專利名稱：芳基苯基雜環基硫醚衍生物及其作為抑制細胞粘附的抗炎和免疫抑制劑的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及用于治療炎性疾病和免疫疾病的化合物，涉及包含這些化合物的藥物組合物，并且涉及抑制哺乳動物發炎或免疫反應的方法。
背景技術：
炎癥導致包括伴隨血管通透性提高的血管舒張和流體與血漿蛋白滲出的一連串事件。這種血管整體性的破壞先于炎性細胞的滲透或者與之同時發生。產生于初始損害部位的炎性介體適于將炎性細胞補充到受傷部位。這些介體(趨化因子如IL-8，MCP-1，MIP-1和RANTES，補體片段和脂類介體)對白細胞具有趨化活性，并將炎性細胞吸引到發炎的受傷部位。這些導致白細胞循環并定位于發炎部位的趨化介體要求細胞在精確的位置穿越血管的內皮。這種白細胞的補充是通過被稱作細胞粘附的過程來實現的。
細胞粘附是通過一系列平行調整的步驟來進行的，首先使白細胞粘附在血管內皮的特定區域，然后穿越內皮屏障遷移至發炎的組織(Springer，T.A.，1994，″Traffic Signals for Lymphocyte Recirculation and Leukocyte EmigrationThe Multistep Paradigm″，Cell.76301-314；Lawrence，M.B.，and Springer，T.A.，1991，″Leukocytes′Roll on a Selectin at Physiologic Flow RatesDistinctionfrom and Prerequisite for Adhesion Through Integrins″，Cell，65859-873；vonAdrian，U.，Chambers，J.D.，McEnvoy，L.M.，Bargatze，R.F.，Arfos，K.E，andButcher，E.C.，1991，″Two-Step Model of Leukocyte-Endothelial CellInteractions in Inflammation″，Proc.Nat′1.Acad.Sci.USA，887538-7542；andLey，K.，Gaehtgens，P.，Fennie，C.，Singer，M.S.，Lasky，L.H.and Rosen，S.D.，1991，″Lectin-Like Cell Adhesion Molecule 1 Mediates Rolling in MesentericVenules in vivo″，Blood，772553-2555)。這些步驟由粘附分子族為媒介，所述粘附分子有如整聯蛋白，Ig超基因族成員，以及表達在循環白細胞表面和血管內皮細胞上的選擇蛋白。第一步驟包括白細胞沿著血管內皮細胞旋轉并鑲襯于發炎區。該旋轉步驟是通過白細胞表面寡糖如唾液酸化的Lewis-X抗原(SLex)與表達在發炎區內皮細胞表面上的選擇蛋白分子之間的相互作用來介導的。該選擇性蛋白分子并非正常地表達在內皮細胞的表面上，而是通過炎性介體如TNF-α和白細胞間介素-1的作用誘導的。旋轉降低了發炎區域中循環白細胞的速度，并且使細胞更牢固地粘附在內皮細胞上。這種牢固的粘附是通過存在于旋轉白細胞表面的整聯蛋白分子與其存在于內皮細胞表面的反受體(Ig超家族分子)之間的相互作用來實現的。Ig超家族分子或者CAM(細胞粘附分子)或者未表達或者以低水平表達在正常的血管內皮細胞上。與選擇蛋白一樣，CAM也是通過TNF-α和IL-1等炎性介體的作用誘導的。粘附過程中的最終事件是白細胞通過內皮細胞屏障的外滲及其沿趨化梯度到發炎部位的遷移。這種遷移是通過白細胞整聯蛋白由低活性狀態到高活性狀態的轉化來介導的。粘附過程取決于介導白細胞旋轉并將其牢固地粘附在血管內皮上的選擇蛋白和血管內皮細胞表面上CAM的表達。
內皮細胞上的細胞間粘附分子ICAM-1(cd54)與白細胞上的整聯蛋白LFA-1的相互作用在內皮白細胞的接觸中起重要作用。高度親和LFA-1的白細胞通過與ICAM-1的相互作用粘附在內皮細胞上，同時開始了從血管系統到周圍組織的外滲過程。因而，阻斷ICAM-1/LFA-1相互作用的藥劑抑制炎性反應中的這些早期步驟。根據這種背景，ICAM-1擊倒的大鼠具有許多異常的炎性反應。
本發明公開了結合在LFA-1的相互作用-功能區(1-功能區)進而通過阻斷LFA-1與ICAM-1，ICAM-3及其它粘附分子的相互作用而中止內皮細胞-白細胞粘附的化合物。這些化合物可用于治療或預防其中白細胞運輸起重要作用的疾病，特別是急慢性炎性疾病，自身免疫疾病，瘤轉移，同種異體移植物的排斥，以及再灌注性損傷。

發明內容
本發明涉及具有下列結構的化合物 式I
其中R1，R2，R3，R4和R5每個獨立地選自氫，鹵素，烷基，鹵代烷基，烷氧基，氰基，硝基，環烷基和醛；條件是至少一個R1或R3為 式II其中D，B，Y和Z在各種情況下均獨立地選自-CR6＝，-CR7R8-，-C(O)-，-O-，-SO2-，-S-，-N＝和-NR9-；n為0～3的整數；R6，R7，R8和R9，在各種情況下，每個均獨立地選自氫，烷基，羧基，羥烷基，烷基氨基羰基烷基，二烷基氨基羰基烷基和羰基烷基；且R10和R11每個獨立地選自氫，烷基，環烷基，烷氧基烷基，烷氧基羰基烷基，羧烷基，羥烷基，雜環基，雜環基烷基和雜環氨基；其中R10和R11可以結合形成3～7員雜環，所述的環任選被一個或多個取代基R13所取代，其中R13，在各種情況下均獨立地選自烷基，亞烷基，烷氧基，烷氧基烷基，環烷基，芳基，雜環基，雜環基烷基，雜環基羰基，雜環基烷基氨基羰基，羥基，羥烷基，羥烷氧基烷基，羧基，羧烷基，羧羰基，醛，烷氧基羰基，芳基烷氧基羰基，氨基烷基，氨基烷酰基，氨基羰基，羧酰胺基，烷氧基羰基烷基，羧酰氨基烷基，氰基，四唑基，烷酰基，羥基烷酰基，烷酰氧基，烷酰基氨基，烷酰氧基烷基，烷酰基氨基烷基，磺基，烷基磺酰基，烷基磺酰基氨基羰基，芳基磺酰基氨基羰基和雜環基磺酰基氨基羰基；其中A為芳基或雜環基，所述芳基或雜環基具有至少一個取代基R12，其中R12選自氫，鹵素，烷基，芳基，鹵代烷基，羥基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷氧基烷氧基，羥烷基，氨基烷基，氨基羰基，烷基(烷氧基羰基烷基)氨基烷基，雜環基，雜環基烷基，醛，醛腙，羧酰胺，烷氧基羰基烷基，羧基，羧烷基，羧烷基，羧烷氧基，羧硫代烷氧基，羰基環烷氧基，硫代烷氧基，羧烷基氨基，反式-月桂酰基，羥烷基氨基羰基，氰基，氨基，雜環基烷基氨基和雜環基烷基氨基羰基；而且其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12和R13被至少一個給電子基團或吸電子基團取代或未取代；或者其藥學上可接受的鹽，旋光異構體或前藥。
本發明優選的式I的化合物具有上面式II所示的(具有如上所定義的取代基的)R3，R1和R2各自獨立地為氫，鹵素，鹵代烷基或硝基；且R4和R5各自獨立地為氫或烷基。
本發明還涉及具有下列結構的化合物 式III其中R1，R2，R4和R5每個獨立地選自氫，鹵素，烷基，鹵代烷基，烷氧基，氰基，硝基，環烷基和醛；D，B，Y和Z的定義同上；R12，在各種情況下，均獨立地選自氫，鹵素，烷基，鹵代烷基，烷氧基，羧烷氧基，羧烷基和雜環基；而且，p為0～5的整數；其中R1，R2，R4，R5，R10，R11和R12被至少一個給電子基團或吸電子基團取代或未取代。
本發明最優選的式III的化合物具有p為1；R4和R5為氫；R12為鹵素，烷基，烷氧基，羧烷氧基，羧烷基或雜環基；且R10和R11結合形成3～7員雜環；所述的環為哌啶，哌嗪，嗎啉，吡咯烷或氮雜環丁烷。
最優選的本發明的化合物是具有下列結構的化合物 式IV
其中D和B每個獨立地選自-N＝和-CR6＝；R1和R2每個獨立地選自氫，鹵素和鹵代烷基；R10和R11如上面式I所定義的；R12，在各種情況下，均獨立地選自氫，鹵素，烷基，鹵代烷基，烷氧基，羧烷氧基，羧烷基和雜環基；而且，p為0～5的整數；其中R1，R2，R10，R11和R12被至少一個給電子基團或吸電子基團取代或未取代。
對于本發明最優選的式IV的化合物而言，p可以為1；R12可以為鹵素，烷基，烷氧基，羧烷氧基，羧烷基或雜環基；且R10和R11可以結合形成3～7員雜環；所述的環為哌啶，哌嗪，嗎啉，吡咯烷或氮雜環丁烷。
上面結構式I所示的化合物可以通過合成方法或代謝方法來制備。通過代謝方法制備本發明化合物的方法包括那些存在于人或動物體(體內)的過程或者那些通過存在于體外的過程。
本發明還涉及其中需要抑制炎癥或免疫反應的治療或預防方法，包括給藥有效量的式I的化合物。
本發明的又一實施方案公開了包含式I化合物的藥物組合物。
本發明的詳細說明術語的定義本文所使用的術語″烷酰基″是指通過羰基連接在母體分子基團上的烷基。
本文所使用的術語″烷酰基氨基″是指通過氨基連接在母體分子基團上的烷酰基。
本文所使用的術語″烷酰基氨基烷基″是指通過烷基連接在母體分子基團上的烷酰基氨基。
本文所使用的術語″烷酰氧基″是指通過氧基連接在母體分子基團上的烷酰基。
本文所使用的術語″烷酰氧基烷基″是指通過烷基連接在母體分子基團上的烷酰氧基。
本文所使用的術語″烷氧基″是指通過氧原子連接在母體分子基團上的烷基。
本文所使用的術語″烷氧基烷氧基″是指通過烷氧基連接在母體分子基團上的烷氧基。
本文所使用的術語″烷氧基烷基″是指通過烷基連接在母體分子基團上的烷氧基。
本文所使用的術語″烷氧基羰基″是指通過羰基連接在母體分子基團上的烷氧基。
本文所使用的術語″烷氧基羰基烷基″是指通過烷基連接在母體分子基團上的烷氧基羰基。
本文所使用的術語″烷基″是指通過除去一個氫原子而衍生于鏈烷烴的具有1～10個碳原子的飽和直鏈或支鏈基團。
本文所使用的術語″烷基(烷氧基羰基烷基)氨基″是指被一個烷基和一個烷氧基羰基烷基取代的氨基。
本文所使用的術語″烷基(烷氧基羰基烷基)氨基烷基″是指通過烷基連接在母體分子基團上的烷基(烷氧基羰基烷基)氨基。
本文所使用的術語″亞烷基″是指通過去除兩個氫原子而衍生于直鏈或支鏈烷烴的具有1～10個碳原子的二價基團。
本文所使用的術語″烷基磺酰基″是指通過-SO2-基團連接在母體分子上的烷基。
本文所使用的術語″烷基磺酰基氨基羰基″是指通過氨基羰基連接在母體分子上的烷基磺酰基。
本文所使用的術語″氨基″是指式-NRaRb的基團，或者式-NRa-的基團，其中Ra和Rb獨立地選自氫，烷基或環烷基。
本文所使用的術語″氨基烷酰基″是指通過烷酰基連接在母體分子上的氨基。
本文所使用的術語″氨基烷基″是指通過烷基連接在母體分子上的氨基。
本文所使用的術語″氨基羰基″是指通過羰基連接在母體分子上的氨基。
本文所使用的術語″芳基″是指具有一個或兩個芳環的單環或雙環環系。芳基也可與環己烷，環己烯，環戊烷或環戊烯環稠合。本發明的芳基可任選地被烷基，鹵素，羥基或烷氧基取代基取代。
本文所使用的術語″芳基烷氧基″是指通過烷氧基連接在母體分子基團上的芳基。
本文所使用的術語″芳基烷氧基羰基″是指通過羰基連接在母體分子基團上的芳基烷氧基。
本文所使用的術語″芳基磺酰基″是指通過-SO2-基團連接在母體分子上的芳基。
本文所使用的術語″芳基磺酰基氨基羰基″是指通過氨基羰基連接在母體分子上的芳基磺酰基。
本文所使用的術語″醛″是指基團-CHO。
本文所使用的術語″醛腙″是指基團-CH＝N-NRcRd，其中Rc和Rd獨立地選自氫，烷基或環烷基。
本文所使用的術語″羧酰胺″或″羧酰胺基″是指通過羰基連接在母體分子上的氨基。
本文所使用的術語″羧酰氨基烷基″是指通過烷基連接在母體分子基團上的羧酰胺基。
本文所使用的術語″羧基″是指基團-COOH。
本文所使用的術語″羧烷基″是指通過烷基連接在母體分子基團上的羧基。
本文所使用的術語″羧烷基氨基″是指通過氨基連接在母體分子基團上的羧烷基。
本文所使用的術語″羧基烷氧基″是指通過烷氧基連接在母體分子基團上的羧基。
本文所使用的術語″羧基羰基″是指通過羰基連接在母體分子基團上的羧基。
本文所使用的術語″羰基環烷氧基″是指通過環烷氧基連接在母體分子基團上的羧基。
本文所使用的術語″羧硫代烷氧基″是指通過硫代烷氧基連接在母體分子基團上的羧基。
本文所使用的術語″氰基″是指基團-CN。
本文所使用的術語″環烷基″是指通過從環烷烴上去除一個氫原子而衍生的具有3～12個碳原子的一價飽和單環或雙環烴基。環烷基可任選地被烷基，烷氧基，鹵素或羥基取代基所取代。
本文所使用的術語″環烷氧基″是指通過從環烷烴上去除一個氫原子而衍生的具有3～12個碳原子的一價飽和單環或雙環烴基，其通過氧原子鏈接到母體分子基團上。環烷氧基可任選地被烷基，烷氧基，鹵素或羥基所取代。
