專利名稱：制造某些硫醚的方法
技術領域：
本發明的領域是通過使氯甲基吡啶基化合物與苯硫酚及相關的硫醇偶合來制造某些硫醚的方法。這種偶合的產物，硫醚及其相關的亞砜和砜可用于治療由白細胞三烯(leukotrienes)，特別是白細胞三烯B4(leukotriene B4)引起的或者與其有關的疾病。因此其用途是抵抗白細胞三烯的感染。
已經發現一系列用下述通式代表的硫醚可用于治療包括白細胞三烯鏈(leukotriene cascade)，特別是認為與二羥基白細胞三烯(白細胞三烯B4)有關或由其引起的疾病
這些硫醚可在某些出版物，特別是PCT申請登記號為PCT/US91/03772中找到。其中公開了制備那些新型治療藥劑的方法，并描述了生物活性類脂類(已知的如白細胞三烯)族的應用及背景。
本發明涉及一種制造這些化合物和其他具有相似性質的化合物的方法，其中使氯甲基吡啶與苯硫酚或芐基硫醇相偶合。
本發明覆蓋一種制造通式Ⅰ
的化合物的方法，其中R1包含一個α，β-不飽和羰基，符號(R)n表示氫或一個或多個能夠在吡啶環和苯環上形成共價鍵的非氫基團，m是0-5;該方法包括在1，8-二氮雙雜環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的存在下，在惰性氣體和介于約室溫-100℃之間的溫度下使通式Ⅱ的氯甲基吡啶與通式Ⅲ的硫醇在足以產生偶合的一段時間內偶合。
其中R1是如上所定義，(R)n是氫一個或多個或者可在吡啶環上或者可在苯環上被取代的基團，m是0-5。
下列定義用于說明本發明。
α，β-不飽和羰基是用-CH＝CH-C(＝O)-或-C≡C-C(＝O)-來表示的。未定義的羰基官能價鍵可以是碳-碳鍵，碳-雜原子鍵，其中雜原子是氧、氮、硫或諸如此類，包括磷。本發明試圖包括所有可能發生的情況，其中上述類型的硫醇與在2-位有一個α，β-不飽和羰基體系的吡啶基衍生物發生反應，其中在2-位上可以與硫醇發生米歇爾(Michael)加成反應。
(R)n符號在這里用于表示或者可在吡啶環上或者可在苯環上存在一個或多個基團。本發明還包括這些R基團中的每一個都是氫的情況。可以預計到任何數目的基團及取代基的結合都可以在兩種環中的任何一種上存在。可以預計到的唯一限制是這些基團之一必須不干擾偶合反應以致于到反應不能實現的程度，即，反應根本不發生，產量小到趨于零，得到了較多的非所需產物。應當明白所給基團可以以被保護的形式存在，例如羧化物官能團可以以酯的形式存在，該酸在偶合反應一完成就通過水解，催化或酶催化的方法再生出來。本發明是采用DBU使氯和硫醇產生偶合以獲得硫醚，并且認為只能這樣限定。
至于其他術語，“脂肪族”的希望包括飽和和不飽和基團。這包括直鏈和支鏈，飽和鏈或單或多不飽和鏈，其中雙鍵和三鍵都可以以任意結合的形式存在。短語“低級烷基”表示以任意異構形式存在的含1-6個碳原子的烷基，但特別是以直的或線性的形式存在。“低級烷氧基”表示低級烷基-O-基。“酰基-低級烷基”指(O)C-低級烷基，其中羰基碳原子被認為是在低級烷基定義下所指出的1-6個碳原子中的一個。“鹵代”指氟代、氯代、溴代或碘代。苯環可以被這些基團中的一個或多個取代。多個取代基可以相同或不同，例如其中有三個氯，或是氯與烷基和其他基團的結合，其中后者的結合可以在氯/烷基類型中有不同烷基。
吡啶環氮的氧化物可以通過現有技術已知的和在此闡述的方法來制備。這些也將被認為是本發明的一部分。
如果通過取代基的一些結合，在本發明的化合物中形成了一個手性中心或形成了另一種形式的異構中心，則所有這些形式的異構體都希望被包括在本文。具有手性中心的化合物可以作為外消旋的混合物來處理，或者分離外消旋體并單獨使用單個對映體。
化合物1，8-二氮雙雜環[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)可以從Aldrich得到。為了產生偶合，硫醇溶解在無水極性溶劑如乙腈中，加入約一當量將被偶合的氯甲基吡啶加合物。然后加入用硫醇來計量的2-5當量之間的DBU，優選3當量的DBU。在開始和進行反應的過程中保持無水條件。采用惰性氣氛，優選氬氣。反應是在大約室溫-100℃之間攪拌幾小時。通過在氬氣氛和約50℃的溫度下加熱被攪拌的反應物2-4小時，可以使反應以有利的方式進行。隨后，冷卻反應，回收并且用常規方法提純產物硫醚。
本發明的優選產物是那些通式ⅠA的化合物
