專利名稱：螺環類模板化合物的制備的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種螺環化合物的制備方法，特別涉及一種螺環類模板化合物的制備。
背景技術：
目前，我國制藥企業大多采用高成本、低產出、低效率傳統合成技術，新藥開發周期長、科技含量低，使中國制藥技術遠落后于西方發達國家。九十年代中期，國內研發的1500種新藥產品中，僅有70種符合國際標準，而具有獨特的化學結構的產品僅有2種。由于新藥研發周期長、成本高，所以大多數發達國家多采用“多、快、高、省”方法——組合化學技術平臺，來加快小分子藥物前體研發和生產，可使新藥開發周期縮短了5～7年。所謂“模板化合物”，是指能結合“組合化學”技術，使研究人員能夠以主結構為“模板”迅速合成出數十萬種小分子化合物的一種“模板”化合物。這些數十萬種小分子化合物通過高效篩選，就可以尋找到具有類似活性的、甚至專屬性更強、毒性更小的藥物前體。如果該藥物前體不在已有專利保護范圍之內，那么就有機會開發出一類具有獨立知識產權的“改造式創制新藥”-“me-too-plus”。最早于20世紀70年代，螺環類化合物被發現具有生物活性，經過30多年的研究開發，其多種螺環類衍生物已被證實具有前景廣闊的治療作用，如抗抑郁、抑制新生血管的生成(抗腫瘤)、抗血小板的凝聚(抗血栓)、抗阿爾海默茨病(老早性癡呆)等。目前，在已上市的螺環類藥物中，最為引人矚目的當屬抗抑郁藥——丁螺環酮，該藥由百時美施貴寶公司研制成功。經過多年臨床驗證，該藥具有優越的療效和安全性，所以在世界范圍內一直作為一線的抗抑郁癥用藥。
與本發明相關的是一種螺環藥物模板化合物的制備，是以“1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]”環為核心的螺環類化合物，螺環藥物模板化合物化學結構式如下所示 (化合物I)其中，式中R1為取代官能團，如H、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、鹵素(F、Cl、I等)等；式中R2、R3為氨基取代基團，如H、C1～C3烷酰基、甲酸環丁酯、甲酸叔丁酯、甲酸環戊酯、甲酸芐酯、氯甲酸芐酯(CBZCl)、雙碳酸叔丁酯(BOC)2O等。其中，R1取代位置可為鄰位(苯環上的5、8位)、間位(苯環上的6、7位)。
其中主要的螺環化合物為 幾年來，化合物Ia所示的螺環化合物通常是按照下式(式1)反應(美國專利US Patent 5,536,716)進行的，其中提及了兩種反應工藝路線(A和B)，但僅提及到一個螺環化合物(化合物Ia)的合成工藝 (式1)。反應起始物都為 (式2)，有關(式2)所示反應起始物的合成工藝，請參照上述文獻(US Patent 5,536,716)。
在美國專利(US 5,536,716)中所述的A工藝路線中，采用式2所示化合物為反應物，經氧化后得到羰基化的中間體化合物，該化合物在疊氮酸作用下進行重排反應，將重排混合產物使用硅膠柱層析分離提純后，將提純后的重排混合產物采用還原劑四氫鋁鋰還原后，就得到目標化合物。
在美國專利(US 5,536,716)中所述的B工藝路線中，也采用式2所示化合物為反應物，在超低溫(-78℃)條件下，用臭氧(O3)氧化得到中間體過氧化物，然后通氨氣置換后還原羥基，得到目標化合物，但需進一步純化。
在美國專利(US 5,536,716)所述的兩種工藝(A和B)路線中，所采用的反應起始物(式2所示)在制備過程中使用了價格昂貴的試劑正丁基鋰，且需要低溫條件。在A工藝中的Schmidt重排反應使用了易爆試劑——疊氮酸，且有兩種產物產生，增加了產品分離上的困難。在B路線中，采用超低溫(-78℃)條件進行臭氧氧化、氨化還原等工藝，這在工業上很難實現，而且最后產品需要進一步純化，純化過程也十分困難。

發明內容
本發明需要解決的技術問題是解決現有技術試劑成本過高的問題、解決現有技術需超低溫反應的問題、解決現有技術有兩個產物產生，產品分離困難的問題，解決現有技術對產物進行層析、純化的問題。
本發明技術方案是螺環類模板化合物的制備，涉及模板化合物I 的合成，其合成的工藝路線為 在合成過程中形成的中間化合物4、5、6、7、8也是模板化合物I中的一種，當然其最終產物Ia、Ib也是模板化合物I中的一種。
本發明采用取代苯乙腈為基本原料，在堿性物質作用下，與氮芐基二(2-鹵乙烷)胺反應，得到上述工藝路線中所述化合物1。
其中，堿性物質為氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫化鈣、二異丙基胺化鋰、甲基二硅胺化鋰。反應溶劑選用水、四氫呋喃、或正己烷、乙醚；反應溫度為0～120℃；堿性物質用量為3～5當量摩爾。
采用價格便宜、易得的催化劑對化合物1進行催化加氫，氫化后得化合物2。其中，在該步反應中采用催化氫化和化學氫化法。催化劑采用雷尼鎳，用量為反應底物的5～10％摩爾數。反應溶劑為甲醇、乙醇、水，并加入堿性物質，如，氨氣、氨水、三乙胺、二甲胺等；反應壓力為2～5個大氣壓，反應溫度為25～40℃。