本文所使用的術語″鹵″或″鹵素″是指F，Cl，Br或I。
本文所使用的術語″鹵代烷基″是指被一個或多個鹵原子取代的烷基。
本文所使用的術語″雜環″或″雜環基″是指4-，5-，6-或7-員環，其包含一個、兩個或三個獨立選自氮，氧和硫的雜原子。4-和5-員環具有0～2個雙鍵，6-和7-員環具有0～3個雙鍵。本文所使用的術語″雜環″或″雜環的″還另外指雙環、三環和四環基團，其中上述的任何雜環與一個或兩個獨立選自下列的環稠合芳環，環己烷環，環己烯環，環戊烷環，環戊烯環或者其它單環雜環。雜環包括吖啶基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并噻吩基，苯并噁唑基，生物素基，噌啉基，二氫呋喃基，二氫吲哚基，二氫吡喃基，二氫噻吩基，二噻唑基，呋喃基，高哌啶基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，吲哚基，異喹啉基，異噻唑烷基，異噻唑基，異噁唑烷基，異噁唑基，嗎啉基，噁二唑基，噁唑烷基，噁唑基，哌嗪基，哌啶基，吡喃基，吡唑烷基，吡嗪基，吡唑基，吡唑啉基，噠嗪基，吡啶基，嘧啶基，間二氮苯基，吡咯烷基，吡咯烷-2-酮基，吡咯啉基，吡咯基，喹啉基，喹喔啉基，四氫呋喃基，四氫異喹啉基，四氫喹啉基，四唑基，噻二唑基，噻唑烷基，噻唑基，噻吩基，硫代嗎啉基，三唑基，等等。
雜環還包括單環雜環基通過亞烷基橋接的橋雙環基，例如 等等。
雜環還包括下式的化合物 其中X*和Z*獨立地選自-CH2-，-CH2NH-，-CH2O-，-NH-和-O-，條件是X*和Z*至少一個不為-CH2-，而且Y*選自-C(O)-和-(C(R″)2)v-，這里R″為氫或1～4個碳原子的烷基，且v為1～3。這些雜環包括1，3-苯并間二氧雜環戊烯基，1，4-苯并二噁烷基，1，3-苯并咪唑-2-酮等。本發明的雜環基可任選地被烷基，鹵素，羥基或烷氧基取代基所取代。
本文所使用的術語″雜環基烷基″是指通過烷基連接在母體分子基團上的雜環基。
本文所使用的術語″雜環基烷基氨基″是指通過氨基連接在母體分子基團上的雜環基烷基。
本文所使用的術語″雜環基烷基氨基羰基″是指通過羰基連接在母體分子基團上的雜環基烷基氨基。
本文所使用的術語″雜環基氨基″是指通過氨基連接在母體分子基團上的雜環基。
本文所使用的術語″雜環基羰基″是指通過羰基連接在母體分子基團上的雜環基。
本文所使用的術語″雜環基磺酰基″是指通過-SO2-基團連接在母體分子上的雜環基。
本文所使用的術語″雜環基磺酰基氨基羰基″是指通過氨基羰基連接在母體分子上的雜環基磺酰基。
本文所使用的術語″羥基烷酰基″是指通過烷酰基連接在母體分子上的羥基。
本文所使用的術語″羥烷氧基″是指通過烷氧基連接在母體分子基團上的羥基。
本文所使用的術語″羥烷氧基烷基″是指通過烷基連接在母體分子基團上的羥烷氧基。
本文所使用的術語″羥烷基″是指通過烷基連接在母體分子基團上的羥基。
本文所使用的術語″羥烷基氨基羰基″是指通過氨基羰基連接在母體分子上的羥烷基。
本文所使用的術語″全氟烷基″是指所有氫原子均被氟替代了的烷基。
本文所使用的術語″苯基″是指具有一個芳環的單環碳環環系。苯基也可以與環己烷或環戊烷環稠合。本發明的苯基可以任選地被烷基，鹵素，羥基或烷氧基取代基所取代。
本文所使用的術語″藥學上可接受的前藥″是指本發明化合物的前藥，其在合理的醫學判斷范圍內適于與人和低等動物的組織接觸，具有不適當的毒性、刺激、變態反應等，其具有合理的益處/危險比例，并且對其預期用途有效，在可能的情況下，還指兩性離子形式的本發明的化合物。
本文所使用的術語″前藥″是指在體內通過例如血液中的水解迅速轉化成上式母化合物的化合物。透徹的討論見T.Higuchi和V.Stella，Prodrugs asNovel Delivery Systems，Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series，以及EdwardB.Roche，編輯，Bioreversible Carriers in Drug Design，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，二者均引入本文作為參考。
本文所使用的術語″磺基″是指基團-SO3H。
本文所使用的術語″四唑″或″四唑基″是指雜環基-CN4H。
本文所使用的術語″硫代烷氧基″是指通過硫原子連接在母體分子上的烷基。
本文所使用的術語″反式-月桂酰基″是指通過丙烯酰胺基的C-3連接在母體分子基團上，致使乙烯基周圍的氨基羰基和母體分子基團以反式關系存在的丙烯酰胺基(氨基羰基乙烯基)。
本文所使用的術語″低級″是指具體官能度的C1～C6單元。例如，″低級烷基″是指C1-C6烷基。
上述術語的使用意味著包括取代或未取代的部分。取代部分可以是一個或多個基團如醇，醚，酯，酰胺，砜，硫醚，羥基，硝基，氰基，羧基，胺，雜原子，低級烷基，低級烷氧基，低級烷氧基羰基，烷氧基烷氧基，酰氧基，鹵素，三氟甲氧基，三氟甲基，芳烷基，鏈烯基，炔基，芳基，羧烷氧基，羧烷基，環烷基，環烷基烷基，雜環基，烷基雜環基，雜環基烷基，氧基，芳基磺酰基氨基羰基或者任何前述章節的取代基或任何直接連接或通過適宜連接基連接的取代基。連接基通常為1～3個原子的短鏈，包含-C-，-C(O)-，-NH-，-S-，-S(O)-，-O-，-C(O)O-或-S(O)-的組合。環可以被取代多次。
本文所使用的術語″吸電子的″或″給電子的″是指在氫占據分子中相同位置時取代基相對于氫的吸引或給出電子的能力。這些術語可以被本領域的技術人員很好地理解，并且可以參見Advanced Organic Chemistry bv J.March，1985，pp.16-18，引入本文作為參考。
吸電子基團包括鹵素，硝基，羧基，低級鏈烯基，低級炔基，醛，羧酰胺基，芳基，季銨和三氟甲基。給電子基團所包括的基團有羥基，低級烷基，氨基，低級烷基氨基，二(低級烷基)氨基，芳氧基，巰基，低級烷基硫基，低級烷基巰基和二硫化物。本領域的技術人員應當理解，前述取代基在不同化學條件下可以具有給電子或吸電子的部分。此外，本發明包括選自上面所確定的基團的取代基的任意組合。
最優選的給電子或吸電子取代基為鹵素，硝基，烷酰基，醛，芳烷酰基，芳氧基，羧基，羧酰胺，氰基，磺酰基，亞砜，雜環基，胍，季銨，低級鏈烯基，低級炔基，锍鹽，羥基，低級烷氧基，低級烷基，氨基，低級烷基氨基，二(低級烷基)氨基，胺巰基(amine lower mercapto)，巰基烷基，烷基硫基和烷基二硫基。
本文所使用的術語″組合物″包括含有規定量的給定成分的產物，以及由規定量的給定成分的組合直接或間接生成的產物。
本發明的化合物可以其中存在不對稱或手性中心的立體異構體的形式存在。這些化合物根據手性碳原子周圍取代基的構型以符號″R″或″S″來表示。本發明包括各種立體異構體及其混合物。立體異構體包括對映體和非對映體，而且對映體或非對映體的混合物用(±)來表示。本發明化合物的單個立體異構體可以通過合成由包含不對稱或手性中心的商業原料來制備，或者通過制備外消旋的混合物，然后進行本領域的技術人員所熟知的拆分來制備。這些拆分方法的實例包括(1)將對映體的混合物連接在手性輔劑上，通過重結晶或色譜分離所得的非對映體的混合物，以及從輔劑中釋放旋光純的產物，(2)采用光活性拆分劑成鹽，或者(3)通過手性色譜柱直接分離旋光對映體的混合物。
在本發明的化合物中還可以幾何異構體存在。本發明包括由碳-碳雙鍵周圍取代基的排列或者碳環周圍取代基的排列而生成的各種幾何異構體及其混合物。碳-碳雙鍵周圍的取代基被表示成Z或E構型，其中術語″Z″表示取代基位于碳-碳雙鍵相同的一側，術語″E″表示取代基位于碳-碳雙鍵相反的一側。碳環周圍取代基的排列以順式或反式來表示，其中術語″順式″表示取代基位于環平面的同一側，術語″反式″表示取代基位于環平面的相反的一側。其中取代基既位于環平面的同一側又位于環平面的相反一側的化合物的混合物用順式/反式來表示。
從前面的說明可以看出，式I的化合物可以不同的形式，即以所確定的不同取代形式來使用。特別優選的化合物的實例是十分不同的，且多數列舉于本文中。
本發明的化合物包括但不限于1-(6-(4-(2-異丙基-苯硫基(phenylsulfanyl))-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基)-哌啶-3-羧酸，4-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-6-(3-(2H-四唑-5-基)-哌啶-1-基)-嘧啶，4-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-6-(4-(2H-四唑-5-基)-哌啶-1-基)-嘧啶，(1-(6-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基)-哌啶-3-基)-甲醇，2-(1-(6-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基)-乙醇，N-(1-(4-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基苯基)-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基)乙酰胺，1-(4-(4-(2-甲氧基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-醇，N-1-(4-(4-(2-甲氧基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺，N-1-(4-(4-(2-甲氧基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基)乙酰胺，N-(1-(4-(4-(2，3-二氫苯并(1，4)二氧雜環己烯-6-基硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基)乙酰胺，4′-(4-(2，3-二氫-苯并(1，4)二氧雜環己烯-6-基硫基)-3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-(1，2′)聯吡啶基-4-羧酸和4′-(4-(2，3-二氫苯并(1，4)二氧雜環己烯-6-基硫基)-3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氫-2H(1，2′)聯吡啶基-3-羧酸。
縮寫在方案和實施例中使用的縮寫如下DCM表示二氯甲烷；EWG表示吸電子基團；NMP表示N-甲基吡咯烷酮；sat.表示飽和的；THF表示四氫呋喃；TFA表示三氟乙酸；BINAP表示2，2′-雙(二苯基膦基)-1，1′-聯萘；DMSO表示二甲亞砜；MCPBA表示間-氯過苯甲酸；DMF表示二甲基甲酰胺；TLC表示薄層色譜；HPLC表示高壓液相色譜；APCI表示大氣壓化學電離；ESI表示電噴電離；DCI表示直接化學電離；LFA表示與淋巴細胞功能有關的抗原；及ICAM表示細胞間粘附分子。
藥物組合物和治療方法本發明還提供藥物組合物，其包含與一種或多種藥學上可接受的載體配制在一起的本發明的化合物。藥物組合物可以具體配制成經口給藥的固體或液體形式，腸胃外注射，或者經直腸給藥的制劑。
本發明的藥物組合物可以經口腔、經直腸、經腸胃外、經腦池內、經陰道內、經腹膜內、局部(以粉劑，膏劑或滴劑)、經口含或者以口鼻噴劑的形式給藥。本文所使用的術語″腸胃外″給藥是指包括靜脈內、肌肉內、腹膜內、胸骨內、皮下及關節內注射和灌注的給藥方式。
本發明的用于腸胃外注射的藥物組合物包含藥學上可接受的無菌水溶液或非水溶液，分散液，懸浮液或乳濁液，以及僅在使用前重新溶解成為可注射溶液或分散液的無菌粉劑。水性或非水性載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑的實例包括水，乙醇，多元醇(如甘油，丙二醇，聚乙二醇等)，及其適宜的混合物，植物油(如橄欖油)，以及可注射的有機酯如油酸乙酯。可以通過例如采用涂料(如卵磷脂)，對于分散液通過保持必需的顆粒尺寸，以及通過利用表面活性劑來保持適當的流動性。
這些組合物還可以包含輔藥，如防腐劑，潤濕劑，乳化劑，及分散劑。防止微生物的作用可以通過加入各種抗菌劑和抗真菌劑如對羥苯甲酸酯，氯丁醇，苯酚、山梨酸等來保障。還優選加入等參劑如糖，氯化鈉等，注射類藥物延遲吸收可以通過加入延遲吸收劑如單硬脂酸鋁和明膠來實現。
