新型聯苯雜環類衍生物、其制備方法及其作為藥物的用圖
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一類新型聯苯雜環類衍生物、其制備方法及含有該衍生物的藥物組合 物作為制備治療糖尿病的藥物用途。本發明中涉及的雜環結構在本類化合物結構改造上具 有獨特性和新穎性。
【背景技術】
[0002] 糖尿病是一種能量代謝疾病，分為1型糖尿病（胰島素依賴型糖尿病）和2型糖 尿病（非胰島素依賴型糖尿病）。目前全球約有3. 66億糖尿病患者，占世界人口的6. 4%， 其中2型糖尿病患者約占糖尿病患者總數的90~95%。
[0003] 糖尿病可以通過飲食調節和鍛煉治療，當這些不能緩解癥狀時，需要進行藥物治 療。目前糖尿病的藥物治療方法包括：雙胍類如二甲雙胍，能夠減少肝臟中葡萄糖的形成； 磺酰脲類如格列本脲，能夠刺激胰腺β細胞分泌更多的胰島素；噻唑烷二酮類如匹格列 酮，通過激活氧化物酶體增殖物激活受體γ (PPAR-γ)增強胰島素的生物效用；α-葡萄糖 苷酶抑制劑如阿卡波糖，能夠抑制腸道內葡萄糖的生成；胰高血糖素樣肽-I (GLP-I)類似 物如利拉魯肽，能夠促進胰腺的β細胞分泌胰島素；二肽基肽酶IV (DPP-IV)抑制劑如西格 列汀，能夠抑制體內GLP-I的降解。但是，目前現有的治療糖尿病的方法都有一定的缺陷。 例如胰島素注射劑和磺酰脲類，可能引起低血糖和體重增加副作用；二甲雙胍類、α-葡萄 糖苷酶抑制劑和GLP-I類似物可能引起胃腸道副作用；PPAR-γ激動劑可能引起體重增加 和水腫副作用；DPP-IV抑制劑可能引起咽上部炎、頭疼和感染副作用。針對多個領域的研 究正在進行，以期為市場帶來更有效的新型降血糖藥物。
[0004] 游離脂肪酸受體（FFAR)是近幾年去孤兒化的G蛋白偶聯受體（GPCRs)。目前已確 定的自由脂肪酸受體有G蛋白偶聯受體40 (GPR40)家族，包括GPR40 (也稱游離脂肪酸受體 1，FFAl)、GPR41 (也稱也稱游離脂肪酸受體3, FFA3)、GPR43 (也稱也稱游離脂肪酸受體2， FFA2)以及其它家族的GPR84、GPR120。GPR40是在尋找新的促生長激素神經肽-甘丙肽受 體（GALR)亞型時發現的孤兒型GPCR，在胰腺β細胞和分泌胰島素的細胞系中高度表達。 GPR40能結合如軟脂酸，硬脂酸，油酸，亞油酸和亞麻酸等血漿中的脂肪酸實現多種生理機 能。例如長鏈游離脂肪酸與GPR40結合后激活，誘導細胞內鈣離子水平升高，增強葡萄糖刺 激的胰島素的分泌（GSIS)。GPR40激動劑通過增加腸促胰島素分泌作用來促進GSIS，此外 也可與多種治療糖尿病藥物聯合使用。基于以上，GPR40激動劑可治療糖尿病以及相關適 應癥，尤其是2型糖尿病，肥胖胰島素抵抗，葡萄糖耐受不良，以及其他適應癥。以GPR40為 潛在的治療靶點，發現和改造具有GPR40激動活性的化合物具有重要的研究價值和應用前 景。
[0005] 盡管目前已經公開了一系列GPR40激動劑的專利申請，包括W02004041266， W02005087710, W02005051890 , W02006083781, W02007013689, W02008066097, TO2009054390，W02010085525，W02015024448，W02015088868 等。其中 ΤΑΚ-875 是唯一進入 三期臨床研究的激動劑，但考慮到肝毒性風險終止了進一步的臨床研究，因此開發出療效 好，安全性更高的激動劑成為該領域藥物研究的挑戰和機遇。經過不斷努力，本發明公開了 結構新穎的聯苯雜環類衍生物，其具有較好的GPR40激動活性及降糖效果，并出乎意料地 發現具有此類結構的化合物表現出優異的體內安全性和較低的肝毒性風險，因此所述通式 (I)化合物及其藥用鹽可以潛在的用于治療或者預防糖尿病及相關疾病，具有廣闊的開發 前景。