采用不同的酰基化基團(-COR)來保護化合物2中的胺基，得到化合物3。其中，R為0～5碳原子的脂肪族基團或芳香族取代基，或0～5碳原子的鹵代脂肪族化合物。
按照本發明選擇的溶劑和反應試劑，使化合物3進行分子內閉環反應，得到化合物4。其中，反應試劑采用甲醛水溶液、甲縮醛、多聚甲醛；反應溶劑選取鹽酸、鹽酸-乙醇、醋酸、醋酸-濃硫酸、；反應溫度為25～120℃。
除去化合物4的酰基化保護基團后，得到化合物5；該步反應采用堿性物質如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水溶液等；反應溫度為80～120℃。
將化合物5使用適當的酰化試劑處理，得到化合物6；其中酰化試劑有氨基甲酸環丁酯、氨基甲酸叔丁酯、氨基甲酸環戊酯、氨基甲酸芐酯、氯甲酸芐酯(CBZCl)、雙碳酸叔丁酯(BOC)2O等。
再使用催化氫化法除去芐基，得到最終化合物Ib。催化劑為5-20％ Pd/C等，反應溶劑為甲醇、乙醇等。氫化壓力為2～4大氣壓；反應溫度為25～40℃。
化合物4先除去芐基后，得到化合物7；其中，去除芐基方法同上。
使用合適的酰基化試劑處理化合物7，就得到化合物8；處理方法同制備化合物6方法。
再去除酰基化保護基團后，經處理就可得化合物Ia。其中，處理方法用堿性物質如Na2CO3、K2CO3的醇溶液除去保護基團，然后用鹽酸中和并成鹽。
本發明的有益效果是本發明所涉及的“一種螺環類藥物模板化合物”，可結合組合化學技術平臺，在短時間內合成出大量的具有生物活性的小分子螺環類化合物庫。這種“螺環類藥物模板化合物”的應用技術工藝如下參照附圖，PT和MG系樹脂固定相鏈接小分子反應后將模板化合物固定在樹脂上，加入小分子化合物反應后得到模板樹脂1(產品1)，再通過衍生反應得到模板樹脂2(產品2)，通過不斷反應可以得到小分子化合物庫(產品3)，將小分子從樹脂上切斷后可得到很多小分子螺環化合物。
本發明所涉及的一種“螺環類模板化合物”主體本身就是藥物產品中的一個主要結構單元；通過不同方法來修飾其中的兩個活性基團，可以得到具有不同活性的藥物，而且通過附圖所示的組合化學技術，以及這種“模板化合物”可以衍生出幾十萬種具有類似活性的小分子螺環化合物。通過這種衍生反應工藝，研究人員可以切斷下來許多以“螺環類模板化合物”為主結構的具有生物活性的螺環化合物。通過高通量、高效的篩選技術，研究人員將會更快、更準地尋找到具有類似生物活性、專屬性更強的藥物前體。
本發明所述工藝中，采用了已規模化生產的原料——取代苯乙腈，采用常規試劑進行芳烴的曼尼齊閉環反應，使反應可放大規模進行，易于工業操作。本發明所述反應工藝選擇合理，無副產物產生，無需進行層析、純化，易于獲得純品。在閉環反應中，采用不同的保護基團，以及不同反應溶劑，使反應順利進行。


附圖為本發明應用工藝流程框圖
具體實施例方式
實施例11、化合物41’-芐基-2-乙酰基-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]的合成第一步化合物1(1-芐基-4-苯基)哌啶基甲腈的合成在10L反應瓶中加入6L NaOH(3kg)溶液，然后在攪拌下加入芐基雙(2-氯乙基)胺(1.933kg)，Bn4NHSO4(70g)，室溫下滴加苯乙腈(860g)，滴加完畢后，加熱至120℃，回流1.5小時后降溫，反應液用乙酸乙酯提取，濃縮后用12NHCl(1000mL)成鹽，得白色固體，依次用水(1000mL)，石油醚(1000mL)，乙酸乙酯(1000mL)洗滌，然后將其溶于NaOH(260g)的飽和溶液，再用乙酸乙酯提取，有機相用飽和鹽水洗滌至中性，無水Na2SO4干燥后，過濾濃縮后(盡量干)，在濃縮液中加入無水甲醇(1000mL)靜置結晶，母液再次濃縮后得到無色針狀晶體1200g，產率60％。
第二步(1-芐基-4-苯基)哌啶基甲胺(化合物2)的合成將上步所得化合物(222g)的甲醇(1400mL)溶液，雷尼鎳50g，氨水150ml在氫化瓶中加壓3-4大氣壓下氫化48小時，母液濾除催化劑，旋轉濃縮甲醇，將殘余物溶于乙酸乙酯，用飽和鹽水洗滌至中性，有機相用無水Na2SO4干燥后，濃縮得白色固體205g，產率91％。
第三步化合物3N-乙酰基-(1-芐基-4-苯基)哌啶基甲胺和化合物41’-芐基-2-乙酰基-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]的合成將上步所得化合物(240g)溶于醋酸(250mL)中，滴加醋酐(97mL)的醋酸(50mL)溶液，滴畢，攪拌過夜，TLC檢測反應完全后，再加入濃H2SO4(132mL)，多聚甲醛(HCHO)n(31g)，室溫攪拌5天后，TLC檢測反應完全，依次用NaOH(600g)的水溶液、氨水(200mL)中和，然后用乙酸乙酯提取，提取液用飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，濃縮得到油狀物產物即化合物4(285g)。收率為100％。
