(6-(3-(2，5_二甲基-1H-吡咯-1-基)-4-甲氧芐氧基)-2,3_二氫-1-苯并呋喃- 3-基）乙酸（1-8);
[0040] 2-(6-(3-(2，5_二甲基-1H-吡咯-1-基)-4-乙氧芐氧基)-2,3_二氫-1-苯并呋喃- 3-基）乙酸（1-9);
[0041 ] 2-(6-(3-(2，5_二甲基-1H-吡咯-1-基）-4-苯甲氧芐氧基）-2,3-二氫-1-苯并呋 喃-3-基）乙酸（1-10);
[0042] 2-(6-(3-(3-甲氧甲基_2,5_二甲基-1H-吡咯-1-基)芐氧基)-2,3_二氫-1-苯并呋 喃-3-基）乙酸（1-11);
[0043] 2-(6-(3-(3-二甲基氨甲酰基_2,5_二甲基-1H-吡咯-1-基)芐氧基)-2,3_二氫-1- 苯并呋喃-3-基）乙酸（1-12)。
[0044]本發明的另一方面涉及一種藥物組合物，其含有治療有效劑量的所述化合物或其 可藥用的鹽及適當的載體、稀釋劑或賦形劑。
[0045]本發明同時涉及所述的化合物或其可藥用的鹽或其藥物組合物在制備治療糖尿 病和代謝綜合癥藥物中的應用。
[0046]發明的詳細說明
[0047] 除非另有說明，否則下列用在說明書和權利要求書中的術語具有下述含義。
[0048] "烷基"指飽和的脂族烴基團，包括1至20個碳原子的直鏈和支鏈基團。優選含有1 至10個碳原子的烷基，較優選含有1至6個碳原子的烷基，更優選含有1至3個碳原子的烷基， 最優選為甲基。非限制性實施例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁 基、戊基、異戊基、新戊基、已基等，及其各種支鏈異構體等。烷基可以是取代的或未取代的， 當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，優選為一個或多個以下基團，獨 立地選自鹵素、羥基、氛基、硝基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的基團所取 代。
[0049] "環烷基"指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包括3至20個碳原子， 優選包括3至12個碳原子，更優選環烷基環包含3至10個碳原子。單環環烷基的非限制性實 施例包含環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環已基、環已烯基、環已二烯基、環庚基、環庚 三烯基、環辛基等
[0050] "芳基"指具有共輒的π電子體系的6至14元全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰 碳原子對的環)基團，優選為6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基環可以稠合于雜芳基、雜 環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環。
[0051] 芳基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團， 獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、燒硫基、烷基氣基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氛基、環燒 基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環燒硫基、雜環燒硫基的基團所取代。
[0052] "雜芳基"指包含1至4個雜原子，5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子包括 氧、硫和氮。優選為5至10元。雜芳基優選為是5元或6元，例如咲喃基、噻吩基、啦啶基、P比略 基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述雜芳基環可以稠合于芳基、雜環 基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環。
[0053] 雜芳基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以 下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、燒硫基、烷基氣基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氛 基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環燒硫基、雜環燒硫基的基團 所取代。
[0054] "烷氧基"指-0-(烷基)和-0-(未取代的環烷基），其中烷基的定義如上所述。非限 制性實施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環已氧基 等。烷氧基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基 團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、燒硫基、烷基氣基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氛基、 環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環燒硫基、雜環燒硫基的基團所取 代。
[0055] "任選"或"任選地"意味著隨后所描述地事件或環境可以但不必發生，該說明包括 該事件或環境發生或不發生地場合。例如，"任選被烷基取代的雜環基團"意味著烷基可以 但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
[0056] "取代的"指基團中的一個或多個氫原子，優選為最多5個，更優選為1~3個氫原子 彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本 領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(通過實驗或理論)可能或不可能的取 代。例如，具有游離氫的氨基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩 定的。
[0057] "藥物組合物"表示含有一種或多種本發明所述化合物或其可藥用的鹽，或其前藥 與其他化學組分的混合物，其他化學組分例如可藥用的載體和賦形劑。藥物組合物的目的 是促進生物體對活性成分的吸收，利于活性成分在生物體內發揮生物活性。
[0058] 本發明所述通式（I)化合物可通過以下步驟合成：
[0059 ]將通式(III)表