專利名稱：特殊的3－氮雜雙環[3.1.0]已烷及其制備和修飾方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明首先涉及在6位上帶有一個有兩個保護基的氨基功能基的3-氮雜雙環[3.1.0]己烷。本發明進一步涉及從氯烯胺或二環腈開始制備這些化合物的方法，和用常規方法斷裂保護基的修飾方法。最后，本發明涉及用新的氨基氮雜雙環己烷制備喹喏酮和1，8-二氮雜萘羧酸衍生物如7-(6-氨基-3-氮雜雙環[3.1.0]己基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸和它們的鹽和任選地隨后通過斷裂保護基進行修飾的用途。
已經知道在制備促旋酶抑制劑時，6-氨基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷用作二胺組分(參見WO91/02526，US-A5164402，EP-A413455，Synlett 1996，1097，US-A5298629，WO93/18001和Synlett1996，1100)。在該方法中，最好是使用易得到的6-外-胺。
迄今，在合成6-外和6-內-氨基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的方法中，6-氨基總是在環丙基化步驟之后通過轉變功能基得到的。這里，各種方法中使用的是6-氨基被單保護的化合物。
在下述本發明中，在環丙基化步驟中，氨基已經存在在分子中了。可是，然而，首先所述氨基被兩個保護基，例如芐基或烯丙基保護，它們隨后在所述新的氨基氮雜雙環己烷進入到喹喏酮或1，8-二氮雜萘羧酸衍生物中之后可被斷裂。盡管文獻中有異議(參見Synlett 1996，1100)，但該路線是制得在6位上有游離氨基的6-氨基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷衍生物的實用方法。新的方法中選用的起始原料是氯烯胺或其它可由它們制成的二環腈。氯烯胺將全部生成6-內-氨基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷，而從二環腈將得到6-內-或6-外-氨基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷。
本發明涉及下式的新的6-氨基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷
其中R1和R2各自獨立地分別為3-4個碳原子的鏈烯基或Ar-CH(R’)-，其中R’為氫或1-4個碳原子的烷基和Ar為任選被取代的6-10個碳原子的芳基，和R3為氫，3-4個碳原子的鏈烯基，Ar-CH(R’)-，其中R’為氫或1-4個碳原子的烷基，Ar為任選被取代的6-10個碳原子的芳基或COOR4，其中R4為1-4個碳原子的烷基或2-4個碳原子的鏈烯基。
R’優選是氫。
任選被取代的6-10個碳原子的芳基，例如，可以是未取代的6-10個碳原子的芳基或被1-3個相同或不同取代基取代的6-10個碳原子的芳基。適宜的取代基是，例如，1-4個碳原子的烷基和1-4個碳原子的烷氧基。
優選的式(I)化合物中，R1和R2是相同的，且為烯丙基或芐基，和R3為氫，烯丙基，芐基，COOCH3或COOCH＝CH2。
所討論的式(I)化合物有兩種下式的立體異構體。
如果下面需有更精確的名稱，則分別稱作內-(I)和外-(I)。式內-(I)和外-(I)中，R1、R2和R3相應于式(I)中定義的基團。
本發明也涉及制備式內-(I)化合物的方法，其特征在于下式的氯烯胺
其中R1和R2相同，且為3-4個碳原子的鏈烯基或Ar-CH(R’)-，其中R’為氫或1-4個碳原子的烷基，和Ar為任選被取代的6-10個碳原子的芳基，和R3具有與R1和R2相同的定義范圍，但可不同于R1和R2，與1-4個碳原子的烷基醇化物反應，生成式(III)的N，O-縮醛，
其中R1，R2和R3的定義與式(II)中相同，后者與氫化物轉化劑反應生成下式的胺，
其中R1，R2和R3的定義與上述式(II)中相同。
本發明這一方法的特征在于非常高的立體選擇性。
從式(II)的氯烯胺生成環丙烷和隨后在有一個叔縮醛胺單元的式(III)的N，O-醛縮醇的取代總是生成式內-(I)的內-胺衍生物。
式(II)的氯烯胺可用已知方法或類似方法得到，例如，通過1-[3-4個碳原子的鏈烯基或Ar-CH(R’)，其中R’為氫或1-4個碳原子的烷基，和Ar為任選被取代的6-10個碳原子的芳基]-4-二[3-4個碳原子的鏈烯基或Ar-CH(R’)-，其中R’為氫或1-4個碳原子的烷基和Ar為任選被取代的6-10個碳原子的芳基]氨基-1，2，5，6-四氫吡啶與N-氯代琥珀酰亞胺反應(參見Tetrahedron 51，3507(1995))。
該方法中，所用的取代的4-氨基四氫吡啶可以優選地是1-芐基-4-二芐基氨基-1，2，5，6-四氫吡啶和1-芐基-4-二烯丙基氨基-1，2，5，6-四氫吡啶。氯化反應中生成的反應混合物可以照原樣即不分離出式(II)的氯烯胺進一步使用。
1-4個碳原子的烷基醇化物一般與溶劑一起使用，優選的是醇溶液，例如溶于生成相應醇化物基團的醇中。優選的是甲醇鈉/甲醇系統，它可從元素鈉和過量的甲醇非常簡單地制成。優選的是用比氯烯胺過量2-4倍摩爾量的醇化物。反應常在室溫以足夠的速度進行，通過加熱，如加熱至50-60℃，可使反應加速。