實施例22、化合物51’-芐基-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]的合成將上例1所得最終油狀物產物(285g，0.853mol)溶解在6N HCl(600mL)中，加熱回1流5小時，TLC檢測反應完全后，用NaOH(400g)及適量氨水調節PH約為9，用二氯甲烷提取，提取液用飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥濃縮得淡黃色固體(1’-芐基-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶])。
實施例33、化合物61’-芐基-2-BOC-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]的合成將上例2所述固體溶于二氯甲烷(1500mL)中，冰浴滴加Et3N(30mL)，再滴加(Boc)2O(175g，0.811mol)后，再滴加Et2N(45mL)，PH約為9，攪拌過夜后，補加二氯甲烷(1000mL)，再依次用2N NaOH(2×300mL)、1N HCl洗滌至酸性，最后用飽和食鹽水洗滌至中性，無水Na2SO4干燥，濃縮得白色固體(1’-芐基-2-BOC-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶])。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.05～7.43(m，9H)，4.59(s，2H)，4.14(s，2H)，3.69(s，2H)，3.30～3.40(m，2H)，2.70～3.1(m，4H)，1.60～1.70(m，2H)，1.43～1.47(s，9H)；FAB-MS計算值C25H32N2O2，392；測試值393.1(M+H)實施例44、化合物Ib2-BOC-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]的合成將上例3所得白色固體溶于甲醇(1600mL)中，加入Pd(OH)2/C(15g)，在3～4大氣壓的壓力下氫化48小時后，過濾除去催化劑(可回收套用)，母液濃縮后，用甲醇-無水乙醚結晶得白色固體(2-BOC-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶])為226g，產率78％。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.56～7.54(d，1H)，7.29～7.19(m，2H)，7.0～7.10(d，1H)，4.62(s，2H)，3.72(s，2H)，3.50～3.48(m，2H)，3.31～3.18(m，2H)，2.58～2.55(m，2H)，1.84～1.77(m，2H)，1.47(s，9H)。
實施例55、化合物72-乙酰基-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]的合成將例1所得油狀物(41g，0.1mol)溶解在500mL甲醇中，加2g催化劑Pd/C，在3-4大氣壓下催化加氫24hr后，過濾，除去催化劑。將母液濃縮后，得到黃色油狀物(2-乙酰基-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶])(28g，90％)。
實施例66、化合物81’-BOC-2-乙酰基-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]的合成將上例5所得油狀物(16g，0.05mol)溶解于100ml二氯甲烷中，加入三乙胺(6g，0.06mol)，在冰浴下滴加雙碳酸叔丁酯(13g，0.06mol)，攪拌過夜后，加入100ml二氯甲烷，飽和碳酸氫鈉溶液，飽和食鹽水洗滌、干燥后濃縮，得到淡黃色油狀物(1’-芐基-2-BOC-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶])(21g，94％)。
實施例77、化合物Ia1’-BOC-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]的合成將上例6化合物(18g，0.043mol)溶解于100ml甲醇中，加入水60mL后，水浴下加入18gK2CO3后，攪拌過夜，蒸除甲醇后用二氯甲烷溶液抽提、濃縮后，溶于100mL甲酸，冰浴下，加入10N甲醇氯化氫溶液4.5mL后，溶液經濃縮后，用甲醇、乙醚重結晶后，得到淡黃色固體(1’-BOC-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶])(12g，79％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.41～7.38(d，1H)，7.36～7.34(m，2H)，7.32～7.24(m，1H)，4.40(s，2H)，4.15～4.12(d，2H)，3.48(s，2H)，2.99～2.92(m，2H)，2.05～1.93(m，4H)，1.47(s，9H)。
