一種化學發光響應水溶性聚合物納米粒子及其合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于生物功能化材料技術領域，具體設及一種具有化學發光下聚合物中部 分化學結構發生光學異構變化，最終結構解離的水溶性聚合物納米粒子的合成方法。
【背景技術】
[0002] 藥物控制釋放就是將藥物和載體結合在一起，通過自由擴散或祀向結合作用，將 藥物運輸到病灶部位后，通過酶、pH、溫度或光等刺激方法將藥物釋放出來，達到治療效果。 其中基于偶氮苯化合物的納米粒子用于藥物的光可控釋放在生物的診斷和治療中已有廣 泛的研究，但傳統的紫外光光控釋放系統對正常細胞有一定的傷害作用，即使近來研究比 較多的近紅外光（如雙光子等）也存在光滲透組織深度的局限。本發明采用化學發光來 激發偶氮光學異構化，由于它不需要外部光源的照射，因此會具有更好的組織滲透深度，此 夕F，化學發光中的受體巧光物質既可W充當激發光又可W作為藥物，可用于多種藥物的運 輸。因此基于化學發光響應的聚合物納米藥物運輸載體蘊含著巨大的臨床醫學應用潛力。

【發明內容】

[0003] 技術問題：本發明的目的是提供一種化學發光響應水溶性聚合物納米粒子及其合 成方法，用一種高效的方法合成系列含有偶氮苯和0-環糊精的水溶性聚合物分子，開發 具有在水溶液中能發生主客體組裝，形成穩定可負載藥物的聚合物膠束，并且具有較高生 物相容的新型可控制藥物釋放運輸載體。
[0004] 技術方案：本發明的一種化學發光響應水溶性聚合物納米粒子具有如下分子結構 式：
[0006] 其中，X，y為聚合度，X為3-20 ;y為7-200。 陽007] 該合成的方法如下： 、 。
[0010] 合成的具體步驟具體如下： W11] 1)、化合物1的合成：
[0012] 將苯酪和碳酸鐘按1:1的量溶于水中，置于冰浴下攬拌得苯酪鋼溶液；稱取對漠 苯胺溶于水中，加入濃鹽酸，冰浴下慢慢加入的亞硝酸鋼水溶液，反應后將其慢慢加入到上 述苯酪鋼溶液中，用碳酸鋼調PH到8-9,由沉淀產生，抽濾，得粗產品，然后用石油酸、乙酸 乙醋的混合洗脫液通過硅膠柱提純得黃色的固體，即化合物1;
[0013] 2)、化合物2的合成
[0014] 將化合物1溶于N，N-二甲基甲酯胺中，加入碳酸鐘，漠乙燒和少量的艦化鐘，回流 攬拌3-化；反應完畢，水洗得到粗產品，然后用石油酸、乙酸乙醋的混合洗脫液通過硅膠柱 提純得黃色的固體，即化合物2;
[0015] 3)、化合物3的合成
[0016] 將化合物2、艦化亞銅、雙=苯基憐二氯化鈕依次加入帶有回流冷凝管和磁子的 反應器中，反應體系在氮氣保護下依次注入=乙胺，四氨巧喃W及=甲基娃乙烘，加熱至 45~90°C反應8~24小時；反應完畢，減壓蒸饋除去溶劑得到粗產品，用乙酸乙醋和水萃 取2-3次，取有機相，減壓蒸饋除去溶劑，然后用石油酸、乙酸乙醋的混合洗脫液通過硅膠 柱提純得黃色的固體，即化合物3 ;
[0017] 4)、化合物4的合成
[001引將化合物3溶于四氨巧喃中，加入碳酸鐘，甲醇，常溫下攬拌3-化，反應后通過減 壓蒸饋除去溶劑得粗產物，然后用石油酸、乙酸乙醋的混合洗脫液通過硅膠柱提純得黃色 的固體，即化合物4;
[0019] 5)、化合物5的合成
[0020] 將化合物4、艦化亞銅、雙=苯基憐二氯化鈕依次加入帶有回流冷凝管和磁子 的反應器中，反應體系在氮氣保護下用依次注入S乙胺，四氨巧喃W及4'-(6-徑基己氧 燒）-4-艦苯，加熱至45~90°C反應8小時；反應完畢，減壓蒸饋除去溶劑得到粗產品，用 乙酸乙醋和水萃取2-3次，取有機相，減壓蒸饋除去溶劑，然后用石油酸、乙酸乙醋的混合 洗脫液通過硅膠柱提純得黃色的固體，即化合物5 ;6)、化合物6的合成