某些情況下，為了推遲藥物的作用，優選減緩皮下和肌肉注射的藥物吸收。這可以通過使用水溶性差的結晶或無定形物的液體懸浮液來實現。那么，藥物的吸收速度具有取決于它的溶解速度，而藥物的溶解速度又取決于晶體尺寸和結晶形式。作為選擇，腸胃外給藥的藥物形式的延遲吸收可以通過溶解或懸浮藥物于油性載體中來實現。
可注射的緩釋性制劑是通過形成藥物在可生物降解的聚合物(如聚交酯-聚乙交酯)微膠囊基體而制備的。根據藥物與聚合物的比例以及所使用的具體聚合物的性質，可以控制藥物的釋放速度。其它可生物降解的聚合物實例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。還可以通過捕獲與基體組織相容的脂質體或微乳劑中的藥物來制備可注射的緩釋性制劑。
可注射的劑型可以通過例如擋菌過濾器來滅菌，也可以通過加入無菌固體組合物形式的殺菌劑來滅菌，所述無菌固體組合物可以只是在使用前溶解或分散在無菌水或其它無菌注射介體中。
用于經口給藥的固體劑型包括膠囊，片劑，丸劑，粉劑，及顆粒。在這類固體劑型中，活性化合物與至少一種惰性的藥學上可接受的賦形劑或載體混合，所述賦形劑或載體有例如檸檬酸鈉或磷酸氫鈣和/或(a)填料或填充物如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇及硅酸，(b)粘合劑如羧甲基纖維素，藻酸鹽，明膠，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，及阿拉伯樹膠，(c)潤濕劑如甘油，(d)崩解劑如瓊脂，碳酸鈣，馬鈴薯或木薯淀粉，藻酸，某些硅酸鹽，以及碳酸鈉，(e)溶解延遲劑如石蠟，(f)吸收加速劑如季銨化合物，(g)增濕劑如鯨蠟醇和甘油單硬脂酸酯，(h)吸收劑如高嶺土和斑脫土粘土，以及(i)潤滑劑如滑石，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，固體聚乙二醇，十二烷基硫酸鈉，及其混合物。對于膠囊、片劑和丸劑，劑型也可包括緩沖劑。
還可以利用乳糖及高分子量聚乙二醇等賦形劑，將相同類型的固體組合物以填充劑的形式用于軟的和手工填充的明膠膠囊中。
片劑、錠劑、膠囊、丸劑和顆粒的固體劑型可以制成具有包衣或殼的劑型，例如腸衣包衣或者藥物配制領域的技術人員所熟知的其它包衣。它們可任選包含遮光劑，并且還可以是僅釋放活性成分的組合物，或優選在腸道的某些部分任選地以延遲的方式釋放活性成分的組合物。可使用的包埋組合物的實例包括聚合物和蠟。
需要時，活性化合物也可以是含有一種或多種上述賦形劑的微膠囊形式。
用于經口給藥的液體劑型包括藥學上可接受的乳液，溶液，懸浮液，糖漿和酏劑。除了活性化合物之外，液體劑型可以包含本領域中常用的惰性稀釋劑如水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑如乙醇，異丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸芐酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油(特別是棉籽油，花生油，玉米胚芽油，橄欖油，蓖麻油，及芝麻油)，甘油，四氫呋喃醇，聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯，以及它們的混合物。
除了惰性稀釋劑之外，口服組合物還可以包含輔劑如增濕劑，乳化劑和懸浮劑，甜味劑，調味劑和增香劑。
除了上述化合物之外，懸浮液可以包含懸浮劑如乙氧基化異硬脂醇，聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇，微晶纖維素，偏氫氧化鋁(aluminummetahydroxide)，斑脫土，瓊脂和黃蓍膠，以及它們的混合物。
用于經直腸或陰道給藥的組合物優選為栓劑，其可以通過將本發明的化合物與適宜無刺激的賦形劑或載體如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合來制備，其在室溫下為固體而在體溫下為液體，故而在直腸或陰道中熔化并釋放活性化合物。
本發明的化合物還可以脂質體的形式給藥。如本領域中眾所周知的，脂質體通常來源于磷脂或其它脂類物質。脂質體是由單層或多層分散在含水介體中的的水合液晶形成的。任何能夠形成脂質體的、無毒的、藥學上可接受的和可代謝的脂類均可以使用。本發明的脂質體類型的組合物除了本發明的化合物之外還可以包含穩定劑，防腐劑，賦形劑等。優選的脂類是磷脂和磷脂酰膽堿(卵磷脂)，無論是天然的還是合成的。
在本領域中，形成脂質體的方法是已知的。例如，參見Prescott，Ed.，Methods in Cell Biology，Volume XIV，Academic Press，New York，N.Y.(1976)，p.33 et seq。
本發明的化合物還可以衍生于無機或有機酸的藥學上可接受的鹽的形式使用。″藥學上可接受的鹽″是指這樣的鹽，其在合理的醫學判斷范圍內適于與人或低等動物的組織接觸，無不適的毒性、刺激、變態反應等，并且具有合理的益處/危險比例。藥學上可接受的鹽在本領域中是眾所周知的。例如，S.M.Berge等人詳述于J.Pharmaceutical Sciences，1977，661 et seq中的藥學上可接受的鹽。該鹽可以在最終分離純化本發明的化合物期間就地制備，或者通過使游離堿官能團與適宜的酸反應而單獨制備。代表性的酸加成鹽包括但不限于乙酸鹽，己二酸鹽，藻酸鹽，檸檬酸鹽，天門冬氨酸鹽，苯甲酸鹽，苯磺基，硫酸氫鹽，丁酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺基，二葡糖酸鹽，甘油磷酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，富馬酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基乙磺基(isethionate)，乳酸鹽，馬來酸鹽，甲磺基，煙酸鹽，2-萘磺基，草酸鹽，雙羥萘酸鹽，果膠酸鹽，過硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，三甲基乙酸鹽，丙酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，硫氰酸鹽，膦酸鹽，谷氨酸鹽，重碳酸鹽，對甲苯磺基和十一烷酸鹽。此外，堿性含氮基團可以用季銨化試劑季銨化，所述試劑包括低級烷基鹵化物如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸二甲基、二乙基、二丁基和二戊基酯；長鏈鹵化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基鹵化物如芐基和苯乙基溴化物等。由此得到水或油-溶性或分散性的產物。可以用來形成藥學上可接受的酸加成鹽的酸的實例包括無機酸如鹽酸，氫溴酸，硫酸和磷酸，以及有機酸如草酸，馬來酸，琥珀酸和檸檬酸。
可以通過使含羧酸的部分與適當的堿如藥學上可接受的金屬陽離子的氫氧化物，碳酸鹽或重碳酸鹽反應，或者與氨或有機伯胺、仲胺或叔胺反應，于最終分離與純化本發明的化合物的過程中就地制備堿加成鹽。藥學上可接受的堿加成鹽包括但不限于基于堿金屬或堿土金屬如鋰，鈉，鉀，鈣，鎂和鋁陽離子的鹽等，以及無毒的季銨和胺陽離子，包括銨，四甲基銨，四乙基銨，甲胺，二甲胺，三甲胺，三乙胺，二乙胺，乙胺等的鹽。其它可用于形成堿加成鹽的有代表性的有機胺包括乙二胺，乙醇胺，二乙醇胺，哌啶，哌嗪等。
用于將本發明的化合物局部給藥的劑型包括粉劑，噴霧劑，膏劑和吸入劑。將活性化合物在無菌條件下與藥學上可接受的載體及任何可能需要的防腐劑，緩沖劑或推進劑混合。眼科劑型，眼藥膏，粉劑和溶液也包括在本發明的范圍內。
在本發明的藥物組合物中，可以改變活性成分的實際劑量水平，以便獲得有效量的活性化合物，進而對于具體的患者、組合物和給藥方式，完成所需要的治療反應。所選定的劑量水平將取決于具體化合物的活性，給藥途徑，要治療的病癥的嚴重程度，以及要治療的患者的狀況和既往病史。但是，本領域的技術是以低于達到理想治療效果所需的化合物劑量水平開始，并逐步增加劑量直至達到理想的治療效果為止。
通常，哺乳動物患者每千克體重每日的經口或靜脈內注射給藥劑量為約0.1～50mg，優選約5～20mg的活性化合物。需要時，為了給藥的目的，可將有效的日劑量分成多個劑量，例如每日2～4個劑量。
本發明的化合物的制備結合下列的合成方案，可以更好地理解本發明的化合物和方法，這些方案說明了可以制備本發明化合物的方法。
方案1描述了包含噁唑(n＝0，Y＝N，B＝O，D＝C)的式I的化合物。具有適當取代和離去基團X的芳基甲基酮1與芳基硫醇反應，生成二芳基硫醚2。可以采用不同的試劑包括Bu4NBr3，將二芳基硫醚可以轉化成α-溴甲基酮3。然后用脲縮合3，得到所需的化合物4。
方案1 另一種制備包含噁唑(n＝0，Y＝N，B＝O，D＝C)的式I化合物的方法說明于方案2中。將芳基甲基酮1轉化成α-羥甲基酮5，其然后可與芳基硫醇反應，生成二芳基硫醚6。酸催化的6與KOCN的縮合，得到2-羥基噁唑7，其利用POCl3可以轉化成2-氯-噁唑8。將8的氯化物與胺進行替換，得到所需的2-氨基-噁唑9。
方案2 方案3描述了含噻唑環(n＝0，Y＝N，B＝S，D＝C)的式I類化合物的合成。二芳基硫醚α-溴甲基酮3可以按照方案1中概述的方法制備。3與適當取代的硫脲縮合，得到所需的2-氨基噻唑10。
方案3
另一類式I的化合物是包含嘧啶環的化合物，例如4，6-二取代的嘧啶(n＝1，Y＝C，B＝N，Z＝C，D＝N)。方案4描述了一種制備這類化合物的方法。二芳基硫醚甲基酮2在堿性催化條件下與碳酸二乙酯反應，生成β-酮酯11。11與甲脒縮合，得到4-羥基嘧啶12，其可以轉化成4-氯嘧啶13。13的氯化物用胺進行替換，得到所需的4-氨基-嘧啶14。
方案4 4，6-二取代嘧啶的另一合成方法說明于方案5中。芳基氟化物15與芳基硫醇在堿性催化下的親核取代給出了二芳基硫醚16。進行16與n-BuLi/ZnCl2的金屬轉移，然后通過Pd-催化的與4，6-二碘代嘧啶交叉偶聯，得到碘代嘧啶17。17與所選擇的胺反應，得到所需的4-氨基嘧啶14。
方案5 再一類式I的化合物是包含吡啶環的化合物如2，4-二取代吡啶(n＝1，Y＝C，B＝N，Z＝C，D＝C)。方案6描述了制備這類化合物的一種方法。這樣，適當取代的1-溴-4-氟-苯15與4-吡啶硼酸的Pd-催化的交叉偶聯，得到化合物18。用MCPBA氧化18，得到吡啶鹽氧化物19。然后用芳基硫醇替換19的氟化物，得到二芳基硫醚20。用POCl3處理20，得到2-氯吡啶21。最后，使21與所選擇的胺反應，得到所需的2-氨基吡啶22。
方案6 結合下列的實施例，可以更好地理解本發明的化合物和方法，所述實施例用于說明本發明而不是對本發明的范圍的限制。
實施例11-{4-[4-(2-異丙基-苯硫基(phenylsulfanyl))-3-三氟甲基-苯基]-噁唑-2-基}-哌啶23合成如下。
1A.首先，1-(4-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-乙酮24制備如下。向鄰-異丙基苯硫醇(2.46ml，15mmol)與4-氟-3-三氟甲基苯乙酮(3.0g，14.6mmol)于100ml DMF的溶液中加入Cs2CO3(7.15g，22mmol)。攪拌3小時之后，過濾混合物并通過蒸發除去溶劑。剩余物在硅膠柱上進行色譜分離，用5％EtOAc的己烷溶液洗脫，得到4.70g白色固體24。產率96.6％。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.18(d，J＝6.6Hz，6H)，2.56(s，3H)，3.45(七重峰，J＝6.6Hz，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26(m，1H)，4.48(d，J＝1.8Hz，1H)，7.50(d，J＝1.8Hz，1H)，7.53(d，J＝8.1Hz，1H)，7.79(d，J＝8.1Hz，1H)，8.21(d，J＝1.8Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 339(M+H)+；356(M+NH4)+。