或一種N-氧化物，或一種藥理上可接受的鹽，其中m是0-5;
R是C1至C20-脂族基，未取代的或取代的苯基-C1至C10-脂族基，其中取代苯基帶一個或多個選自由低級烷氧基，低級烷基，三鹵代甲基，和鹵素所組成的一組的基團，或R是C1至C20脂族基-O-，或R是未取代的或取代的苯基-C1至C10脂族基-O-其中取代苯基帶一個或多個選自由低級烷氧基，低級烷基，三鹵代甲基，和鹵素所組成的一組的基團;
R1是-(CH2)xCH＝CHCORy，或-(CH2)xCH＝CHCHO，其中X是0-2，Ry是-OH或它的酯或NH2或它的取代酰胺衍生物;
R2是H，低級烷氧基，鹵素，-CN，-(CH2)nR4(其中n是0-5)，低級烷基，或CF3;
R3是H，低級烷氧基，鹵素，低級烷基，CF3-CN，-(CH2)nR4(其中n是0-5);
R4是四唑-5-基或COR5;和R5是低級烷氧基，CH3(CH2)0-6CO或苯基(CH2)0-3CO。
更優選的產物是那些其中R是取代苯基-C2至C8烷氧基，特別是未取代的苯基(CH2)2-8-O-基團，或者對一氟代-或對一甲氧基苯基(CH2)2-8-O-基團，或是CH3(CH2)7-9-O-;m是0-5，最佳為0，1，或2;R1是HO2C-CH＝CH-，或HO2C-CH2CH2-或它的鹽，酯或酰胺衍生物。優選產物的另一族是那些其中R2和R3都是氫，都是鹵素，都是甲基，或都是甲氧基。另一組優選的化合物是那些其中R2是COR5且R3是氫。2，6-二氯代物是優選產物。特別優選的產物是(E)-甲基3-[3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-[(2，6-二氯代苯基硫代)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸酯，(E)-甲基3-[3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-[苯基硫代甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸酯，(E)-甲基3-[3-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]-6-[(2，6-二氯代苯基硫代)-甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸酯，(E)-甲基3-[3-[2-(4-氟代苯基)乙氧基]-6-[(2，6-二氯代苯基硫代)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸酯，或(E)-甲基3-[3-[8-(4-甲氧基苯基)辛氧基]-6-[(3-甲氧羰基-芐基硫代)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸。
合成采用了幾種在同一工藝上加以變化的方法來制備這些化合物。一般來說，采用的方法首先要制備形成R基所需要的中間體，然后要制備形成通式Ⅰ的核心結構所需要的苯基中間體;然后制備了吡啶基中間體并與苯基中間體反應形成核心結構。然后制備了鹽，游離酸，酰胺，交替酯和諸如此類的物質。
如上所述，第一步要制備形成那些R基所需要的中間體，該中間體在市場上買不到。這種化學原理是為了說明取代苯基-C1至C10-脂族基-O-基的情況。相同或相似化學原理已在出版的專利申請，例如PCT國際申請號PCT/US91/03772，PCT/US91/03940，和PCT/US91/03399中公開了。在這些文件中建立的化學原理可替代或連同這里所給的化學原理用于制備通式Ⅰ的R基。
通常下一步就制備取代的氯甲基吡啶，與硫醇中間體相反，但這并不是實現本發明的關鍵。制備取代的6-氯甲基吡啶基中間體可以從初始化合物開始，而且在PCT申請PCT/US91/03772和上面引用的其他PCT案件中公開了化學原理。在′033772案件中建立的化學原理可用于將初始物料，2，6-二甲基吡啶-α2，3-二醇，轉變成，例如2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-氯甲基吡啶。這里可用下面所給的圖Ⅰ來說明。然后，用新的化學原理，包括條件和試劑DBU，使苯硫酚和氯甲基取代的吡啶偶合以制備通式Ⅰ的基本結構。然后如果需要的話，用堿或酸使酯基水解。通過把鹽的溶液酸化可從鹽得到游離酸。用標準反應條件和試劑可制備酯和酰胺。從相應酸的鹵化物，例如酸的氯化物，用文獻方法制備了四唑。可以采用按照每個上述PCT申請來制備的產物母體或從商業渠道購買的產物母體，以及圖Ⅰ所概括的步驟，來制備通式Ⅰ的化合物。