當與1-4個碳原子的烷基醇化物的反應完成后，生成的式(III)的N，O-縮醛可被分離和純化，例如，首先汽提掉溶劑，用溶劑如烴萃取剩余的殘余物，從萃取物中分離式(III)的N，O-縮醛，如通過結晶或減壓蒸餾。
特別是當式(II)的氯烯胺與1-4個碳原子的烷基醇化物反應期間式(II)的氯烯胺以粉末形式加到1-4個碳原子的烷基醇化物溶于1-4個碳原子的烷基醇的溶液中時，排外地生成[如式(III)所示的]N，O-縮醛的6-內-胺異構體。
用于由氫取代式(III)的N，O-縮醛中的1-4個碳原子烷氧基的適宜的氫化物轉化劑是，例如，氫化物，如氫化鋰鋁或二異丁基鋁氫化鋁。該取代反應的適宜溶劑是，例如，醚，優選的是四氫呋喃。所用式(III)的N，O-縮醛和氫化物轉化劑的摩爾比可以是，例如，從1∶1.2-1∶4。反應優選在50-70℃進行，通常3-5小時完成。
用氫化物轉化劑的取代反應可，例如，先將氫化物轉化劑懸浮于適宜的懸浮劑中引入，滴加式(III)的N，O-縮醛溶液，反應完成后，汽提掉懸浮劑和溶劑，水解殘余物，從混合物中分離出固體組分，萃取剩下的水層，從萃取物中分離出式內-(I)的胺。
用于式(III)的N，O-縮醛的溶劑優選是用于氫化物轉化劑的懸浮劑。適于堿水解的是，例如，堿金屬氫氧化物的水溶液，必要時，可事先將反應混合物傾入含水礦物酸中。水層的萃取可以，例如，用醚如乙醚進行。
分離式內-(I)胺的適宜方法為，例如，從非極性溶劑如戊烷中結晶，或減壓蒸餾。
本發明也涉及式內-(I)化合物的制備方法，其特征在于，使下式的氯烯胺
其中R1和R2相同，且為Ar-CH(R’)-，其中R’為氫或1-4個碳原子的烷基，和Ar為任選被取代的6-10個碳原子的芳基，和
R3具有與R1和R2相同的定義范圍，也可不同于R1和R2，直接與氫化物轉化劑反應，生成的主要產物進行酸水解，式內-(I)的胺被堿游離出。
該反應同樣具有高度的立體選擇性，生成式內-(I)的內-胺異構體。
該反應可，例如，在乙腈或乙腈/水混合物(如9∶1-2.5∶1)中加熱到例如40-70℃進行。適宜的氫化物試劑為，例如，對水和乙腈穩定的復合氫化物。優選的是硼氫化鈉。氯烯胺和氫化物轉化劑的摩爾比可為如1∶5-1∶10。反應中生成的主要的胺加成物可被酸水解斷裂，優選的是用鹽酸。隨后加入堿，例如加入堿水如稀氫氧化鉀溶液使式內-(I)的胺游離出。
本發明進一步涉及式(I)胺的制備方法，其特征在于，下式的二環腈
其中R1和R2的定義與式(I)中相同，和R5為氫，1-6個碳原子的烷基，3-4個碳原子的鏈烯基，Ar-CH(R’)-，其中R’為氫或1-4個碳原子的烷基，和Ar為任選被取代的6-10個碳原子的芳基或COOR4，其中R4為1-4個碳原子的烷基或2-4個碳原子的鏈烯基，與堿金屬在任選地與單或二烷基胺混合的液態氨中反應。這些胺的烷基優選的是含有1-4個碳原子。優選的是使用乙胺。該方法可用于立體選擇性地制備式內-(I)和式外-(I)的6-氨基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷衍生物，其中R1和R2的定義與式(I)中相同，和R3為氫，1-6個碳原子的烷基，3-4個碳原子的鏈烯基，Ar-CH(R’)-，其中R’為氫或1-4個碳原子的烷基，和Ar為任選被取代的6-10個碳原子的芳基或COOR4，其中R4為1-4個碳原子的烷基或2-4個碳原子的鏈烯基。
式(IV)的二環腈可，例如，從氯烯胺按照文獻Tetrahedron 51，3507(1995)或其類似方法得到。
按照本發明，用堿金屬在液態氨或在氨和單或二烷基胺、優選乙胺的混合物中可使式(IV)腈中的腈基由氫替換。
為進行反應，腈和堿金屬的摩爾比可以是，例如，1∶3-1∶8。優選的比例是1∶5-1∶7。每摩爾式(IV)的腈，可用例如15-100ml，優選是15-25ml的氨或烷基胺/氨混合物。所用溫度對反應中的立體化學過程起著重要的作用。在-70到-40℃進行6位碳上的取代反應，可使其構型完全或幾乎完全保留，生成式內-(I)的6-內-胺異構體。另一方面，如果其中R1和R2均為芐基和R5為氫的式(IV)腈的類似反應是在±0℃在乙胺和氨的混合物中用鈉或優選地用鋰作為堿金屬進行，將得到其中R1和R2均為芐基和R3為氫的式內-(I)和式外-(I)胺的立體異構體混合物。所述式外-(I)的6-外-胺異構體的量通常為(80±10)％；用結晶或其他分離方法可得到純的該化合物。該化合物相應于在6-外位上帶有一個有兩個保護基的氨基的3-氮雜雙環[3.1.0]己烷；這是本發明引言部分所述的促旋酶抑制劑中構成阻斷的二胺的衍生物。
本發明進一步包括經由式(II)的氯烯胺或從式(IV)的腈獲得的下式(I)的二環化合物的修飾，
其中R1，R2和R3的定義與式(II)和式(IV)中相同，所述修飾是通過常規方法斷裂保護基進行的。
從式(I)的胺斷裂保護基的適宜的反應為，例如，氫化處理，與氯甲酸C2-C4鏈烯基酯反應和隨后酸水解，與氯甲酸C1-C4烷基酯反應生成氨基甲酸乙酯和用鹵代三烷基硅烷將其裂解或用四(三芳基膦)鈀和CH酸如N，N’-二烷基巴比土酸進行的脫烯丙基反應。
氫化處理可以例如在貴金屬存在下用氫進行。適宜的催化劑為，例如，元素鈀，特別是載體如碳，氧化鋁，二氧化硅或硅酸鹽上的元素鈀。氫化處理可同樣地在溶劑中進行。用于本目的的適宜溶劑為，例如醇，如甲醇，可任選地加入叔胺，如三乙胺。本氫化處理的其它條件(如壓力、溫度等)和用于對生成的反應混合物進行后處理的條件可以以對于先有技術中這類反應已知的方式選擇。按照這些方法，可以例如在其中R1，R2和R3均為芐基的式內-(I)的胺中，用氫化還原除去所有的芐基。這會生成下式的胺