1B.然后，2-溴-1-(4-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-乙酮25制備如下。將化合物24(4.72g，14.0mmol)和溴化四丁基銨(7.6g，15.4mmol)溶解于20ml MeOH與50ml DCM的混合物中。在室溫下將該溶液攪拌過夜。然后蒸出溶劑，剩余物在硅膠柱上進行色譜分離，用10％EtOAc的己烷溶液洗脫。得到灰白色固體25，5.9g，100％。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.18(d，J＝6.9Hz，6H)，3.45(七重峰，J＝6.9Hz，1H)，4.35(s，2H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.29(d.d，J＝2.4，6.3Hz，1H)，7.48(d，J＝1.8Hz，1H)，7.48-7.56(m，3H)，7.81(d.d，J＝2.4，6.3Hz，1H)，7.79(d，J＝8.1Hz，1H)，8.24(d，J＝1.8Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 418(M+H)+；434(M+NH4)+。
1C.將化合物25(22mg，0.05mmol)與1-氨甲酰基哌啶(32mg，0.25mmol)的溶液在105℃下攪拌2小時。然后蒸出DMF，剩余物以10mM的H4NOAc(水溶液)和CH3CN為流動相通過具有C8逆相柱的制備HPLC系統進行純化。在快速真空蒸發儀(speedvac)上通過蒸發溶劑，從HPLC餾份中得到產物23，其為黃色固體(16mg)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.18(d，J＝6.9Hz，6H)，1.5-1.7(m，6H)，3.5-3.7(m，5H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34-7.38(m，3H)，7.47(s，1H)，7.58-7.60(m，1H)，7.96(s，1H)。MS(APCI)m/z 447(M+H)+。
實施例21-(4-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-噁唑-2-基)哌啶26是根據下列方法合成的。
2A.首先，1-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-2-羥基-乙酮27制備如下。向1-氟-3-三氟乙酰苯(1.0g，5.0mmol)于乙腈(15ml)和水(3ml)的溶液中加入三氟乙酸(0.77ml，10mmol)和雙(三氟乙酰氧基)碘苯(4.3g，10mmol)。將該混合物回流3小時。濃縮該溶液，然后用EtOAc(3×30ml)萃取。合并后的有機溶液用5％的NaHCO3水溶液洗滌并干燥。過濾并蒸出溶劑之后，剩余物在硅膠柱上進行色譜分離，用30％EtOAc的己烷溶液洗脫，得到0.47g白色固體27，37.8％的產率。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.28(brs，1H)，4.89(s，2H)，7.36(t，J＝9Hz，1H)，8.12-8.17(m，1H)，8.21(d，J＝6Hz，3H)；MS(APCI)m/z 223(M+H)+。
2B.然后，2-羥基-1-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基苯基)-乙酮28制備如下。向化合物27(0.4g，1.8mmol)與鄰-異丙基苯硫醇(0.31ml，1.8mmol)的DMF(10ml)溶液中加入Cs2CO3(0.59g，1.8mmol)。將該混合物攪拌10分鐘，并加入EtOAc(30ml)。將該混合物過濾，濃縮，并在硅膠柱上進行色譜分離，以30％EtOAc的己烷溶液洗脫。得到所需的產物28，其為油狀物，0.22g，34.8％。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.17(d，J＝7.0Hz，6H)，3.40-3.46(m，2H)，4.80(s，2H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.27-7.31(m，1H)，7.51-7.55(m，3H)，7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，8.17(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z355(M+H)+，372(M+NH4)+。
2C.然后，4-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-3H-噁唑-2-酮29制備如下。向化合物28(0.22g，0.62mmol)與氰化鉀(0.25g，3.0mmol)的DMF(5.0ml)溶液中加入0.5ml 4M的HCl二氧己環溶液。將該混合物在室溫下攪拌3小時，并加入另外的0.25ml 4M的HCl二氧己環溶液。將該混合物再攪拌10分鐘，然后用水(20ml)淬滅。分層，并用EtOAc萃取有機層。干燥、過濾和濃縮合并后的有機溶液。剩余物的色譜分離給出標題化合物29，其為黃色固體，194mg，82.6％。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.18(d，J＝7.0Hz，6H)，3.48(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，6.87(d，J＝8.1Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.27(m，2H)，7.44-7.48(m，3H)，7.64(s，1H)，9.75(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 397(M+NH4)+。
2D.然后，2-氯-4-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-噁唑30制備如下。將化合物29(197mg，0.52mmol)與二乙基苯胺(0.085ml)的磷酰氯(5.0ml)溶液回流2小時。然后將混合物濃縮，剩余物用冰水淬滅，接著用EtOAc萃取。干燥、過濾和濃縮EtOAc溶液。剩余物通過10-g硅膠柱進行色譜分離，用30％EtOAc的己烷溶液洗脫。得到標題化合物30，其為黃色固體，97mg，47.0％的產率。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.19(d，J＝7.0Hz，6H)，3.50(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，6.88(d，J＝8.1Hz，1H)，7.20-7.23(m，1H)，7.42-7.44(m，3H)，7.55(d，J＝8.1Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.97(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 398(M+H)，415(M+NH4)+。
2E.將化合物30(20mg，0.05mmol)與1-乙酰基哌嗪(19.2mg，0.15mmol)的甲苯(1.0ml)溶液在100℃下攪拌5小時。蒸出溶劑，剩余物通過5-g硅膠柱進行純化，用EtOAc洗脫。得到標題化合物26，其為白色固體，11.2mg，45.8％。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.18(d，J＝7.0Hz，6H)，2.15(s，3H)，3.49-3.62(m，7H)，3.74(m，2H)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，7.15-7.21(m，2H)，7.39-7.41(m，2H)，7.52(s，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.96(s，1H)；MS(APCI)m/z 490(M+H)+。
實施例31-(4-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基)-乙酮31是根據下列方法合成的。
將化合物25(40mg，1.0mmol)與1-乙酰基-4-硫代氨甲酰基哌嗪(19mg，0.1mmol)于1.0ml DMF中的溶液在室溫下攪拌16小時。然后蒸出溶劑，剩余物通過具有C8逆相柱的制備HPLC進行純化，用梯度乙腈和10mMNH4OAc緩沖液進行洗脫。得到標題化合物31，其為黃色固體，45mg，80.0％的產率。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.12(d，J＝6.0Hz，6H)，2.08(s，3H)，3.40-3.49(m，3H)，3.55(brs，2H)，3.71(m，2H)，6.74(s，1H)，6.83(d，J＝6.0Hz，1H)，7.08-7.13(m，1H)，7.31-7.34(m，3H)，7.64(d，J＝6.0Hz，1H)，8.05(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 490(M+H)+。
實施例4(4-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基)-(3-甲氧基-丙基)-胺32是根據下列方法合成的。
根據實施例3的方法由化合物25(20mg，0.05mmol)和N-(1-甲氧基)丙基硫脲(14.8mg，0.1mmol)制備標題化合物。產率11.7mg，50.8％。1HNMR(CDCl3，500MHz)δ1.18(d，J＝8.5Hz，6H)，1.95(五重峰，J＝8.0Hz，2H)，3.36(s，3H)，3.42-3.45(m，2H)，3.51-3.54(m，3H)，6.66(s，1H)，6.90(d，J＝10.5Hz，1H)，7.17-7.20(m，1H)，7.39-7.42(m，3H)，7.68(dd，J＝10.5 and2.0Hz，1H)，8.06(d，J＝2.0Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 467(M+H)+。
實施例51-(4-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基)-哌啶33是根據下列方法合成的。
根據實施例3的方法由化合物25(20mg，0.05mmol)和1-硫代氨甲酰基-哌啶(14.4mg，0.1mmol)制備標題化合物。產量4.9mg，10.6％。1HNMR(CDCl3，500MHz)δ1.18(d，J＝8.5Hz，6H)，1.95(pentet，J＝8.0Hz，2H)，1.56-1.72(m，6H)，3.50-3.57(m，5H)，6.70(s，1H)，6.91(d，J＝10.5Hz，1H)，7.15-7.19(m，1H)，7.37-7.40(m，3H)，7.78(dd，J＝10.5和2.0Hz，1H)，8.11(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 463(M+H)+。
實施例6(4-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基)-(3-嗎啉-4-基-丙基)-胺34是根據下列方法合成的。
根據實施例3的方法由化合物25(20mg，0.05mmol)和N-[1-(1′-嗎啉基)]丙基硫脲(19mg，0.1mmol)。產量25.4mg，97.7％。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ1.18(d，J＝8.5Hz，6H)，1.86-1.89(m，2H)，2.54-2.59(m，6H)，3.52(七重峰，J＝8.5Hz，1H)，3.77-3.79(m，4H)，6.68(s，1H)，6.91(d，J＝10.5Hz，1H)，7.15-7.19(m，1H)，7.38-7.40(m，3H)，7.69(dd，J＝10.5和2.0Hz，1H)，8.10(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 522(M+H)+。