[0021] 在成條件下化合物5溶于干燥的N，N-二甲基甲酯胺中，加入微量的氨化裡，25°C 下攬拌12h;稱取分子量為80000的聚合物Pi溶于無水的N，N-二甲基甲酯胺中，然后逐滴 加入到上述溶液中，25°C下攬拌12h，反應完畢后，減壓蒸饋蒸掉溶劑，余下的固體溶于去離 子水中，在MWCO3500的透析袋中透析2-3天，冷凍干燥得淡黃色產物，即化合物6;
[0022] 7)、化合物7的合成
[0023] 在成條件下干燥的0 -環糊精溶于干燥的N，N-二甲基甲酯胺中，加入微量的氨化 裡，25°C下攬拌12h;稱取分子量為6000的聚合物Pz溶于無水的N，N-二甲基甲酯胺中，然 后逐滴加入到上述溶液中，25°C下攬拌12h，反應完畢后，減壓蒸饋蒸掉溶劑，余下的固體溶 于去離子水中，在MWCO3500的透析袋中透析2-3天，冷凍干燥得白色產物，即化合物7;
[0024] 8)、化合物8的合成 陽0巧]稱取化合物6,化合物7溶于去離子水中，在超聲條件下加入Iml雙草酸醋和喜樹 堿的四氨巧喃混合液，繼續超聲2min后，在40°C下用減壓蒸饋除去四氨巧喃，剩余溶液用 0.22um微孔濾膜過濾，得到分散在水溶液中的內部包裹雙草酸醋和喜樹堿的納米粒子，冷 凍干燥，得到淡黃色粉末狀的水溶性的聚合物，即化學發光響應水溶性聚合物納米粒子。 [00%] 所述的化學發光響應聚合物納米粒子在藥物緩釋中的應用，具體方法如下：
[0028] 1)所選材料為化合物8,將化合物8溶于水溶液，透射電子顯微鏡TEM表征證明運 類材料在水溶液中可W自組裝成60nm左右的顆粒。
[0029] 2)往化合物8的水溶液中加入微量的&化，化合物8在水溶液中的粒子形狀將會 解離，包裹的藥物會釋放。
[0030]有益效果：本發明通過一種高效的方法合成一種在化學發光響應的可降解水溶性 聚合物藥物緩釋載體，在原有的文獻方法上對其進行合成條件進行改善，從而提高我們目 標產物的合成產率，此外我們將化學發光物質和受體巧光藥物包覆在聚合物的內部，通過 化學發光能量轉移實現了藥物的可控釋放，解決了光的組織滲透深度問題，從而使得喜樹 堿能被運輸到細胞內并被釋放。本發明中所涵蓋的材料具有優良的生物相容性、化學穩定 性、熱穩定性，而且可實現多種藥物的運輸。在水溶液中有60nm的球狀組裝體出現。如果， 再加之一些功能化修飾使其具有特異性識別能力，那么在生物醫學領域必將會有深遠的應 用。
【附圖說明】
[0031] 圖1為化合物6的核磁值MS0)示意圖。 陽0巧圖2為化合物7的核磁值MS0)示意圖。
【具體實施方式】
[0033]本發明所述一種響應可降解共輛聚合物材料結構如下：
[0034]
[0035] 其中，X，y為聚合度，X為3-20 ;y為7-200。
[0036] 本發明的新型化學發光響應水溶性共聚物制備方法如下
[0037] 1)、化合物1的合成：
[0038] 將苯酪和碳酸鐘按1:1的量溶于一定量水中，置于冰浴下攬拌得苯酪鋼溶液；稱 取一定量的對漠苯胺溶于水中，加入少量濃鹽酸，冰浴下慢慢加入一定比例的亞硝酸鋼水 溶液，反應后將其慢慢加入到上述苯酪鋼溶液中，用碳酸鋼調PH到8,由沉淀產生，抽濾，得 粗產品，然后用石油酸、乙酸乙醋的混合洗脫液通過硅膠柱提純得黃色的固體。
[0039] 2)、化合物2的合成
[0040] 將化合物1溶于一定量的N，N-二甲基甲酯胺中，加入一定比例的碳酸鐘，漠乙燒 和少量的艦化鐘，回流攬拌3-化；反應完畢，水洗得到粗產品，然后用石油酸、乙酸乙醋的 混合洗脫液通過硅膠柱提純得黃色的固體。
[0041] 3)、化合物3的合成