其中R6為氫。
選擇性的除去式(I)胺中的N(3)-CH(R’)-Ar基團可以，例如，通過與氯甲酸乙酰C2-C4鏈烯基酯反應，隨后將所得到的氨基甲酸乙酯酸水解來進行。特別適用于本目的是所述胺中N(3)上的芐基和氯甲酸乙烯基酯。這一轉化成氨基甲酸乙酯的反應優選是在溶劑中進行。溶劑的例子有二氯甲烷，氯仿和乙腈，優選的是氯仿。所用氯甲酸乙烯基酯和胺的摩爾比可以是例如(1.1-1.2)∶1。反應溫度為40-60℃，反應時間為1-3小時，通常就可得到很好的結果。副產物芐基氯的分離和氨基甲酸乙酯的純化可通過減壓蒸餾進行。在所述條件下，二芐基胺鹽酸鹽作為副產物生成。斷裂氨基甲酸乙酯中的乙烯基氧羰基，如與濃鹽酸在氯仿中反應，然后用堿處理，生成部分脫保護的式(I)的胺。這些方法中，可以例如在其中R1，R2和R3均為芐基的式內-(I)的胺中用氫選擇性地取代芐基R3。
選擇性的除去式(I)胺中的N(3)-CH(R’)-Ar基團也可通過與氯甲酸C1-C4烷基酯反應，隨后與鹵代三烷基硅烷反應來進行。特別適用于此目的的是胺中N(3)位的芐基和氯甲酸甲酯，并用三甲基甲硅烷基碘斷裂所生成的氨基甲酸乙酯。生成氨基甲酸乙酯的反應優選是在溶劑中進行。例子是二氯甲烷和氯仿與吡啶的混合物。優選氯仿/吡啶比例為(4-6)∶1。氯甲酸甲酯和胺可以例如以摩爾比(1.5-2)∶1的比例進行反應。反應溫度范圍為40-60℃，反應時間為3-6小時，通常便可得到良好的結果。可用減壓蒸餾分離副產物芐基氯和純化氨基甲酸乙酯。在所述條件下，二芐基胺鹽酸鹽作為副產物生成。用鹵代三烷基硅烷，特別是三甲基甲硅烷基碘斷裂氨基甲酸乙酯中的甲氧羰基的反應優選是在溶劑如氯仿中在40-70℃、優選50-65℃進行。所用鹵代三烷基硅烷的量可例如4-6倍摩爾過量。通常，反應5-8小時后完成。然后方便地進行酸水解。這里，如用鹽酸甲醇溶液可得到良好的結果。然后用堿處理，游離出式(I)的胺。這些方法中，可以例如在其中R1，R2和R3均為芐基的式內-(I)的胺中用氫立體選擇性地取代芐基R3。或者，也可以例如將生成的其中R1和R2為芐基、R3為COOCH3的式內-(I)的氨基甲酸乙酯脫芐基，生成其中R6為COOCH3的式(V)的胺。
對于脫烯丙基反應，將其中R1和R2為3-4個碳原子的鏈烯基的式(I)化合物例如與N，N’-二甲基巴比土酸或類似化合物和四(三苯基膦)鈀或類似衍生物反應，摩爾比優選是1∶(3-4)∶(0.01-0.05)。也可選用不同于這些的摩爾比。用于本目的的適宜溶劑為，例如，氯代烴，如二氯甲烷。因而，其中R1和R2為烯丙基、R3為芐基的式內-(I)的二烯丙基化合物可以例如在例如四(三苯基膦)鈀的存在下，用N，N’-二甲基巴比土酸脫烯丙基，生成式(V)的其中R6為芐基的單芐基化合物。該反應優選是在二氯甲烷中在例如30-40℃進行。優選的是用N，N’-二甲基巴比土酸和四(三苯基膦)鈀作起始原料，摩爾比為1∶(3.0-3.5)∶(0.01-0.03)。
在所有除去芐基或烯丙基保護基的反應中，3-氮雜雙環[3.1.0]己烷體系中6位碳的構型都不變。
本發明也涉及式(I)的新的化合物用于制備喹喏酮和1，8-二氮雜萘羧酸衍生物并任選地隨后通過斷裂保護基而對6-氨基進行修飾的用途。因此，例如，特別是可容易地制得7-(6-內-氨基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸及其鹽。關于此，可用例如下述反應路線表示。
Bn＝芐基Et＝乙基與相應的6-外-胺異構體形成對照，7-(6-內-氨基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸及其鹽的特征在于其顯著低的神經毒性。按照類似的反應路線，從其中R1和R2為芐基、R3為氫的式外-(I)的新的6-外-胺異構體也可制得7-(6-外-氨基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸及其鹽。
實施例實施例1-78℃下，將4.14gN-氯代琥珀酰亞胺溶于200ml二氯甲烷的溶液在2小時內滴加到11.42的1-芐基-4-二芐氨基-1，2，5，6-四氫吡啶溶于50ml二氯甲烷的溶液中。然后將混合物在-78℃下攪拌1小時。然后緩緩升至-30℃繼續攪拌2小時。高真空除去溶劑后，殘余物用5×150ml的戊烷萃取。低溫下，式(II)的氯烯胺，其中R1，R2和R3均為芐基，從戊烷溶液中沉淀析出，為無色粉末，生成10.9g，相當于理論產量的87％。熔點為57℃。1H-NMR譜2.67ppm(HB1，1H)，2.95ppm(HB2，1H)，3.08ppm(HA1，1H)，3.39ppm(HA2，1H)，4.68ppm(HX1，HX2，2H)(2 ABX系統)，3.52ppm(HB3，1H)，3.82ppm(HA3，1H)(AB系統)，4.10ppm(HB4，2H)，4.43ppm(HA4，2H)(AB系統)，7.15-7.45ppm(m，15H).13C-NMR譜141.1(s)，138.7(s)，137.6(s)，128.9(d)，128.3(d)，128.2(d)，127.3(d)，127.0(d)，126.8(d)，101.1(d)，61.5(t)，57.4(t)，54.3(d)，52.49(t)，52.46(t).