實施例7(4-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基)-(2-甲氧基-乙基)-胺35是根據下列方法合成的。
根據實施例3的方法由化合物25(20mg，0.05mmol)和N-(1-甲氧基)乙基硫脲(14mg，0.1mmol)制備標題化合物。產量11mg，50％。1HNMR(CDCl3，500MHz)δ1.18(d，J＝8.5Hz，6H)，3.39(s，3H)，3.50-3.55(m，3H)，3.62(t，J＝5.5Hz，2H)，6.68(s，1H)，6.90(d，J＝10.5Hz，1H)，7.16-7.21(m，1H)，7.38-7.42(m，3H)，7.68(dd，J＝10.5和2.0Hz，1H)，8.07(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 453(M+H)+。
實施例8(4-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基)-(2-嗎啉-4-基-乙基)-胺36是根據下列方法合成的。
根據實施例3的方法由化合物25(20mg，0.05mmol)和N-[1-(1′-嗎啉基)]乙基硫脲(14mg，0.1mmol)制備標題化合物。產量20.3mg，81.2％。1HNMR(CDCl3，500MHz)δ1.18(d，J＝8.5Hz，6H)，2.56(brs，4H)，2.71(brs，2H)，3.44(brs，2H)，3.52(七重峰，J＝8.5Hz，1H)，3.76-3.78(m，4H)，5.88(brs，1H)，6.70(s，1H)，6.91(d，J＝10.5Hz，1H)，7.15-7.19(m，1H)，7.38-7.40(m，3H)，7.69(d，J＝10.5Hz，1H)，8.12(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z508(M+H)+。
實施例9(4-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基)-(2-哌啶-1-基-乙基)-胺37是根據下列方法合成的。
根據實施例3的方法由化合物25(20mg，0.05mmol)和N-[1-(1′-哌啶基)]乙基硫脲(20mg，0.1mmol)制備標題化合物。產量21mg，85.0％。1HNMR(CDCl3，500MHz)δ1.18(d，J＝8.5Hz，6H)，1.51(m，2H)，1.68-1.74(m，4H)，2.64(bs，4H)，2.80(t，J＝6.5Hz，1H)，3.49-3.56(m，3H)，4.64(bs，1H)，6.68(s，1H)，6.90(d，J＝10.5Hz，1H)，7.15-7.19(m，1H)，7.38-7.41(m，3H)，7.69(d，J＝10.5Hz，1H)，8.11(d，J＝2.0Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 506(M+H)+。
實施例10呋喃-2-基甲基-(4-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基)-胺38是根據下列方法合成的。
根據實施例3的方法由化合物25(20mg，0.05mmol)和N-糠基硫脲(16mg，0.1mmol)制備標題化合物。產量9.4mg，40.0％。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ1.18(d，J＝8.5Hz，6H)，3.51(七重峰，J＝5.5Hz，1H)，4.53(s，2H)，6.34(s，2H)，6.71(s，1H)，6.90(d，J＝10.5Hz，1H)，7.18-7.21(m，1H)，7.38-7.43(m，4H)，7.70(d，J＝10.5Hz，1H)，8.07(d，J＝2.0Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 475(M+H)+。
實施例111-(4-(4-(2，3-二氯-4-(2-異丙基-苯硫基)-苯基)-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基)-乙酮39是根據下列方法合成的。
11A.首先，1-(2，3-二氯-4-(2-異丙基-苯硫基)-苯基)-乙酮40制備如下。向鄰-異丙基苯硫醇(3.14g，25mmol)與2，3，4-三氯-苯乙酮(5.9g，25mmol)的DMF(100ml)溶液中加入Na2CO3(2.65g，25mmol)。在室溫下攪拌50小時之后，用水(300ml)將反應淬滅。溶液用EtOAc(3×100ml)萃取。將合并的EtOAc溶液干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。剩余物在硅膠柱上進行色譜分離，用10％EtOAc的己烷溶液洗脫，得到標題化合物40，其為白色固體，3.4g，40.5％。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ1.19(d，J＝8.5Hz，6H)，2.66(s，3H)，3.43(七重峰，J＝8.5Hz，1H)，6.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25-7.30(m，1H)，7.48-7.53(m，3H)。MS(DCI/NH3)m/z 339，341(M+H)+；356，358(M+NH4)+。
11B.然后，2-溴-1-(2，3-二氯-4-(2-異丙基-苯硫基)-苯基)乙酮41制備如下。將Br2(50mg)的二氧己環(1.0ml)溶液加到化合物40(100mg，0.3mmol)于2ml二氧己環中的溶液中。然后將該溶液再攪拌10分鐘并濃縮。將剩余物溶解于EtOAc，并通過5-g硅膠柱進行純化，得到所需的產物41，其為白色固體，136mg，～100％。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ1.19(d，J＝8.5Hz，6H)，3.43(七重峰，J＝8.5Hz，1H)，4.45(s，2H)，6.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25-7.31(m，1H)，7.49-7.54(m，3H)；MS(DCI/NH3)m/z 436(M+NH4)+。
11C.將化合物41(30mg，0.07mmol)與l-硫代氨甲酰基-4-乙酰基哌嗪(20.5mg，0.11mmol)的DMF(1.0ml)溶液在室溫下攪拌2小時。蒸出溶劑，剩余物通過5-g硅膠柱進行純化，得到所需的產物39，其為白色固體，23mg，65.7％。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ1.19(d，J＝8.5Hz，6H)，2.14(s，3H)，3.46-3.60(m，7H)，)，3.75-3.78(m，2H)，6.48(d，J＝8.4Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.21(m，1H)，7.44-7.51(m，3H)，7.57(d，J＝8.4Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z506(M+H)+。
實施例121-(4-(2，3-二氯-4-(2-異丙基-苯硫基)-苯基)-噻唑-2-基)-哌啶42是根據下列方法合成的。

根據實施例11的方法由化合物41(30mg，0.07mmol)和1-硫代氨甲酰基哌啶制備標題化合物42。產量21mg，65.6％。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ1.19(d，J＝8.5Hz，6H)，1.65(m，6H)，3.44-3.52(m，5H)，)，6.48(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01(s，1H)，7.21(m，1H)，7.44-7.51(m，3H)，7.61(d，J＝8.4Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 463(M+H)+。
實施例134-(6-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基)-嗎啉43是根據下列方法合成的。
13A首先，1-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-乙酮44制備如下。向4-氟-3-三氟甲基-苯乙酮(7.00g，34.0mmol)的DMF(100mL)溶液中加入2-異丙基苯硫醇(6.33g，37.4mmol)，然后加入碳酸銫(16.6g，51.0mmol)。將該混合物在室溫下攪拌過夜。將反應物在乙酸乙酯(250mL)和水(250mL)之間分配。分出有機層，用鹽水(5×250mL)洗滌，用MgSO4干燥并過濾。蒸出溶劑之后，將粗產物加載到硅膠柱上，用5％的乙酸乙酯己烷溶液洗脫，得到無色的油狀物44(11.5g，100％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.17(d，J＝6.7Hz，6H)，2.57(s，3H)，3.46(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，6.80(d，J＝8.5Hz，1H)，7.24-729(m，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.53(d，J＝7.5Hz，1H)，7.79(dd，J＝2.0Hz，8.5Hz，1H)，8.21(d，J＝1.4Hz，1H)。MS(DCI)m/z339(M+H)+；356(M+NH4)+。

13B.然后，3-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-3-氧基-丙酸乙酯45制備如下。向化合物44(11.5g，34.0mmol)的THF(150mL)溶液中加入60％的氫化鈉于礦物油(1.84g，40.8mmol)中的溶液。將該混合物在室溫下攪拌10分鐘。加入碳酸二乙酯(46.5mL，340mmol)并將該混合物加熱回流2小時。加入10％的HCl水溶液(100mL)并用乙酸乙酯(200mL)萃取該溶液。分出有機層，用鹽水(5×250mL)洗滌，用MgSO4干燥并過濾。在旋轉蒸發儀上濃縮濾液，得到棕色的油狀物45(10.6g，76％)；MS(DCI)m/z411(M+H)+；428(M+NH4)+。
13C.然后，6-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-醇46制備如下。將化合物45(10.6g，25.8mmol)與甲脒鹽酸鹽(10.4g，129mmol)于20％HOAc中的溶液在DMF(50mL)中的混合物在120℃下加熱3天。加入MeOH(50mL)，所得溶液通過制備HPLC柱(C8逆相柱)進行純化，用NH4OAc-H2O-CH3CN洗脫。蒸出溶劑，得到白色固體46(1.40g，14％)；MS(APCI)m/z 391(M+H)+。
13D.然后，4-氯-6-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶47制備如下。化合物46(1.40g，3.59mmol)在60℃下用POCl3(30mL)處理1小時。反應混合物在旋轉蒸發儀上濃縮，剩余物用碎冰(10g)處理。加水(50mL)。然后用乙酸乙酯(2×50mL)萃取該水溶液。合并的有機層用鹽水(3×50mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并濃縮。粗產物通過色譜純化，得到棕色的油狀物47(0.74g，51％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.19(d，J＝6.7Hz，6H)。3.50(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，6.89(d，J＝8.5Hz，1H)，7.24-7.28(m，1H)，7.46-7.50(m，2H)，7.54(d，J＝7.6Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.93(d，J＝8.4Hz，1H)，8.38(s，1H)，9.00(s，1H)。MS(DCI)m/z 409，411(M+H)+。