實施例88、1’-BOC-7-甲基-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]和2-BOC-7-甲基-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]的合成采用與制備1’-BOC-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]和2-BOC-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]類似的工藝路線。起始反應物采用對甲基苯甲腈。反應物用量應按照反應當量進行。
實施例99、1’-BOC-7-氟-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]和2-BOC-7-氟-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]的合成采用與制備1’-BOC-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]和2-BOC-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]類似的工藝路線。起始反應物采用對氟苯甲腈。反應物用量應按照反應當量進行。
實施例1010、1’-CBZ-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]和2-CBZ-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]的合成采用與制備1’-BOC-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]和2-BOC-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]類似的工藝路線。其中，使用氯甲酸芐酯(CBZCl)代替雙碳酸叔丁酯((BOC)2O)。反應物用量應按照反應當量進行。
實施例1111、1’-CBZ-7-氟-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]和2-CBZ-7-氟-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]的合成采用與制備1’-BOC-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]和2-BOC-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]類似的工藝路線。其中，起始反應物采用對氟苯乙腈，使用氯甲酸芐酯(CBZCl)代替雙碳酸叔丁酯((BOC)2O)。反應物用量應按照反應當量進行。
實施例129、1’-CBZ-7-甲基-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]和2-CBZ-7-甲基-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]的合成采用與制備1’-BOC-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]和2-BOC-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]類似的工藝路線。其中，起始反應物采用對甲基苯乙腈，使用氯甲酸芐酯(CBZCl)代替雙碳酸叔丁酯((BOC)2O)。反應物用量應按照反應當量進行。
實施例1313、1’-BOC-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]和2-BOC-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]的合成采用與制備1’-BOC-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]和2-BOC-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]類似的工藝路線。其中，起始反應物采用對甲氧基苯乙腈。反應物用量應按照反應當量進行。
實施例1414、1’-CBZ-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]和2-CBZ-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]的合成采用與制備1’-BOC-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]和2-BOC-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]類似的工藝路線。其中，起始反應物采用對甲氧基苯乙腈，使用氯甲酸芐酯(CBZCl)代替雙碳酸叔丁酯((BOC)2O)。反應物用量應按照反應當量進行。