實施例2將4.5ml四氯化鈦與15ml甲苯混合并在0℃下將其加到41.84ml二烯丙基胺和15ml N-芐基哌啶酮溶于200m1甲苯的溶液中。將混合物在0℃攪拌1小時，20℃攪拌20小時。吸濾濾出固體殘余物。減壓蒸發溶劑后，在Kugelrohr中于130-150℃/1.3×10-3mbar下蒸餾殘余物，濾液給出相應的烯胺，為淺黃色油(13.03g)，純度96％。在-78℃和攪拌下，將6.22g N-氯代琥珀酰亞胺溶于160ml二氯甲烷的溶液在2小時內滴加到用本法分離出的油溶于20ml二氯甲烷的溶液中。將混合物在-78℃下繼續攪拌1小時，然后加熱到-50℃攪拌4小時。將溶劑減壓蒸除，殘余物用7×50ml戊烷萃取。冷卻戊烷溶液，生成12.92g其中R1和R2為烯丙基，R3為芐基的式(II)的氯烯胺，熔點34℃。以所用N-芐基哌啶酮為基礎計算，相當于理論產量的50％。1H-NMR譜2.64ppm(HB1，1H)，2.94ppm(HB2，1H)，3.07ppm(HA1，1H)，3.44ppm(HA2，1H)，4.55ppm(HX1，1H)，4.62(HX2，1H)(2 ABX系統)，3.52ppm(HB3，1H)，3.79ppm(HA3，1H)(AB系統)，3.58ppm(HY，2H)，3.78ppm(HX3，2H)，5.10ppm(HM，1H)，5.13ppm(HN，1H)，5.78ppm(HA4，1H)(AMNXY系統)，7.22-7.43ppm(m，5H).13C-NMR譜140.5(s)，137.5(s)，134.7(d)，128.6(d)，127.9(d)，126.8(d)，116.1(t)，99.3(d)，61.3(t)，57.2(t)，54.0(d)，52.4(t)，51.0(t).
實施例3將4.00g實施例2中制備的氯烯胺加到甲醇鈉溶于甲醇的溶液中，該溶液是用0.91g鈉和80ml甲醇制成。將混合物于20℃攪拌3天，然后減壓除去甲醇。殘余物用戊烷萃取，萃取液在Kugelrohr中于130℃/1.3×10-3mbar下蒸餾。得到3.35g其中R1和R2為烯丙基，R3為芐基，1-4個碳原子的烷基為甲基的式(III)的N，O-縮醛，為無色油。相當于理論產量的85％。1H-NMR譜2.01(HX1，HX’1，2H)，2.32(HA1，HA’1，2H)，3.07(HB1，HB’1，2H)(AA’BB’XX’系統)，3.29(s，3H)，3.58(s，2H)，3.50(HX2，4H)，5.14(HM，1H)，5.16(HN，1H)，5.89(HA2，1H)(AMNX2系統)，7.22-7.31(m，5H).13C-NMR譜139.1(s)，136.1(d)，128.3(d)，126.4(d)，116.5(t)，87.2(s)，58.9(t)，54.5(q)，53.28(t)，53.18(t)，33.7(d).
實施例4a)-78℃下，將1.77g N-氯代琥珀酰亞胺溶于80ml二氯甲烷的溶液在2小時內滴加到4.88g1-芐基-4-二芐基氨基-1，2，5，6-四氫吡啶溶于20ml二氯甲烷的溶液中。將混合物緩緩加熱到-50℃繼續攪拌4小時。然后減壓除去溶劑。向殘余物中加入由1.22g鈉和100ml甲醇制成的甲醇鈉溶液。將混合物室溫攪拌20小時后，將溶液高真空蒸餾。殘余物用4×40ml的戊烷萃取。生成4.17g其中R1，R2和R3均為芐基，1-4個碳原子的烷基為甲基的式(III)的N，O-縮醛，冷凍貯藏時將結晶產品熔點為69℃，產率為理論量的79％。
b)3.83g實施例1中得到的氯烯胺，類似于實施例3進行反應，生成3.59g與實施例4a中相同的N，O-縮醛，相當于理論產量的95％。1H-NMR譜1.90ppm(Hx，Hx’，2H)，2.37ppm(HA1，HA’1，2H)，2.71ppm(HB1，HB’1，2H)(AA’BB’XX’系統)，3.33ppm(s，3H)，3.59ppm(s，2H)，3.93ppm(HB2，2H)，4.12ppm(HA2，2H)(AB系統)，7.19-7.29ppm，7.39-7.41ppm(m，15H).13C-NMR譜139.1(s)，138.5(s)，129.1(d)，128.4(d)，127.7(d)，127.4(d)，126.4(d)，126.3(d)，85.0(s)，59.4(t)，55.3(t)，55.0(q)，52.9(t)，32.7(d).