圖Ⅰ
用于把二元醇轉化成6-(氯甲基)吡啶化合物的條件和試劑的一般說明可在PCT申請號PCT/US91/03772中找到。該被概括案件的每一步的描述連同在那份申請的實施例中建立的特定化學原理被引入本文作參考。
許多可用于制備通式Ⅰ的右手部分的苯硫酚和硫代烷基苯基化合物可從商業渠道購買。一個并不打算詳盡列舉的表如下2，5-二氯代苯硫酚，2，6-二甲基苯硫酚，2-氯-6-氟代芐基硫醇，和2，4-二氟代芐基硫醇。其他硫醇可通過公開的化學原理制備;該化學原理包括通過用硫脲處理溴代化合物并隨后堿性水解把鹵代烷基苯基(優選溴化形式)化合物轉化成相應的硫醇。另一種方法是通過相應的硫代氨基甲酸酯的熱重排并隨后水解來制備苯硫酚。
用一種采用1，8-二氮雙雜環[5，4，0]十碳-7-烯(DBU)和適當的溶劑(例如CH3CN)的新方法使硫醇和氯甲基吡啶基化合物偶合。從體系中排除水分并采用惰性氣體，例如氬氣。優選稍微升高溫度至大約50℃左右;偶合反應在3小時內完成。
一旦制成了核心結構，則任何酯就可以用酸或堿水解，優選用堿，或者那種酸可被轉化成另一種酯、酰胺或另一種鹽。
下面給出實施例以說明怎樣制備和使用本發明的化合物，這些實施例只是例子，并不希望約束或換句話說限定本發明的范圍。它們作為權利要求的參考以定義保留給出發明人的權利。
實施例1(E)-鋰3-[3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-[(2，6-二氯代苯基硫代)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸酯2A(E)-甲基3-[3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-[(2，6-二氯代苯基硫代)甲基-2-吡啶基]-2-丙烯酸酯。2，6-二氯代苯硫酚(53毫克，0.297毫摩爾、Aldrich)溶解在無水MeCN(0.60毫升)中，并用2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-氯甲基吡啶鹽酸化物(115毫克，0.270毫摩爾)和1，8-二氮雙雜環[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU，0.142毫升，0.949毫摩爾)。反應在氬氣和50℃下攪拌3小時。反應溶液用EtOAc稀釋，用水和鹽水洗滌，并干燥(MgSO4)。通過快速柱色譜法(二氧化硅，EtOAc∶CH2Cl2∶己烷，10∶15∶75)提純得到一種無色蠟狀固體1HNMR(250兆赫，CDCl3δ7.94(d，J＝15.7赫茲，1H，乙烯基)，7.11(d，J＝8.4赫茲，1H，吡啶基)，7.31(d，J＝8.7赫茲，芳基)，7.13(m，4H，芳基，吡啶基)，6.86(d，J＝8.7赫茲，2H，苯基)，6.69(d，J＝15.7赫茲，1H，乙烯基)，4.14(s，2H，CH2-S)，3.97(t，J＝6.1赫茲，2H，CH2-O)，3.80(s，3H，OMe)，3.78(s，3H，甲酯)，2.63(t，J＝7.2赫茲，2H，芐基)，1.81(m，4H，CH2CH2);對C27C27Cl2NO4S的分析，計算C，60.90;H，5.11;N，2.63;實測C，60.61;H，5.01;N，2.57;MS(ES+)532.0(M+H)。
按照相似的方法，但用適當的氯甲基吡啶和苯硫酚或巰基烷基苯基加合物代替1A和1B所列的中間體，可制得下列化合物。
(E)-甲苯3-[3-[8-(4-甲氧基苯基)辛氧基]-6-[(3-甲氧羰基芐基硫代)-甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸酯，(E)-甲基3-[3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-[苯基硫代甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸酯，和(E)-甲基3-[3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-[(2，6-二氯代苯基硫代)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸酯。