權利要求
1.螺環類模板化合物的制備，涉及了“1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]”環螺環藥物模板化合物，化學結構式如下所示 (化合物I)的合成，其中，式中R1為取代官能團，如H、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、鹵素(F、Cl、I等)；式中R2、R3為氨基取代基團，如H、C1～C3烷酰基、甲酸環丁酯、甲酸叔丁酯、甲酸環戊酯、甲酸芐酯、氯甲酸芐酯(CBZCl)、雙碳酸叔丁酯(BOC)2O；其中，R1取代位置可為鄰位(苯環上的5、8位)、間位(苯環上的6、7位)，采用的基本原料為取代苯乙腈如苯乙腈、對(間、鄰)甲基苯甲腈、對(間、鄰)氟苯甲腈、對(間、鄰)甲氧基苯甲腈，在堿性物質作用下與氮芐基二(2-鹵乙烷)胺反應得到哌啶類化合物1，然后經催化加氫還原后得到化合物2，經酰化后得到化合物3，其特征是，化合物3采用常規試劑進行芳烴的曼尼齊閉環反應，得到“1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]”環系化合物 此時，R3為-Bn，R2為-COR，常規試劑為采用甲醛水溶液、甲縮醛、多聚甲醛，反應溶劑選取鹽酸、鹽酸-乙醇、醋酸、醋酸-濃硫酸；反應溫度為25～120℃，該化合物可作為中間體產物可衍生出系列螺環藥物模板化合物。
2.根據權利要求1所述的一種螺環類模板化合物的制備，其特征是反應式如下
3.根據權利要求1或2所述的螺環類模板化合物的制備，其特征是，取代苯乙腈在堿性物質作用下與氮芐基二(2-鹵乙烷)胺反應得到哌啶類化合物1的反應中，堿性物質為氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫化鈣、二異丙基胺化鋰、甲基二硅胺化鋰，反應溶劑選用水、四氫呋喃、或正己烷、乙醚；反應溫度為0～120℃；堿性物質用量為3～5當量摩爾；對化臺物1進行催化加氫，氫化后得化合物2，其中，在該步反應中采用催化氫化和化學氫化法，催化劑采用雷尼鎳，用量為反應底物的5～10％摩爾數，反應溶劑為甲醇、乙醇、水，并加入堿性物質，如，氨氣、氨水、三乙胺、二甲胺等；反應壓力為2～5個大氣壓，反應溫度為25～40℃；采用不同的酰基化基團(-COR)來保護化合物2的胺基，得到化合物3，其中，R為0～5碳原子的脂肪族基團或芳香族取代基，或0～5碳原子的鹵代脂肪族化合物。
4.根據權利要求1所述的螺環類模板化合物的制備，其特征是R2由H取代COR，除去化合物4的酰基化保護基團后，得到化合物5；該步反應采用堿性物質如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水溶液等；反應溫度為80～120℃，其化學反應式如下
5.根據權利要求1或4所述的螺環類模板化合物的制備，其特征是，將化合物5使用適當的酰化試劑處理，得到化合物6；其中酰化試劑有氨基甲酸環丁酯、氨基甲酸叔丁酯、氨基甲酸環戊酯、氨基甲酸芐酯、氯甲酸芐酯(CBZCl)、雙碳酸叔丁酯(BOC)2O，其化學反應式如下
6.根據權利要求5所述的螺環類模板化合物的制備，其特征是，化合物6再使用催化氫化法除去芐基，得到最終化合物Ib，催化劑為5-20％Pd/C等，反應溶劑為甲醇、乙醇等，氫化壓力為2～4大氣壓；反應溫度為25～40℃，其化學反應式如下
7.根據權利要求1或2所述的螺環類模板化合物的制備，其特征是，化合物4先除去芐基后，得到化合物7；催化劑為5-20％Pd/C等，反應溶劑為甲醇、乙醇等，氫化壓力為2～4大氣壓；反應溫度為25～40℃，其化學反應式如下
8.根據權利要求7所述的螺環類模板化合物的制備，其特征是，使用合適的酰基化試劑處理化合物7，就得到化合物8；其中酰化試劑有氨基甲酸環丁酯、氨基甲酸叔丁基、氨基甲酸環戊酯、氨基甲酸芐酯、氯甲酸芐酯(CBZCl)、雙碳酸叔丁酯(BOC)2O，其化學反應式如下
9.根據權利要求8所述的螺環類模板化合物的制備，其特征是，化合物8再去除酰基化保護基團后，經處理就可得化合物Ia，其中，處理方法用堿性物質如Na2CO3、K2CO3的醇溶液除去保護基團，然后用鹽酸中和并成鹽，其化學反應式如下
全文摘要
本發明涉及一種螺環化合物的制備方法，特別涉及一種螺環類模板化合物的制備。解決了目前螺環化合物的制備中試劑成本較高、產品分離困難等缺陷。技術解決方案是螺環類模板化合物的制備，化學結構式(化合物I)的合成，化學反應式如下見右下式主要用于新藥開發中小分子藥物前體研發和生產。
文檔編號C07D471/00GK1535967SQ0311631
公開日2004年10月13日 申請日期2003年4月10日 優先權日2003年4月10日
發明者冷先勝, 李革, 馬汝建 申請人:上海藥明康德新藥開發有限公司