實施例5a)將2.1g實施例4中得到的N，O-縮醛溶于25ml四氫呋喃的溶液慢慢滴加到0.25g氫化鋰鋁與5ml四氫呋喃形成的懸浮液中。于60℃將混合物攪拌4小時。然后減壓除去溶劑，在冰冷卻下，通過加入30ml 2摩爾的氫氧化鉀水溶液小心地水解殘余物。離心過濾出固體組分后，水層用4×20ml的醚萃取，殘余物用20ml乙醚萃取。除去溶劑后，從戊烷中結晶，合并萃取液，生成1.65g式內-(I)的胺，其中R1，R2和R3均為芐基，熔點75℃。相當于理論產量的85％。1H-NMR譜1.73ppm(HX，HX’，2H)，2.01ppm(HY，1H)，2.42ppm(HA，HA’，2H)，2.95 ppm(HB，HB’，2H)(AA’BB’XX’Y系統)，3.59ppm(s，4H)，3.68ppm(s，2H)，7.19-7.37ppm(m，15H).13C-NMR譜139.6(s)，137.5(s)129.6(d)，128.8(d)，128.1(d)，127.9(d)，126.8(d)，126.7(d)，59.4(t)，56.1(t)，51.8(t)，47.5(d)，25.8(d).
b)以類似方法，5.0g實施例3中得到的N，O-縮醛與2.54g氫化鋰鋁在90ml的四氫呋喃中的懸浮液反應，生成3.01g式內-(I)的胺，其中R1和R2為烯丙基，R3為芐基，為無色油，沸點115℃/1.3 10-3mbar。相當于理論產量的67％。1H-NMR譜1.72ppm(HX，HX’，2H)，2.11ppm(HY，1H)，2.35ppm(HA，HA’，2H)，3.10ppm(HB，HB’，2H)(AA’BB’XX’Y系統)，3.61ppm(s，2H)，3.16ppm(HX2，4H)，5.15ppm(HM，1H)，5.18ppm(HN，1H)，5.92ppm(HA2，1H)(AMNX2系統)，7.20-7.35ppm(m，5H).13C-NMR譜139.7(s)，134.7(s)128.4(d)，127.9(d)，126.4(d)，117.1(t)，58.7(t)，55.1(t)，51.8(t)，46.9(d)，25.6(d).
實施例6將1.88ml 1摩爾的二異丁基氫化鋁溶于四氫呋喃的溶液滴加到實施例4中得到的0.5g N，O-縮醛溶于30ml四氫呋喃的溶液中。將溶液于60℃攪拌5小時，繼續在室溫攪拌3天，然后傾入20g冰、40ml水和1ml 96％硫酸的混合物中。然后在冰冷卻下，加入30ml 3摩爾的氫氧化鉀溶液。水層用5×25ml的乙醚萃取，醚層用硫酸鎂干燥。除去溶劑，對殘余物進行Kugelrohr蒸餾(130℃/1.3 10-3mbar)，餾出物用戊烷結晶，生成0.41g式內-(I)的胺，其中R1，R2和R3均為芐基，熔點75℃。相當于理論產量的89％。
實施例7a)50℃下，將0.5ml氯甲酸乙烯基酯溶于5ml氯仿的溶液在15分鐘內滴加到1.95g實施例5所得產物溶于80ml氯仿的溶液中，反應混合物在50℃下攪拌1.5小時，室溫攪拌2小時。然后減壓除去溶劑，殘余物在Kugelrohr中于140-180℃/1.3×10-3mbar下旋轉蒸餾。
餾出物用4×20ml戊烷萃取，合并萃取液，最后在135℃/1.3×10-3mbar下再蒸餾。生成0.93g式內-(I)的胺，其中R1和R2為芐基，R3為COOCH＝CH2。相當于理論產量的50％。1H-NMR譜1.70ppm(HX，HY，2H)，2.09ppm(Hz，1H)，3.39ppm(HA，1H)，3.49ppm(HC，1H)，3.51ppm(HB，1H)，3.56ppm(HD，1H)(ABCDXYZ系統)，3.60ppm(s，4H)，4.45ppm(dd，1H)，4.76ppm(dd，1H)，7.20-7.36ppm(m，11H).13C-NMR譜150.9(s)，142.4(d)，137.2(s)，129.4(d)，128.1(d)，127.0(d)，94.7(dd)，57.7(t)，46.0(t)，45.2(t)，43.4(d)，23.2(d)，22.4(d).
b)用類似的方法，0.5g實施例5的產物和0.18ml氯甲酸甲酯溶于15ml氯仿和3ml吡啶的混合物生成式內-(I)的產物，其中R1和R2為芐基，R3為COOCH3。產量0.21g，相當于理論產量的46％。1H-NMR譜1.70ppm(HXHY，2H)，2.09ppm(Hz，1H)，3.37ppm(HA，1H)，3.46ppm(HB，1H)，3.52ppm(HC，1H)，3.55ppm(HD，1H)(ABCDXYZ系統)，3.61ppm(s，4H)，3.74ppm(s，3H)，7.22-7.34ppm(m，10H).13C-NMR譜154.5(s)，137.3(s)，129.5(d)，128.1(d)，127.0(d)，57.3(t)，52.1(q)，46.0(t)，45.2(t)，43.2(d)，23.4(d)，22.7(d).
實施例8將7ml 37％的鹽酸水溶液加到0.93g實施例7a)所得產物溶于30ml氯仿的溶液中，將混合物室溫攪拌14小時。然后加入20ml水，減壓除去氯仿。水溶液用20ml乙醚震搖萃取，然后，冰浴冷卻下，加入25ml 5摩爾氫氧化鉀水溶液。在Kutscher-Steudel裝置中(參見Rompp chemie-Lexikon，9thedition on CD-ROM，version1.0(1995))用80ml乙醚從堿性溶液中萃取反應產物5天。萃取液在105℃/1.3×10-3mbar下進行Kugelrohr蒸餾，將餾出物從戊烷中結晶，得到0.55g式內-(I)的純產物，其中R1和R2為芐基，R3為氫，相當于理論產量的74％。產物熔點為86℃。1H-NMR譜1.45ppm(HX，HX’，2H)，1.98ppm(HY，1H)，2.52ppm(HA，HA’，2H)，2.78ppm(HB，HB’，2H)(AA’BB’XX’Y系統)，1.85ppm(s，寬，1H)，3.55ppm(s，4H)，7.22-7.35ppm(m，10H).13C-NMR譜138.2(s)，129.5(d)，128.2(d)，127.1(d)，59.7(t)，48.3(t)，45.0(d)，24.5(d).