[0042] 將化合物2、艦化亞銅、雙=苯基憐二氯化鈕依次加入帶有回流冷凝管和磁子的兩 口圓底燒瓶中，反應體系在氮氣保護下用注射器依次注入=乙胺，四氨巧喃W及=甲基娃 乙烘，加熱至45~90°C反應8~24小時；反應完畢，減壓蒸饋除去溶劑得到粗產品，用乙 酸乙醋和水萃取2-3次，取有機相，減壓蒸饋除去溶劑，然后用石油酸、乙酸乙醋的混合洗 脫液通過硅膠柱提純得黃色的固體。
[0043] 4)、化合物4的合成
[0044] 將化合物3溶于四氨巧喃中，加入一定比例的碳酸鐘，一定量的甲醇，常溫下攬拌 3-她，反應后通過減壓蒸饋除去溶劑得粗產物，然后用石油酸、乙酸乙醋的混合洗脫液通過 硅膠柱提純得黃色的固體。
[0045] 5)、化合物5的合成
[0046] 將化合物4、艦化亞銅、雙=苯基憐二氯化鈕依次加入帶有回流冷凝管和磁子的兩 口圓底燒瓶中，反應體系在氮氣保護下用注射器依次注入S乙胺，四氨巧喃W及4'-(6-徑 基己氧燒）-4-艦苯，加熱至45~90°C反應8小時；反應完畢，減壓蒸饋除去溶劑得到粗產 品，用乙酸乙醋和水萃取2-3次，取有機相，減壓蒸饋除去溶劑，然后用石油酸、乙酸乙醋的 混合洗脫液通過硅膠柱提純得黃色的固體。
[0047] 6)、化合物6的合成
[0048] 在成條件下一定量的化合物5溶于干燥的N，N-二甲基甲酯胺中，加入微量的氨 化裡，25°C下攬拌12h;稱取一定比例的分子量為80000的聚合物Pi(poly(methylVin^ ether-alt-MAnh))溶于無水的N,N-二甲基甲酯胺中，然后逐滴加入到上述溶液中，25°C下 攬拌12h，反應完畢后，減壓蒸饋蒸掉溶劑，余下的固體溶于去離子水中，在MWCO3500的透 析袋中透析2-3天，冷凍干燥得淡黃色產物。
[0049] 7)、化合物7的合成 W50] 在成條件下一定量的干燥的0-環糊精溶于干燥的N，N-二甲基甲酯胺 中，加入微量的氨化裡，25 °C下攬拌12h;稱取一定比例的分子量為6000的聚合物 P2(p〇ly(isobut^enealt-MAnh))溶于無水的N,N-二甲基甲酯胺中，然后逐滴加入到上述 溶液中，25°C下攬拌12h，反應完畢后，減壓蒸饋蒸掉溶劑，余下的固體溶于去離子水中，在 MWCO3500的透析袋中透析2-3天，冷凍干燥得白色產物。
[0051] 8)、化合物8的合成
[0052] 稱取一定比例的化合物6,化合物7溶于去離子水中，在超聲條件下加入Iml雙草 酸醋和喜樹堿的四氨巧喃混合液，繼續超聲2min后，在40°C下用減壓蒸饋除去四氨巧喃， 剩余溶液用0.22um微孔濾膜過濾，得到分散在水溶液中的內部包裹雙草酸醋和喜樹堿的 納米粒子，冷凍干燥，得到淡黃色粉末狀的水溶性的共聚物。
[0053] 為了更好地理解本發明，下面通過【具體實施方式】來進一步說明本發明的技術方 案：
[0054] 1)、化合物1的合成：
[0055]稱取苯酪（1. 13g，12mmol)，碳酸鐘（1. 65g，12mmol)置于在250ml燒杯中加入 65ml水，在冰浴下攬拌得苯酪鋼溶液；將對漠苯胺化06g，12mmol)置于另一個250ml燒 杯中，加入300ml水，3. 7ml濃鹽酸，冰浴下慢慢加入亞硝酸鋼（0. 828g，12mmol)水溶液，反 應15min后將其慢慢加入到上述苯酪鋼溶液中，用碳酸鋼調PH到8,由沉淀產生，抽濾，得 粗產品，然后用石油酸：乙酸乙醋=20:1的混合洗脫液通過硅膠柱提純得黃色的固體產物 3. 2邑。IH-NMR巧OOMHz,CDCI3,d,wm):2.66(s，3H，CH3)，7.02(d，2H，Ar-H)，7.58(d，lH，Ar-H)，7. 73 - 7. 77 (m, 4H,Ar-H)。
[0056] 2)、化合物2的合成