【發明內容】

[0006] 本發明的目的在于提供一種通式（I)所示的化合物或其可藥用的鹽：
[0007]
[0008] 其中：
[0009] XSO'CHpS'NH'NCCfCj^S);
[0010] A、B環為各自獨立的取代或未取代的苯環、芳雜環；
[0011] R1、R2、私和R 4相同或不同，并各自為H、F、Cl、Br、CN、取代或未取代的C fC6烷基、 取代或未取代的(；-(：6烷基-0-。
[0012] 優選以下通式（I)化合物：
[0013] 其中X優選自0、NH或N (C1-C4烷基）；
[0014] A、B環為各自獨立的取代或未取代的苯環、芳雜環；
[0015] R1優選自H、取代或未取代的C ^C6烷基；
[0016] R2、RjPR4相同或不同，并各自優選為H、F、Cl、取代或未取代的C1-C 6烷基、取代 或未取代的C1-C6烷基-0-。
[0017] 優選通式（I)化合物為：
[0018] 其中X優選自0、NH或N (C1-C4烷基）；
[0019] A環選自：
[0020]
[0021] B環選自取代或未取代的苯環、芳雜環；
[0022] R1優選自H、取代或未取代的C ^C6烷基；
[0023] R2、RjPR4相同或不同，并各自優選為H、F、Cl、取代或未取代的C1-C 6烷基、取代 或未取代的C1-C6烷基-0-。
[0024] 更優選的通式（I)化合物為：
[0025] 其中X優選自0;
[0026] A環優選自：
[0027]
[0028] B環選自取代或未取代的苯環、芳雜環；
[0029] R1優選自H、C「C6烷基；
[0030] R2、RjPR4相同或不同，并各自優選為H、F、Cl、取代或未取代的C1-C 6烷基、取代 或未取代的C1-C6烷基-0-。
[0031] 更優選的本發明具有通式（I)的化合物或其可藥用鹽，所述化合物選自：
[0032] 2-(6-((4-甲基-2-苯基惡唑-5-基）甲氧基）-2, 3-二氫-1-苯并呋喃-3-基） 乙酸（I-I);
[0033] 2-(6-((4-甲基-2-苯基噻唑-5-基）甲氧基）-2, 3-二氫-1-苯并呋喃-3-基） 乙酸（1-2);
[0034] 2-(6-((4-甲基-2-(噻吩-3-基）噻唑-5-基）甲氧基）-2, 3-二氫-1-苯并呋 喃-3-基）乙酸（1-3);
[0035] 2-(6-((4-甲基-2-(4-氟苯基）噻唑-5-基）甲氧基）-2, 3-二氫-1-苯并呋 喃-3-基）乙酸（1-4);
[0036] 2-(6-((4-甲基-2-(4-氯苯基）噻唑-5-基）甲氧基）-2, 3-二氫-1-苯并呋 喃-3-基）乙酸（1-5);
[0037] 2-(6-((4-甲基-2-(4-甲苯基）噻唑-5-基）甲氧基）-2, 3-二氫-1-苯并呋 喃-3-基）乙酸（1-6);
[0038] 2-(6-((4-甲基-2-(4-三氟甲苯基）噻唑-5-基）甲氧基）-2, 3-二氫-1-苯并 呋喃-3-基）乙酸（1-7);
[0039] 2-(6-((4-甲基-2-(4-甲氧苯基）噻唑-5-基）甲氧基）-2, 3-二氫-1-苯并呋 喃-3-基）乙酸（1-8);
[0040] 2-(6-((4-甲基-2-(3-氟苯基）噻唑-5-基）甲氧基）-2, 3-二氫-1-苯并呋 喃-3-基）乙酸（1-9);
[0041] 2-(6-((4-甲基-2-(2-氟苯基）噻唑-5-基）甲氧基）-2, 3-二氫-1-苯并呋 喃-3-基）乙酸（1-10);