實施例960℃下將0.21ml碘三甲基硅烷和0.10g實施例7b)的產物溶于5ml氯仿的溶液攪拌6.5小時。然后在20℃下，加入2ml濃的鹽酸甲醇溶液。將混合物攪拌10分鐘后，加入0.65g甲醇鈉溶于20ml甲醇的溶液。減壓除去溶劑，然后加入10ml 2當量的氫氧化鉀溶液，得到游離堿，用5×20ml的乙醚萃取，并在Kugelrohr中在105℃/1.3×10-3mbar蒸餾得到純品。生成0.07g式內-(I)產物，其中R1和R2為芐基，R3為氫。相當于理論產量的85％。
實施例10將0.13g實施例9中所用的起始原料溶于14ml乙醚/氯仿混合物(1∶1)的溶液用鹽酸轉變成銨鹽，然后蒸除溶劑，分離出固體。蒸發溶劑后得到銨鹽溶于30ml甲醇中，在0.1g Pd/C催化劑(10％Pd)存在下脫芐基。過濾催化劑，減壓除去溶劑。殘余物用0.65g碳酸鈉處理，將混合物在Kugelrohr中150℃/1.3×10-3mbar蒸餾。得到式(V)的二胺，其中R6為COOCH3。將其在70℃/1.3 10-3mbar下升華純化。得到0.04g二胺，熔點76℃。相當于理論產量的66％。1H NMR譜1.60ppm(HX，HY，2H)，2.48ppm(Hz，1H)，3.46ppm，3.53ppm(HA/HC，2H)，3.56ppm，3.62ppm(HB/HD，2H)，(ABCDXYZ系統)，3.68ppm(s，3H).13C-NMR 譜154.6(s)，52.2(q)，44.9(t)，44.3(t)，31.4(d)，21.3(d)，20.4(d).
實施例11
將1.86g實施例5b中所得產物溶于9ml二氯甲烷的溶液加到0.16g四(三苯基膦)鈀和3.49g N，N’-二甲基巴比土酸的混合物中，將混合物于40℃攪拌5小時。蒸除溶劑。然后加入40ml濃碳酸鈉水溶液，將混合物用3×40ml乙醚萃取。向醚萃取液中加入35ml 2摩爾的鹽酸水溶液。蒸發醚，殘余物用3×30ml乙酸乙酯洗滌。得到純的胺鹽酸鹽。加入10.6g碳酸鈉，用5×30ml乙醚萃取，萃取液在Kugelrohr中于70℃/1.3×10-3mbar下蒸餾，得到0.9g式(V)的游離堿，其中R6為芐基。相當于理論產量的69％。1H-NMR譜1.37ppm(HX，HX’，2H)，2.35ppm(HY，1H)，2.65ppm(HB，HB’，2H)，3.05ppm(HA，HA’，2H)，(AA’BB’XX’Y系統)，1.92ppm(s，broad，2H)，3.59ppm(s，2H)，7.20-7.31ppm(m，5H).13C-NMR譜139.4(s)，128.2(d)，128.1(d)，126.7(d)，59.8(t)，52.5(t)，34.5(d)，19.9(d).
實施例12a)劇烈攪拌下，將2g 3-芐基-6-二芐基氨基-3-氮雜雙環[3.1.0]二環己烷-6-腈的細粉末分次加到冷至-78℃的0.7g鈉溶于100ml液氨的溶液中。然后撤掉冷浴，繼續攪拌混合物，直到氨全部蒸發。剩余殘余物用3×30ml乙醚萃取，合并萃取液，在Kugelrohr中于190℃/7×10-3mbar下蒸餾，得到1.76g式內-(I)的胺，其中R1、R2和R3均為芐基，為淺黃色澄清的油，隨后結晶。由此得到的結晶物的熔點為72-74℃，相當于理論產量的94％。
b)用類似的方法2.0g 6-內-二芐基氨基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-腈和0.7g鈉溶于100ml液氨的溶液反應，生成6-內-二芐基氨基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷。所得粗品(1.61g)用真空蒸餾純化。得到1.09g115-150℃/7×10-3mbar的餾分，為純的式內-(I)的6-內-二芐基氨基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷，其中R1和R2為芐基，R3為氫。相當于理論產量的60％。
c)用類似的方法，1.5g 6-內-二芐基氨基-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-腈和0.65g鈉溶于60ml液氨的溶液反應生成6-內-二基芐氨基-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷。所得粗品(1.4g)用高真空蒸餾純化。得到130-150℃/7×10-3mbar的餾分0.96g，為純的式內-(I)的6-內-二芐基氨基-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷，其中R1和R2為芐基，R3為甲基。相當于理論產量的70％。1H-NMR譜1.80ppm(HX，HX’，2H)，2.03ppm(HY，1H)，2.33ppm(HA，HA’，2H)，3.02 ppm(HB，HB’，2H)，(AA’BB’XX’Y系統)，2.34ppm(s，3H)，3.60ppm(s，4H)，7.25-7.36ppm(m，10H).13C-NMR譜137.9(s)，130.2(d)，128.6(d)，127.5(d)，56.5(t)，54.1(t)，48.2(d)m 41.3(q)，27.3(d).
