含苯并二噁烷骨架的皂苷苷元衍生物、其制備方法及在制備抗腫瘤藥物中的應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物化學技術領域，尤其是一種含苯并二噁烷骨架的皂苷苷元衍生 物、其制備方法及應用。
【背景技術】
[0002] C21甾體皂苷，是從中藥通關藤中經過提取分離純化得到的甾體皂苷類成分，其苷 元是由21個C原子構成的獨特甾體皂苷結構，因此稱其為C21甾體皂苷。具有C21甾體皂苷 母核的化合物具有免疫調節、平喘等藥理活性，在臨床上已經作為藥物的指標性活性成分 在臨床上已經得到了較廣泛的應用。
[0003] 經申請人深入研宄發現，具有C21留體皂苷母核的化合物可能具有良好的抗腫瘤 的活性。當前對此類C21留體皂苷的研宄內容主要有：根據其理化性質對其進行分離純化和 分析檢測研宄、針對其母核進行結構修飾研宄、針對其結構特征進行藥理活性研宄等等。
[0004] 但是，現有的產物還存在生物活性和選擇性較低、毒性較高等缺點。

【發明內容】

[0005] 發明目的：一個目的是提供一種含苯并二噁烷骨架的皂苷苷元衍生物，以解決現 有技術存在的問題；進一步的目的是提供上述衍生物的制備方法；更進一步的目的是提供 一種上述衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應用。
[0006] 技術方案：一種含苯并二噁烷骨架的皂苷苷元衍生物，其具有如式X所示的結構，
[0007]
【主權項】
1. 一種含苯并二曠燒骨架的皂巧巧元衍生物，其特征在于，其具有如式X所示的結構，
其中，所述R趨自H、CH3;R2選自H、CH3;n為1，2。
2. -種制備含苯并二曠燒骨架的皂巧巧元衍生物的方法，其特征在于，所述含苯并二 曠燒骨架的皂巧巧元衍生物具有如式X所示的結構，
其中，所述Ri選自H、CH3;R2選自H、CH3;n為1，2 ; 所述方法包括如下步驟： 步驟1 ;將結構如式I所示的化合物溶于無水DMF中，并依次加入1，2-二漠己燒或二 漠甲燒、無水碳酸鐘，制得結構如式II所示的化合物； 步驟2 ;在室溫攬拌下，依次向反應容器中加入結構如式III所示的化合物、鹽酸水溶 液和無水己醇，獲得并提取結構如式IV所示的化合物； 步驟3 ;依次向反應容器中加入重氮甲燒己離混合液、S氣化棚-己離絡合物W及結構 如式IV所示的化合物，反應得到結果如式V所示的化合物； 步驟4 ;在室溫攬拌下，依次向反應容器中加入結構如式V所示的化合物、KOH水溶液、 結構如式II所示的化合物及己醇，充分反應獲得結構如式VI所示的化合物； 步驟5 ;依次將結構如式VI所示的化合物、無水己醇、對阱基苯甲酸甲醋和冰醋酸加入 反應容器中，充分反應，制得結構如式VII所示的化合物； 步驟6 ;將結構如式Vn所示的化合物和KOH加入到反應溶液中，制取結構如式VIII所 示的化合物； 步驟7 ;將結構如式VIII所示的化合物和N-甲基嗽嗦加入到二氯甲燒中，攬拌并滴加 含有DCC/DMAP的二氯甲燒混合溶液，反應后提取結構如式IX所示的化合物； 步驟8 ;依次向反應容器中加入結構如式IX所示的化合物和二氯甲燒，并滴加S漠化 棚，反應后提取目標化合物；
在式I，式II，式VI~式IX中，Ri選自H、CH3;R2選自H、CH3;n為1，2。
3. 如權利要求2所述的制備含苯并二曠燒骨架的皂巧巧元衍生物的方法，其特征在 于，所述步驟1進一步為： 在室溫攬拌下，將結構如式I所示的化合物溶于無水DMF中，依次加入1，2-二漠己燒 或二漠甲燒、無水碳酸鐘，在70 +10°C下反應30 +lOmin，然后將反應混合物加到冰水中過 濾，得到固體，用蒸饋水洗漆，得到結構如式II所示的化合物。
4. 如權利要求2所述的制備含苯并二曠燒骨架的皂巧巧元衍生物的方法，其特征在 于，所述步驟2進一步為： 在室溫攬拌下，依次向反應容器中加入結構如式III所示的化合物、鹽酸水溶液和無 水己醇，攬拌1 ±0.化后，回流反應7~9h，TLC跟蹤反應，反應結束后過濾反應液，得到的 固體依次用鹽酸水溶液、蒸饋水、己醇和蒸饋水洗漆，干燥，將獲得的固體產物溶于無水己 醇，重結晶提純，得到結構如式IV所示的化合物。