[0042] 2-(6-((4-甲基-2-(3-氯苯基）噻唑-5-基）甲氧基）-2, 3-二氫-1-苯并呋 喃-3-基）乙酸（I-Il);
[0043] 2-(6-((4-甲基-2-(2-氯苯基）噻唑-5-基）甲氧基）-2, 3-二氫-1-苯并呋 喃-3-基）乙酸（1-12);
[0044] 2-(6-((4-甲基-2-(3-甲苯基）噻唑-5-基）甲氧基）-2, 3-二氫-1-苯并呋 喃-3-基）乙酸（1-13);
[0045] 2-(6-((4-甲基-2-(2-甲苯基）噻唑-5-基）甲氧基）-2, 3-二氫-1-苯并呋 喃-3-基）乙酸（1-14);
[0046] 2-(6-((4-甲基-2-(3-三氟甲苯基）噻唑-5-基）甲氧基）-2, 3-二氫-1-苯并 呋喃-3-基）乙酸（1-15);
[0047] 2-(6-((4-甲基-2-(2-三氟甲苯基）噻唑-5-基）甲氧基）-2, 3-二氫-1-苯并 呋喃-3-基）乙酸（1-16);
[0048] 2-(6-((4-甲基-2-(3,5-二甲氧苯基）噻唑-5-基）甲氧基）-2,3_二氫-1-苯 并呋喃-3-基）乙酸（1-17);
[0049] 2-(6-((4-甲基-2-(3,4, 5-三甲氧苯基）噻唑-5-基）甲氧基）-2, 3-二氫-1-苯 并呋喃-3-基）乙酸（1-18);
[0050] 2-(6-((4-甲基-2-(噻吩-2-基）噻唑-5-基）甲氧基）-2, 3-二氫-1-苯并呋 喃-3-基）乙酸（1-19);
[0051] 2-(6-((4-甲基-2-(5-氯噻吩-2-基）噻唑-5-基）甲氧基）-2, 3-二氫-1-苯 并呋喃-3-基）乙酸（1-20);
[0052] 2-(6-((4-甲基-2-(苯并呋喃-2-基）噻唑-5-基）甲氧基）-2, 3-二氫-1-苯 并呋喃-3-基）乙酸（1-21);
[0053] 2-(6-((4-甲基-2-(1-萘基）噻唑-5-基）甲氧基）-2,3_二氫-1-苯并呋 喃-3-基）乙酸（1-22);
[0054] 2-(6-((4-苯基噻唑-2-基）甲氧基）-2,3_二氫-1-苯并呋喃-3-基）乙酸 (1-23);
[0055] 2-(6-((5-苯基-1，3,4-惡二唑-2-基）甲氧基）-2,3_二氫-1-苯并呋喃-3-基） 乙酸（1-24);
[0056] 2-(6-((5-苯基-1，3,4-噻二唑-2-基）甲氧基）-2, 3-二氫-1-苯并呋喃-3-基） 乙酸（1-25);
[0057] 2-(6-((5-苯基惡唑-2-基）甲氧基）-2,3_二氫-1-苯并呋喃-3-基）乙酸 (1-26);
[0058] 2-(6-((5-苯基噻唑-2-基）甲氧基）-2,3_二氫-1-苯并呋喃-3-基）乙酸 (1-27);
[0059] 2-(6-((5-苯基異惡唑-3-基）甲氧基）-2, 3-二氫-1-苯并呋喃-3-基）乙酸 (1-28);
[0060] 2-(6-((5-甲基-1-苯基-IH-吡唑-3-基）甲氧基）-2,3_二氫-1-苯并呋 喃-3-基）乙酸（1-29)。
[0061] 另一方面，本發明提供了一種所述化合物或其可藥用鹽在制備用于預防或治療糖 尿病、糖尿病性視網膜病、糖尿病性神經病變、糖尿病性腎病、胰島素抵抗等藥物的用途。
[0062] 本發明的另一方面涉及一種藥物組合物，其含有治療有效劑量的通式（I)所述的 化合物或其可藥用的鹽及其可藥用的載體、稀釋劑或賦形劑；以及該藥物組合物在制備預 防或治療糖尿病藥物中的用途。
[0063] 發明的詳細說明
[0064] 除非另有說明，否則說明書和權利要求書中的的術語具有下述含義。
[0065] " C1-C4烷基"可以提及例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基 等。