實施例13-78℃下將氨通到20ml乙胺和0.14g鋰的混合物中。當混合物開始變藍時停止通氨，在此溫度下繼續攪拌混合物直到鋰完全溶解。然后將溶液加熱至0℃，蒸發過量的氨后，加入40ml乙胺和1.0g 6-內-二芐基氨基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-腈。顏色從紅變成黃綠標志著還原脫芐基結束。然后加入氯化銨破壞過量的鋰。溶劑蒸發后，用3×30ml乙醚萃取殘余物。將萃取物在Kugelrohr中在100-150℃/7×10-3mbar下蒸餾，得到0.70g 6-二芐基氨基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷非對映體混合物，相當于理論產量的75％。該混合物中含有80％外-胺和20％內胺。將醚萃取液蒸除乙醚，殘余物用戊烷結晶，得到0.51g純的式外-(I)的外-非對映體，其中R1和R2為芐基，R3為氫。相當于理論產量的56％。化合物熔點為51-53℃。1H-NMR-譜1.31ppm(HX，HX’，2H)，1.55ppm(HY，1H)，2.79ppm(HB，HB’，2H)，2.88ppm(HA，HA’，2H)(AA’BB’XX’Y系統)，3.70ppm(s，4H)，7.20-7.35ppm(m，10H).13C-NMR譜138.4(s)，129.3(d)，127.9(d)，126.7(d)，58.7(t)，48.5(t)，43.9(d)，26.7(d).
實施例141g1-芐基-5-氯-4-二芐基氨基-1，2，5，6-四氫吡啶與1g硼氫化鈉研磨成粉，加入20ml乙腈和2.5ml水的混合物。將混合物在70℃攪拌4小時。然后減壓除去溶劑，向殘余物中加入10ml 18％的鹽酸和5ml乙腈的混合物，將混合物在60℃攪拌2小時。減壓除去溶劑，加入25ml 4摩爾的氫氧化鉀溶液，用4×30ml醚萃取，得到粗品二胺，然后將其溶于戊烷，用Kugelrohr減壓蒸餾純化。得到0.5g與實施例5相同的胺。相當于理論產量的55％。
實施例157-(1α，5α，6β-6-二芐基氨基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯
896.5mg 7-氯-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯懸浮于80ml乙腈中。加入9.5ml三乙胺和632.5mg 1α，5α，6β-6-二芐基氨基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷，將混合物在60℃加熱5小時。然后將混合物于60℃/20mbar下濃縮，向殘余物中加水，吸濾過濾生成的沉淀，用水洗滌，70℃下高真空干燥。得到1.3g粗品，在100g硅膠上(Amicon，60A 35-70μm)層析純化，以二氯甲烷/甲醇(95∶5)作洗脫劑。
產量1.24g(理論產量的79.5％)。熔點178-179℃(同時分解)。1H-NMR(400MHz，CF3COOD)δ＝1.52(t，J＝7.3Hz，3H)，2.20(m，2H)，3.06(t，J＝7.3Hz，1H)，3.16-3.29(m，1H)，3.29-3.41(m，1H)，3.65-3.83(m，2H)，4.54(d，J＝12.9Hz，2H)，4.71(q，J＝7.3Hz，2H)，4.72-4.83(m，2H)，7.23(t，J＝8.4Hz，1H)，7.32(t，J＝7.4Hz，1H)，7.45-7.73(m，11H)，8.31(d，J＝10，7Hz，1H)，9.14(s，1H).
FAB質譜m/e 625([M+H]+)。
實施例167-(1α，5α，6β-6-氨基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯
1.2g 7-(1α，5α，6β-6-二芐基氨基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯溶于200ml乙醇。加入1ml濃鹽酸和100mg鈀/碳(5％)，將混合物在常壓和室溫下氫化20小時，形成含有催化劑的懸浮液，過濾，溶于二氯甲烷/甲醇/17％氨(30∶8∶1)的混合物中。濾除未溶解的催化劑，將溶液濃縮，殘余物用40g硅膠(Amicon，60A 35-70μm)層析純化，以二氯甲烷/甲醇/17％氨(30∶8∶1)作洗脫劑。蒸發主要餾分，在60℃高真空干燥。
產量660mg(理論產量的77.3％)。
熔點216-218℃(同時分解)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.07(寬，2H)，1.40(t，J＝7.5Hz，3H)，1.66(寬，2H)，2.49(t，J＝6.9Hz，1H)，3.45-3.85(寬，4H)，4.38(q，J＝7.5Hz，2H)，7.04(m，2H)，7.37(m，1H)，8.04(d，J＝12.9Hz，1H)，8.36ppm(s，1H).
FAB質譜m/e 445([M+H]+)。
實施例177-(1α，5α，6β-6-氨基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸甲磺酸鹽
400mg 7-(1α，5α，6β-6-氨基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸酯與8ml水和2.8ml 70％的甲磺酸溶液的混合物加熱至70℃攪拌20小時。得到懸浮液，在冰浴上冷卻。吸濾除去沉淀，用冰水洗滌，80℃高真空干燥。
產量276mg(理論產量的59.8％)。
熔點244-247度(同時分解)。1H-NMR(500MHz，CF3COOD)δ＝2.38(寬，2H)，3.1(s，3H)，3.28(t，J＝7.3Hz，1H)，3.7-4.8(寬，4H)，7.26(m，2H)，7.61(m，1H)，7.82(m，1H)，7.96(寬，3H)，8.27(d，J＝12.4Hz，1H)，9.21(s，1H).