13E.向化合物47(0.015g，0.0367mmol)的DMF(1.0mL)溶液中加入嗎啉，接著加入碳酸鉀(0.015g，0.109mmol)。將反應混合物在80℃下加熱16小時。通過過濾除去固體，濾液通過制備HPLC直接純化，得到黃色固體43(0.012g，72％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，3.51(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，3.69(t，J＝4.9Hz，4H)，3.81(t，J＝4.9Hz，4H)，6.80(s，1H)，6.90(d，J＝8.5Hz，1H)，7.20-7.24(m，1H)，7.43(s，1H)，7.44(s，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，7.87(d，J＝8.2Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.67(s，1H)。MS(APCI)m/z 460(M+H)+。
實施例141-(6-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基)-哌啶-4-醇48是根據下列方法合成的。
標題化合物48是根據實施例13E的方法制備的，將嗎啉用4-羥基哌啶代替。得到黃色固體(0.012g，71％)。1H NMR(DMSO，400MHz)δ1.14(d，J＝7.2Hz，6H)，1.48-1.52(m，2H)，1.87-1.90(m，2H)，3.10-3.70(m，4H，與溶劑H2O峰重疊)，4.38-442(m，2H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.32-7.35(m，2H)，7.47-7.55(m，3H)，8.25(d，J＝8.2Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.55(s，1H)；MS(APCI)m/z 474(M+H)。
實施例154-(6-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基)-2，6-二甲基-嗎啉49是根據下列方法合成的。
根據實施例13E的方法制備標題化合物，將嗎啉用2，6-二甲基嗎啉代替。得到黃色固體49(0.013g，73％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.18(d，J＝7.2Hz，6H)，1.28(d，J＝6.4Hz，6H)，2.65(dd，J＝2.1，10.6Hz，2H)，3.52(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，3.65-3.70(m，2H)，4.24(br d，J＝11.5Hz，2H)，6.78(s，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20-7.24(m，1H)，7.43(s，1H)，7.44(s，1H)，7.48(d，J＝7.7Hz，1H)，7.87(d，J＝8.5Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.66(s，1H)。MS(APCI)m/z 488(M+H)+。
實施例161-(6-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基)-哌啶-3-羧酰胺50是根據下列方法合成的。
根據實施例13E的方法制備標題化合物，將嗎啉用3-哌啶酰胺代替。得到黃色固體50(0.014g，74％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，1.54-1.66(m 1H)，1.76-1.84(m，1H)，1.96-2.12(m，2H)，2.46-2.53(m，1H)，3.27-3.35(m，1H)，3.51(七重峰，J＝6.6Hz，1H)，3.70-3.76(m，1H)，3.94-4.01(br，1H)，4.20-4.26(m，1H)，5.44(s，br，1H)，6.10(s，br，1H)，6.84(s，1H)，690(d，J＝8.1Hz，1H)，7.20-7.25(m，1H)，7.43(s，1H)，7.44(s，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.64(s，1H)。MS(APCI)m/z 501(M+H)+。
實施例17
1-(6-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基)-哌啶-4-羧酰胺51是根據下列方法合成的。
根據實施例13E的方法制備標題化合物，將嗎啉用異哌啶酰胺代替。得到黃色固體51(0.013g，69％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，1.71-1.82(m，2H)，1.97-2.04(m，2H)，2.44-2.53(m，1H)，3.07(t，J＝12.5Hz，2H)，3.52(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，4.49(d，J＝13.6Hz，2H)，5.49(brs，1H)，5.59(brs，1H)，6.83(s，1H)，6.90(d，J＝8.5Hz，1H)，7.20-7.24(m，1H)，7.43(s，1H)，7.44(s，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，7.86(d，J＝8.5Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.65(s，1H)；MS(APCI)m/z 501(M+H)+。
實施例18N-乙基-N-1-(6-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基)-乙酰胺52是根據下列方法合成的。
根據實施例13E的方法制備標題化合物，將嗎啉用3-(N-乙酰基-N-乙基氨基)吡咯烷代替。得到黃色固體52(0.014g，72％)。MS(APCI)m/z529(M+H)+。
實施例191-(6-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基)-哌啶-3-羧酸乙酯53是根據下列方法合成的。
根據實施例13E的方法制備標題化合物，將嗎啉用3-哌啶甲酸乙酯代替。得到黃色固體53(0.011g，56％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.19(d，J＝6.7Hz，6H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，1.57-1.60(m，1H)，1.79-1.88(m，2H)，2.10-2.14(m，1H)，2.54-2.59(m，1H)，3.21-3.38(m，1H)，3.35-3.40(m，1H)，3.52(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，4.11-4.18(m，1H)，4.16(q，J＝7.2，2H)，4.38-4.44(m，1H)，6.86(s，1H)，6.90(d，J＝8.5Hz，1H)，7.20-7.25(m，1H)，7.43(s，1H)，7.44(s，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.65(s，1H)；MS(APCI)m/z 530(M+H)+。
實施例201-(6-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基)-哌啶-4-羧酸乙酯54是根據下列方法合成的。
根據實施例13E的方法制備標題化合物，將嗎啉用異哌啶甲酸乙酯代替。得到黃色固體54(0.012g，61％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)，1.71-1.81(m，2H)，2.00-2.04(m，2H)，2.58-2.65(m，1H)，3.11-3.18(m，2H)，3.52(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，4.16(q，J＝7.2Hz，2H)，4.32-4.38(m，2H)，6.82(s，1H)，6.90(d，J＝8.5Hz，1H)，7.20-7.24(m，1H)，7.43(s，1H)，7.44(s，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，7.86(d，J＝8.5Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.65(s，1H)；MS(APCI)m/z 530(M+H)+。
實施例214-(6-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸乙酯55是根據下列方法合成的。
根據實施例13E的方法制備標題化合物，將嗎啉用哌嗪-1-羧酸乙酯代替。得到黃色固體55(0.019g，96％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)，3.51(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，3.59-3.62(m，4H)，3.71-3.75(m，4H)，4.19(q，J＝7.2Hz，2H)，6.81(s，1H)，6.90(d，J＝8.5Hz，1H)，7.19-7.25(m，1H)，7.42-7.45(m，2H)，7.46-7.50(m，1H)，7.86(d，J＝8.5Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.67(s，1H)；MS(APCI)m/z 531(M+H)+。
實施例224-(6-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基)-乙酸乙酯56是根據下列方法合成的。
根據實施例13E的方法制備標題化合物，將嗎啉用1-(乙氧基羰基甲基)哌嗪代替。得到黃色固體56(0.007g，37％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.18(d，J＝6.8Hz，6H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)，2.70(br，4H)，3.28(s，2H)，3.51(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，3.78(br m，4H)，4.21(q，J＝7.2Hz，2H)，6.80(s，1H)，6.90(d，J＝8.5Hz，1H)，7.21-7.27(m，1H)，7.42-7.45(m，2H)，7.46-7.50(m，1H)，7.86(d，J＝8.5Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.65(s，1H)；MS(APCI)m/z545(M+H)+。
實施例23(3-咪唑-1-基-丙基)-(6-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基)-胺57是根據下列方法合成的。