[0066] "(^-(：6烷基"可以提及如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、 戊基、異戊基、新戊基、己基等。
[0067] "芳雜環"可以提及例如5-10元（單環、雙環或三環）雜環基，構成雜環的原子除 了含有碳原子外，還含有一種或兩種選自N、S、0的1至4個雜原子，優選5-6元芳香雜環 等。具體地，芳香雜環包括噻吩、呋喃、吡啶、噻唑、惡唑、三氮唑、異惡唑、噻二唑、惡二唑、嘧 啶、吡唑、咪唑等。
[0068] "藥物組合物"表示含有一種或多種本發明通式（I)所述化合物或其可藥用的鹽， 或其前藥與其他化學組分的混合物，其他化學組分例如可藥用的載體和賦形劑。藥物組合 物的目的是促進生物體對活性成分的吸收，利于活性成分在生物體內發揮生物活性。
[0069] 本發明所述通式（I)化合物可通過以下步驟合成：
[0070] 將通式（II)表示的化合物經還原劑還原，以離去基團取代得到通式化合物 (III)，其與化合物IV在堿的存在下反應制備得到的通式化合物（V)，并進一步在堿存在下 發生酯水解反應，得到通式化合物（I)。
[0072] 其中：W為離去基團；R為烷基例如甲基、乙基、丙基、苯基等；X，A，B，R1-R4的定 義如通式（I)中所述。
[0073] W表示離去基團，可以提及例如Cl、Br、I、任選鹵代的C1-Cf^基磺酰基氧基（例 如，甲磺酰基氧基、乙磺酰基氧基、三氯甲磺酰基）、任選具有取代基的的C6-C1。芳基磺酰基 氧基（例如，苯基磺酰基氧基、對甲苯磺酰基氧基，間-硝基苯磺酰基氧基等）等。
[0074] 作為所述的還原劑包括硼烷、四氫鋰鋁、硼氫化鈉等。
[0075] 作為所述的堿包括無機堿和有機堿，所述的無機堿可以提及例如，堿金屬碳酸鹽 類例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等；堿金屬碳酸氫鹽類如碳酸氫鉀等；堿金屬氫氧化物例如 氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等；所述的有機堿可以提及例如三乙胺、吡啶、二甲基吡啶、 正丁基鋰、叔丁醇鉀等。
【具體實施方式】
[0076] 下面結合實施例對本發明作進一步說明。需要說明的是，下述實施例僅是用于說 明，而并非用于限制本發明。本領域技術人員根據本發明的教導所做出的各種變化均應在 本申請權利要求所要求的保護范圍之內。
[0077] 實施例1
[0078] (6-羥基-1-苯并呋喃-3-基）乙酸甲酯
[0080] 4-氯乙酰乙酸乙酯（4. 25ml，31. 43mmol)溶于0°C的20ml濃硫酸中，形成的淡 黃色粘稠溶液置于冰浴冷卻至-5°C左右，分批加入間苯二酸（3. 15g，28. 57mmol)，控制 內溫低于〇°C，加畢，室溫攪拌2h，反應液倒入50ml冰水中，有白色固體析出，抽濾，水洗 (5ml X 2)濾餅，干燥得米白色固體5. 6g，粗品收率82. 3%。
[0081] 取上述粗品（2g，9. 50mmol)于200ml單頸瓶中，加入IN NaOH溶液（100mL)，溶液 立即變成濃黃色，上述溶液置于油浴中加熱回流2h，反應完，冷卻至室溫，以濃硫酸調節PH 至2-3,所得溶液以乙酸乙酯（30mlX4)萃取，合并有機相，以飽和食鹽水（20mlX2)洗滌， 無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸除溶劑得灰褐色柱狀結晶I. 3g，粗品收率71. 2%。取上 述粗品（lg，5. 20mmol)混懸于IOml甲醇中，滴加0. 5ml濃硫酸，滴畢，升溫回流反應約4h， 反應完，減壓蒸除甲醇，殘余液體傾入30ml水中，以乙酸乙酯（20mlX3)萃取，合并有機相， 分別以飽和碳酸氫鈉溶液（15ml X 2)洗滌，飽和食鹽水（15ml X 2)洗滌，無水硫酸鈉干燥， 過濾，濾液減壓蒸除溶劑得黃褐色油狀物，柱層析（石油醚/乙酸乙酯，80 : 20, v/v)純化 得淡黃色固體0. 75g，收率70%。