5. 如權利要求2所述的制備含苯并二曠燒骨架的皂巧巧元衍生物的方法，其特征在 于，所述步驟3進一步為： 在冰水浴攬拌作用下，依次向反應容器中加入重氮甲燒己離混合液、=氣化棚-己離 絡合物W及結構如式IV所示的化合物，反應20~40min后，回流反應5-化，TLC跟蹤反應， 反應后過濾并將得到的固體產物依次用鹽酸水溶液、蒸饋水、冷己醇和蒸饋水洗漆，干燥， 將得到的固體產物溶于無水己醇，重結晶提純，即獲得結構如式V所示的化合物。
6. 如權利要求2所述的制備含苯并二曠燒骨架的皂巧巧元衍生物的方法，其特征在 于，所述步驟4進一步為： 在室溫攬拌下，依次向反應容器中加入結構如式V所示的化合物、KOH水溶液、結構如 式II所示的化合物及己醇，繼續攬拌反應5~6小時，用鹽酸調節抑，過濾，將得到的固體 依次用蒸饋水、己醇和蒸饋水洗漆，得到結構如式VI所示的化合物。
7. 如權利要求2所述的制備含苯并二曠燒骨架的皂巧巧元衍生物的方法，其特征在 于，所述步驟5進一步為： 依次將結構如式VI所示的化合物、無水己醇、對阱基苯甲酸甲醋和冰醋酸加入反應容 器中，室溫攬拌反應0. 5-比，回流反應5-6h，TLC跟蹤反應，反應結束后過濾，獲得固體產 物，依次用鹽酸水溶液、蒸饋水、己醇和蒸饋水洗漆所述固體產物，干燥，將固體產物溶液無 水己醇，重結晶提純，得到結構如式VII所示的化合物。
8. 如權利要求2所述的制備含苯并二曠燒骨架的皂巧巧元衍生物的方法，其特征在 于，所述步驟6進一步為： 將結構如式VII所示的化合物和KOH加入到甲醇、THF水的混合溶液中，回流反應5-6 小時，TLC跟蹤反應，反應結束后用鹽酸調抑至酸性，將反應溶液倒入飽和食鹽水中，過濾， 將得到的固體用蒸饋水洗漆，并真空干燥，再將固體產物溶于無水己醇，重結晶提純，得到 結構如式VIII所示的化合物。
9. 如權利要求2所述的制備含苯并二曠燒骨架的皂巧巧元衍生物的方法，其特征在 于，所述步驟7和步驟8進一步為： 步驟7 ;將結構如式VIII所示的化合物和N-甲基嗽嗦加入到二氯甲燒中，混勻溶解， 在0±5°C下攬拌并滴加含有DCC/DMAP的二氯甲燒混合溶液，反應1-化；然后在35±5°C攬 拌下接著反應8±2h，TLC跟蹤反應，反應結束后，將反應液倒入飽和食鹽水中，過濾，將得 到的固體依次用鹽酸水溶液、蒸饋水、己醇和蒸饋水洗漆，干燥，將得到的固體產物溶于無 水己醇，重結晶提純，得到結構如式IX所示的化合物。 步驟8;在-20±5°C攬拌下，依次向反應容器中加入結構如式IX所示的化合物和二氯 甲燒，并滴加S漠化棚，攬拌0. 5-比，在室溫下繼續反應12±比，TLC跟蹤反應，反應結束后 過濾，將過濾得到的固體用蒸饋水洗漆，真空干燥，將固體溶于無水己醇，重結晶提純，得到 目標化合物。
10. -種具有如式X所示的結構的含苯并二曠燒骨架的皂巧巧元衍生物在制備抗腫瘤 藥物中的應用，
其中，所述R趨自H、CH3;R2選自H、CH3;n為1，2。
【專利摘要】本發明公開了一種含苯并二噁烷骨架的皂苷苷元衍生物，其制備方法及在制備抗腫瘤藥物中的應用，所述含苯并二噁烷骨架的皂苷苷元衍生物具有如式X所示的結構，其中，所述R1選自H、CH3；R2選自H、CH3；n為1，2。本發明對人乳腺癌細胞(MCF-7)、宮頸癌細胞(HeLa)、肺癌細胞(A549)和肝癌細胞(HepG2)有明顯的抑制作用，同時對人腎上皮細胞(293T)表現出了相當或者優于陽性對照藥物Celecoxib的細胞毒性，具有更好的生物活性、更高的選擇性和更低的毒性。
【IPC分類】A61P35-00, A61K31-58, C07J71-00
【公開號】CN104788530
【申請號】CN201510146240
【發明人】朱海亮, 嚴曉強, 俞海榮, 鐘飛, 楊永安
【申請人】江蘇耐雀生物工程技術有限公司
【公開日】2015年7月22日
【申請日】2015年3月30日