根據實施例13E的方法制備標題化合物，將嗎啉用1-(3-氨基丙基)咪唑代替。得到黃色固體57(0.010g，54％)。1H NMR(CDCIs，400MHz)δ1.18(d，J＝6.8Hz，6H)，2.16(p，J＝6.8Hz，2H)，3.36-3.41(m，2H)，3.51(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，4.10(t，J＝6.7，2H)，6.58(s，1H)，6.89(d，J＝8.5Hz，1H)，6.95(s，1H)，7.09(s，1H)，7.21-7.25(m，1H)，7.437.46(m，2H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.58(s，1H)。MS(APCI)m/z498(M+H)+。
實施例241-(6-(4-(2-異丙基-苯基磺酰基)-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基)-哌啶-4-羧酸58是根據下列方法合成的。
根據實施例13E的方法制備標題化合物，將嗎啉用異哌啶甲酸代替。得到黃色固體58(0.004g，24％)。1H NMR(DMSO，400MHz)δ1.14(d，J＝7.2Hz，6H)，1.48-1.52(m，2H)，1.871.90(m，2H)，3.10-3.70(m，4H，與溶劑H2O峰重疊)，4.38-4.42(m，2H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.31-7.35(m，2H)，7.47-7.55(m，3H)，8.25(d，J＝8.2Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.55(s，1H)。MS(APCI)m/z 502(M+H)+。
實施例251-(6-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基)-哌啶-3-羧酸59是根據下列方法合成的。
根據實施例13E的方法制備標題化合物，將嗎啉用3-哌啶甲酸代替。得到黃色固體59(0.011g，57％)。1H NMR(DMSO，400MHz)δ1.14(d，J＝7.2Hz，6H)，1.43-1.46(m，2H)，1.63-1.72(m，2H)，1.97-1.20(m，1H)，2.36-2.41(m，1H)，3.10-3.70(m，2H，與溶劑H2O峰重疊)，4.24-4.28(m，1H)，4.46-4.52(m，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30-7.33(m，1H)，7.38(s，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48-7.57(m，2H)，8.25(d，J＝8.2Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.55(s，1H)；MS(APCI)m/z 502(M+H)+。
實施例264-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基)-哌啶-3-羧酸60是根據下列方法合成的。
根據實施例13E的方法制備標題化合物，將嗎啉用1-(2-吡啶基)哌嗪代替。得到黃色固體60(0.013g，65％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，3.52(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，3.71(t，J＝5.3Hz，4H)，3.87(t，J＝5.3Hz，4H)，6.66-6.69(m，2H)，6.84(s，1H)，6.90(d，J＝8.5Hz，1H)，7.21-7.25(m，1H)，7.43(s，1H)，7.44(s，1H)，7.47-7.55(m，2H)，7.88(d，J＝8.5Hz，1H)，8.21-8.23(m，1H)，8.29(s，1H)，8.68(s，1H)；MS(APCI)m/z 536(M+H)+。
實施例271-(6-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基)-哌啶-3-羧酸二乙基酰胺61是根據下列方法合成的。
根據實施例13E的方法制備標題化合物，將嗎啉用N，N-二乙基3-哌啶甲酰胺代替。得到黃色固體61(0.014g，69％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.13(t，J＝7.2Hz，3H)，1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H)，1.52-1.59(m，1H)，1.82-1.99(m，3H)，2.61-2.69(m，1H)，3.30(m，1H)，3.15(m，1H)，3.32-3.45(m，4H)，3.52(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，4.35-4.41(br，1H)，4.58-4.65(br，1H)，6.82(s，1H)，6.90(d，J＝8.5Hz，1H)，7.21-7.24(m，1H)，7.43(s，1H)，7.44(s，1H)，7.48(d，J＝7.7Hz，1H)，7.85(d，J＝8.5Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.63(s，1H)；MS(DCI)m/z 557(M+H)+。
實施例284-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-6-(3-(2H-四唑-5-基)-哌啶-1-基)-嘧啶62是根據下列方法合成的。
根據實施例13E的方法制備標題化合物，將嗎啉用3-(5′-四唑基)-哌啶代替。得到黃色固體62(0.004g，21％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.18(d，J＝6.8Hz，6H)，1.45-1.56(m，1H)，1.68-1.77(m，1H)，2.17-2.27(m，1H)，2.51-2.59(m，1H)，3.42-3.51(m，2H)，3.50(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，3.66-3.73(m，1H)，3.92-3.98(m，1H)，4.51-457(m，1H)，6.86-6.91(m，2H)，7.21-7.28(m，1H)，7.43-7.51(m，3H)，7.85(d，J＝8.5Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.78(s，1H)；MS(APCI)m/z 526(M+H)+。
實施例294-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-6-(4-(2H-四唑-5-基)-哌啶-1-基)-嘧啶63是根據下列方法合成的。
根據實施例13E的方法制備標題化合物，將嗎啉用4-(5′-四唑基)-哌啶代替。得到黃色固體63(0.008g，40％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.17(d，J＝6.8Hz，6H)，1.78-182(m，2H)，2.10-2.15(m，2H)，3.11-3.19(m，2H)，3.29-3.37(m，1H)，3.49(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，4.43-4.49(br，2H)，6.82(s，1H)，6.88(d，J＝8.5Hz，1H)，7.18-7.25(m，1H)，7.42(s，1H)，7.43(s，1H)，7.46(d，J＝7.7Hz，1H)，7.81(d，J＝8.5Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.61(s，1H)；MS(APCI)m/z 526(M+H)+。
實施例30(1-(6-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基)-哌啶-3-基)-甲醇64是根據下列方法合成的。
根據實施例13E的方法制備標題化合物，將嗎啉用3-羥基甲基哌啶代替，得到黃色固體64(0.012g，67％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.17(d，J＝6.8Hz，6H)，1.78182(m，2H)，2.10-2.15(m，2H)，3.11-3.19(m，2H)，3.29-3.37(m，1H)，3.49(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，4.43-4.49(br，2H)，6.82(s，1H)，6.88(d，J＝8.5Hz，1H)，7.18-7.25(m，1H)，7.42(s，1H)，7.43(s，1H)，7.46(d，J＝7.7Hz，1H)，7.81(d，J＝8.5Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.61(s，1H)；MS(APCI)m/z488(M+H)+。
實施例312-(1-(6-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基)-乙醇65是根據下列方法合成的。
根據實施例13E的方法制備標題化合物，將嗎啉用4-(2′-羥基乙基)-哌啶代替。得到黃色固體65(0.013g，68％)。1H NMR(DMSO，400MHz)δ1.06-1.09(m，1H)，1.14(d，J＝7.2Hz，6H)，1.37-1.38(m，2H)，1.73-1.75(m，3H)，2.90(t，J＝10.8Hz，1H)，3.74-3.48(m，3H)，4.35-4.37(m，1H)，4.51-4.54(m，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30-7.33(m，2H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48-7.57(m，2H)，8.25(d，J＝8.2Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.53(s，1H)；MS(APCI)m/z 502(M+H)+。
實施例32N-(1-(6-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基)-乙酰胺66是根據下列方法合成的。
根據實施例13E的方法制備標題化合物，將嗎啉用3-乙酰胺基吡咯烷代替。得到黃色固體66(0.012g，67％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，2.00(s，3H)，2.02-2.08(m，1H)，2.30-2.39(m，1H)，3.38-3.52(br，1H)，3.51(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，3.60-3.70(br，1H)，3.78-3.87(m，1H)，4.58-4.66(m，1H)，5.62-5.68(m，1H)，6.59(s，1H)，6.90(d，J＝8.5Hz，1H)，7.20-7.28(m，1H)，7.43(s，1H)，7.44(s，1H)，7.48(d，J＝7.7Hz，1H)，7.88(d，J＝8.5Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.65(s，1H)；MS(APCI)m/z 501(M+H)+。
實施例334-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-6-(2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基)-嘧啶67是根據下列方法合成的。