[0082] 1H (300MHz，DMS0-d6) δ :9· 54 (s，1H，ArOH)，7. 69 (s，1H，ArH)，7. 33 (d，J = 8. 41Hz，lH，ArH)，6· 87(d，J = I. 89Hz，lH，ArH)，6· 75,6· 72(dd，J = 2· 01，8· 40Hz，lH，ArH)， 3. 71 (s，2H，ArCH2CO)，3. 63 (s，3H，-OCH3) ·
[0083] 實施例2
[0084] (6-羥基-2, 3-二氫-I-苯并呋喃-3-基）乙酸甲酯（IV)
[0085]
[0086] 原料酯（2g，9.7mmol)溶于甲醇中，加入催化量鈀碳0.2g，以氫氣置換三次，通入 氫氣于室溫下攪拌24h，反應完，以硅藻土做鋪墊過濾，洗滌濾餅，濾液減壓蒸除溶劑得灰白 色粉末狀固體I. 93g，收率95. 5%。
[0087] 1H NMR(300MHz，CDCl3) δ :6. 97(d，J = 8. 71Hz，1H，ArH)，6· 31-6. 34(m，2H，ArH)， 4. 82(brs，1H，ArOH)，4· 75(t，J = 9. 10Hz，1H，-OCH2)，4· 26,4· 24(dd，J = 5· 72,9· 10Hz， 1H，-0CH2)，3· 74-3. 84(m，lH，ArCH)，3· 72(s，3H，-0CH3)，2· 74,2· 69(dd，J = 5· 72,16. 41Hz， 1Η，-COCH2)，2· 55,2· 50(dd，J = 9· 11，16. 41Hz，1Η，-COCH2).
[0088] 實施例3
[0089] 4-甲基2-苯基惡唑-5-甲酸乙酯（II-I)
[0090]
[0091] 苯甲酰胺（I. 0g，8. 3mmol)，2-氯乙酰乙酸乙酯（I. 6g，9. 9mmol)溶于20ml乙 醇中，加入催化量碳酸鈉，加熱回流6h，反應完，冷至室溫，濾除不溶物，濾液減壓濃縮， 加入飽和碳酸氫鈉溶液至弱堿性，乙酸乙酯（20mlX3)萃取，合并有機相，以飽和食鹽水 (15ml X 2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，殘余物經柱層析（石油醚/乙 酸乙酯，5 : l，v/v)純化得0.8g白色固體，熔點56-58°C，收率42. 1%。
[0092] 1H NMR(300MHz, DMSO-(I6) δ ：8. 05,8. 03 (dd, J = I. 35,7. 81Hz, 2H, ArH), 7· 43-7. 40(m，3H，ArH)，4· 34(q，J = 7· 11Ηz，2Η，-OCH2)，2· 57(s，3H，ArCH3)，I. 35(t，J = 7. IlHz，3H，-CH3).
[0093] 實施例4
[0094] 2-(6-((4-甲基-2-苯基惡唑-5-基）甲氧基）-2, 3-二氫-I-苯并呋喃-3-基） 乙酸（I-I)
[0096] 原料 11-1(0. 80g，3. 46mmol)溶于 15ml THF 中，分批加入 NaBH4(0. 33g， 8. 52mmol)，加畢，加熱回流下滴加0. 5ml甲醇，滴畢繼續回流約30min，停止攪拌，冷卻至 室溫，將反應液傾入20ml冰水中，乙酸乙酯（20mlX3)萃取，合并有機相，以飽和食鹽水