FAB/MSm/e 417([M+H]+)。
制得的化合物比相應的外-6-氨基化合物的神經毒性低得多。
權利要求
1.下式的6-氨基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷
其中R1和R2各自分別獨立地為3-4個碳原子的鏈烯基或Ar-CH(R’)-，其中R’為氫或1-4個碳原子的烷基，和Ar為任選被取代的6-10個碳原子的芳基，和R3為氫，3-4個碳原子的鏈烯基，Ar-CH(R’)-，其中R’為氫或1-4個碳原子的烷基，和Ar為任選被取代的6-10個碳原子的芳基或COOR4，其中R4為1-4個碳原子的烷基或2-4個碳原子的鏈烯基。
2.下式化合物的制備方法
其中R1和R2相同，且為3-4個碳原子的鏈烯基或Ar-CH(R’)-，其中R’為氫或1-4個碳原子的烷基或Ar為任選被取代的6-10個碳原子的芳基，R3與R1和R2的定義范圍相同，但可不同于R1和R2，其特征在于下式的氯烯胺
其中R1和R2相同，且為3-4個碳原子的鏈烯基或Ar-CH(R’)-，其中R’為氫或1-4個碳原子的烷基，和Ar為任選被取代的6-10個碳原子的芳基，和R3的定義范圍與R1和R2相同，但可不同于R1和R2，與1-4個碳原子的烷基醇化物反應，生成式(III)的N，O-縮醛
其中R1，R2和R3的定義與式(II)中相同，然后，后者與氫化物轉化劑反應。
3.下式化合物的制備方法
其中R1和R2相同，且為Ar-CH(R’)-，其中R’為氫或1-4個碳原子的烷基，和Ar為任選被取代的6-10個碳原子的芳基，和R3的定義范圍與R1和R2相同，但不同于R1和R2，其特征在于，式(II)的氯烯胺
其中R1和R2相同，且為Ar-CH(R’)-，其中R’為氫或1-4個碳原子的烷基，和Ar為任選被取代的6-10個碳原子的芳基，和R3的定義范圍與R1和R2相同，但可不同于R1和R2，直接與氫化物轉化劑反應，生成的主要產物進行酸水解，并且用堿游離出所需的胺。
4.下式化合物的制備方法
其中R1和R2各自分別獨立地為3-4個碳原子的鏈烯基或Ar-CH(R’)-，其中R’為氫或1-4個碳原子的烷基，和Ar為任選被取代的6-10個碳原子的芳基，和R3為氫，1-6個碳原子的烷基，3-4個碳原子的鏈烯基，Ar-CH(R’)-，其中R’為氫或1-4個碳原子的烷基，和Ar為任選被取代的6-10個碳原子的芳基或COOR4，其中R4為1-4個碳原子的烷基或2-4個碳原子的鏈烯基，其特征在于，下式的二環腈
其中R1和R2的定義與式(I)中相同，和R5為氫，1-6個碳原子的烷基，3-4個碳原子的鏈烯基，C6-C10-Ar-C1-C4烷基或COOR4，其中R4為1-4個碳原子的烷基或2-4個碳原子的鏈烯基，與堿金屬在任選地與是單或二胺混合的液氨中反應。
5.下式新的胺的修飾方法
其中R1和R2各自分別獨立地為3-4個碳原子的鏈烯基或Ar-CH(R’)-，其中R’為氫或1-4個碳原子的烷基，和Ar為任選被取代的6-10個碳原子的芳基，和R3為氫，3-4個碳原子的鏈烯基，Ar-CH(R’)-，其中R’為氫或1-4個碳原子的烷基，和Ar為任選被取代的6-10個碳原子的芳基或COOR4，其中R4為1-4個碳原子的烷基或2-4個碳原子的鏈烯基，所述修飾是通過斷裂R1，R2和R3中的一個或多個基團進行的。
6.根據權利要求5的方法，其特征在于，將式(I)的胺進行氫化處理，其中式(I)中，R1和R2各自獨立地分別為Ar-CH(R’)-，其中R’為氫或1-4個碳原子的烷基，和Ar為任選被取代的6-10個碳原子的芳基，和R3為氫，Ar-CH(R’)-，其中R’為氫或1-4個碳原子的烷基，和Ar為任選被取代的6-10個碳原子的芳基或COOR4，其中R4為1-4個碳原子的烷基。
7.根據權利要求5的方法，其特征在于，為制備其中R3為氫的式(I)的胺，將其中R3為Ar-CH(R’)，R’為氫或1-4個碳原子的烷基，和Ar為任選被取代的6-10個碳原子的芳基的式(I)的胺與氯甲酸乙烯基酯反應，并將生成的氨基甲酸乙酯進行酸水解。
8.根據權利要求5的方法，其特征在于，為制備其中R3為氫的式(I)的胺，將其中R3為Ar-CH(R’)，R’為氫或1-4個碳原子的烷基，和Ar為任選被取代的6-10個碳原子的芳基的式(I)的胺與氯甲酸烷基酯反應，并將所生成的氨基甲酸乙酯用鹵代三烷基硅烷斷裂。
9.根據權利要求5的方法，其特征在于，將其中R1，R2和R3的定義如對式(I)所述，但其中至少一個基團為3-4個碳原子的鏈烯基的式(I)的胺用四(三芳基膦)鈀和一種CH酸處理。
10.權利要求1的式(I)化合物用于制備喹喏酮-和二氮雜萘羧酸衍生物的用途。
11.根據權利要求10的用途，用于制備7-(6-氨基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸及其鹽。
全文摘要
本發明涉及新的3－氮雜雙環[3.1.0]已烷,其6位上有一個被雙重保護的氨基,本發明還涉及用氯烯胺或二環N,O－縮醛或二環腈制備它們的方法。6位氨基上的兩個保護基和N(3)上的基團可被特定地除去。在6位上有一個被雙重保護氨基的新的3－氮雜雙環[3.1.0]已烷適于制備藥品,如促旋酶抑制劑,隨后可通過斷裂保護基進行修飾。
文檔編號C07D471/04GK1265650SQ98807850
公開日2000年9月6日 申請日期1998年7月21日 優先權日1997年8月2日
發明者E·維爾斯邁爾, T·戈爾茲, G·米爾希, U·彼德森, A·達爾霍夫, G·施穆克 申請人:拜爾公司