2B(E)-鋰3-[3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-[(2，6-二氯代苯基硫代)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸酯。(E)-甲基3-[3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-[(2，6-二氯代苯基硫代)甲基-2-吡啶基]-2-丙烯酸酯(65毫克，0.122毫摩爾)溶解在THF(1.0毫升)和MeOH(0.50毫升)中并用1.0M LiOH(0.25毫升，0.25毫摩爾)處理。反應在氬氣下拌20小時，蒸發掉溶劑并把產物用反相MPLC(RP-18二氧化硅，H2O-MeOH梯度)提純。低壓升華干燥法產生了一種無色非晶體形固體1HNMR(250兆赫，d4-MeOH)δ7.68(d，J＝15.7赫茲，1H，乙烯基)，7.37(d，J＝7.6赫茲，2H，芳基)，7.13(m，4H，芳基，吡啶基)，7.02(d，J＝8.4赫茲，1H，吡啶基)，6.82(d，J＝15.7赫茲，1H，乙烯基)，6.81(d，J＝8.7赫茲，2H，苯基)，4.13(s，2H，CH2-S)，4.00(t，J＝6.1赫茲，2H，CH2-O)，3.75(s，3H，OMe)，2.62(t，J＝7.2赫茲，2H，芐基)，1.80(m，4H，CH2CH2);對C26H24Cl2NO4SLi·15/8H2O的分析，計算C，55.95;H，5.01;N，2.51;實測C，55.75;H，4.58;N，2.36;MS(ES+)518.0(M+H，游離酸)。
權利要求
1.一種制造通式Ⅰ的化合物的方法
其中R1包括一個α，β-不飽和羰基，符號(R)n是氫或一個或多個與吡啶環和苯環形成共價鍵的非氫基團，m是0-5；該方法包括在2-5當量的1，8-二氮雙雜環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)存在下，在惰性氣體和介于室溫-100℃之間的溫度下使通式Ⅱ的氯甲基吡啶與通式Ⅲ的硫醇在足以產生偶合的一段時間內偶合。
其中R1是如上定義，m是0-5，(R)n是氫或一個或多個或者可在吡啶環上或者可在苯環上被取代的基團，它不帶有干擾偶合反應的官能團。
2.權利要求1的方法，其中采用了3當量的DBU，反應是在氬氣下于約50℃的溫度在乙腈中進行了2-4小時。
3.權利要求2的方法，其中產物是通式IA的化合物
或一種N-氧化物，或一種藥理上可接受的鹽，其中R是C1至C20一脂族基，其中取代的或未取代的苯基-C1至C10-脂族基，其中取代苯基帶一個或多個選自由低級烷氧基，低級烷基，三鹵代甲基，和鹵素所組成的一組的基團，或R是C1至C20-脂族基-O-，或R是未取代的或取代的苯基-C1至C10脂族基-O-，其中取代苯基帶一個或多個選自由低級烷氧基，低級烷基，三鹵代甲基，和鹵素所組成的一組的基團;R1是-(CH2)xCH＝CHCORy，或-(CH2)xCH＝CHCHO，其中X是0-2，Ry上-OH或它的酯或NH2或它的取代酰胺衍生物;R2是H，低級烷氧基，鹵素，-CN，-(CH2)nR4(其中n是0-5)，低級烷基，或CF3;R3是H，低級烷氧基，鹵素，低級烷基，CF3-CN，-(CH2)nR4(其中n是0-5)，R4是四唑-5-基或COR5;和R5是低級烷氧基，CH3(CH2)0-6CO或苯基(CH2)0-3CO。
全文摘要
本發明涉及一種制造通式I的化合物的方法。其中在此定義了一些基團，該方法包括在DBU存在下，在惰性氣氛中使苯硫酚或苯基烷基硫醇偶合。這些化合物是白細胞三烯的對抗物，因此可用于治療與白細胞(leukotrienes)有關的各種疾病。
文檔編號A61K31/4418GK1095713SQ9310943
公開日1994年11月30日 申請日期1993年6月30日 優先權日1992年6月30日
發明者R·A·戴恩斯 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司