根據實施例13E的方法制備標題化合物，將嗎啉用(R)-(+)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷代替。得到黃色固體67(0.011g，63％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，2.01-2.15(m，4H)，3.36(s，3H)，3.38-3.62(m，4H)，3.52(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，4.36(s，br，1H)，6.68(s，1H)，6.91(d，J＝8.5Hz，1H)，7.18-7.26(m，1H)，7.43(s，1H)，7.44(s，1H)，7.47(d，J＝7.7Hz，1H)，7.86(d，J＝8.5Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.64(s，1H)；MS(APCI)m/z 488(M+H)+。
實施例341-(6-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-醇68是根據下列方法合成的。
根據實施例13E的方法制備標題化合物，將嗎啉用(R)-(+)-3-吡咯烷醇代替。得到黃色固體68(0.012g，73％)。1H NMR(DMSO，460MHz)δ1.14(d，J＝7.2Hz，6H)，1.80-2.10(m，2H)，3.43(七重峰，7.2Hz，1H)，3.54(brs，3H)，4.22(m，1H)，5.10(m，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01(s，1H)，7.31-7.35(m，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48-7.57(m，2H)，8.25(d，J＝8.2Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.52(s，1H)；MS(APCI)m/z 460(M+H)+。
實施例35(1-(6-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯69是根據下列方法合成的。
根據實施例13E的方法制備標題化合物，將嗎啉用3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷代替。得到黃色固體69(0.015g，72％)。1H NMR(DMSO，400MHz)δ1.14(d，J＝7.2Hz，6H)，1.39(s，9H)，1.90(brs，1H)，2.18(brs，1H)，3.43(七重峰，7.2Hz，1H)，3.54(brs，4H)，4.18(m，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02(s，1H)，7.22(brs，1H)，7.31-7.35(m，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48-7.57(m，2H)，8.25(d，J＝8.2Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.52(s，1H)；MS(APCI)m/z459(M+H)+。
實施例36異丙基-(6-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基)-甲胺70是根據下列方法合成的。
根據實施例13E的方法制備標題化合物，將嗎啉用N-甲基異丙基胺代替。得到黃色固體70(0.009g，57％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，1.22(d，J＝6.8Hz，6H)，2.93(s，3H)，3.52(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，6.69(s，1H)，6.91(d，J＝8.5Hz，1H)，7.19-7.24(m，1H)，7.42(s，1H)，7.43(s，1H)，7.48(d，J＝7.7Hz，1H)，7.86(d，J＝8.5Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.64(s，1H)。MS(APCI)m/z 446.(M+H)+。
實施例37乙基-(6-(4-(2-異丙基-苯基磺酰基)-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基)-甲基-胺71是根據下列方法合成的。
根據實施例13E的方法制備標題化合物，將嗎啉用N-乙基甲胺代替。得到黃色固體71(0.009g，56％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H)，3.11(s，3H)，3.52(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，3.64(q，J＝7.2Hz，2H)，6.68(s，1H)，6.91(d，J＝8.5Hz，1H)，7.19-7.24(m，1H)，7.42(s，1H)，7.43(s，1H)，7.47(d，J＝7.7Hz，1H)，7.86(d，J＝8.5Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.64(s，1H)。MS(APCI)m/z 432(M+H)+。
實施例381-(4-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-醇72是根據下列方法合成的。
38A.首先，4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-吡啶73制備如下。向吡啶-4-硼酸(2.59g，21.1mmol)于1-丙醇(60mL)的懸浮液中加入5-溴-2-氟三氟甲苯(5.12g，21.1mmol)和三苯基膦(0.160g，0.610mmol)，然后加入碳酸鈉水溶液(2.0M，12mL)。將該混合物用氮氣清洗10分鐘。向其中加入乙酸鈀(II)(0.044g，0.196mmol)，然后將其加熱回流4小時。將反應混合物在乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)之間分配。分出有機層，用鹽水(3×200mL)洗滌，用MgSO4干燥，然后過濾。蒸出溶劑之后，將粗產物加載到硅膠柱上，用60％的乙酸乙酯己烷溶液洗脫，得到白色固體73(2.73g，54％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.34-7.42(m，1H)，7.61-7.65(m，2H)，7-80-7.93(m，2H)，8.73-8.84(m，2H)；MS(DCI)m/z 242，243(M+H)+。
38B.然后，4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-1-氧化物74制備如下。向化合物73(2.49g，10.3mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入甲基三氧基錸(VII)(0.128g，0.515mmol)，然后加入過氧化氫水溶液(30％，5.15mL)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。加入二氧化錳(IV)(0.050g)。將該混合物再攪拌30分鐘。分出有機層。水層用二氯甲烷(2×10mL)萃取。合并的有機相用鹽水(3×30mL)洗滌，用MgSO4干燥并過濾。蒸出溶劑之后，將粗產物加載到硅膠柱上，用10％的甲醇乙酸乙酯溶液洗脫，得到白色固體74(2.51g，94％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.35(t，J＝9.3Hz，1H)，7.49(d，J＝7.2Hz，2H)，7.74-7.82(m，2H)，8.30(d，J＝7.1Hz，2H)；MS(DCI)m/z258，259(M+H)+。
38C.然后，4-(4-(2-異丙基-苯硫基-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-1-氧化物75制備如下。將化合物74(2.51g，9.76mmol)的二甲基乙酰胺(100mL)溶液用氮氣清洗10分鐘。向其中加入碳酸銫(3.80g，11.7mmol)，然后加入2-異丙基苯硫醇(4.90mL，29.3mmol)。將反應物在100℃下加熱16小時。將該混合物在乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)之間分配。分出有機層，用鹽水(5×200mL)洗滌，用MgSO4干燥并過濾。蒸出溶劑之后，將粗產物加載到硅膠柱上，用10％的甲醇乙酸乙酯溶液洗脫，得到白色固體75(3.19g 84％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，3.51(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，6.90(d，J＝8.1Hz，1H)，7.22-7.28(m，1H)，7.44-7.51(m，6H)，7.84(d，J＝2.1Hz，1H)，8.24(d，J＝7.4Hz，2H)；MS(DCI)m/z 390(M+H)+。
38D.然后，2-氯-4-(4-(2-異丙基-苯硫基-3-三氟甲基-苯基)-吡啶76制備如下。將化合物75(3.19g，8.19mmol)用POCl3(50mL)于100℃下處理10小時。在旋轉蒸發儀(rotovap)上濃縮反應混合物，剩余物用碎冰(20g)處理。加水(100mL)，然后用乙酸乙酯(2×100mL)萃取該水溶液。合并的有機層用鹽水(3×100mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并濃縮。粗產物通過色譜純化，得到標題化合物76，其為棕色的油狀物(2.74g，82％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，3.51(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，6.91(d，J＝8.5Hz，1H)，7.25-7.28(m，1H)，7.37(dd，J＝1.7Hz，5.1Hz，1H)，7.45-7.52(m，5H)，7.87(d，J＝2.0Hz，1H)，8.43(d，J＝-5.4Hz，1H)。MS(DCI)m/z408，409，410(M+H)+。
38E.向化合物76(0.024g，0.0588mmol)的DMSO(0.50mL)溶液中加入3-羥基吡咯烷(0.0256g，0.294mmol)。將反應混合物在140℃下加熱16小時。然后將其冷卻至室溫。將甲醇加到反應混合物中，然后通過制備HPLC純化，得到黃色固體72(0.0256g，95％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.20(d，J＝6.8Hz，6H)，2.14-2.22(m，1H)，2.25-2.32(m，1H)，2.65(s，1H)，3.50(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，3.75-3.83(m，2H)，3.86-3.94(m，2H)，4.73(s，1H)，6.78(s，1H)，6.91(d，J＝8.0Hz，2H)，7.25-7.29(m，1H)，7.45-7.52(m，4H)，7.85(d，J＝1.5Hz，1H)，8.10(d，J＝7.0Hz，1H)；MS(APCI)m/z 459(M+H)+。
實施例39(1-(4-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-基)-甲醇77是根據下列方法合成的。
根據實施例38E的方法制備標題化合物，將3-羥基吡咯烷用(R)-2-(羥甲基)吡咯烷代替，得到黃色固體77(0.0216g，78％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.20(d，J＝6.8Hz，6H)，2.06-2.11(m，2H)，2.15-2.21(m，2H)，3.47-3.53(m，2H)，3.64-3.69(m，1H)，3.71-3.76(m，2H)，4.63(s，1H)，6.79(s，1H)，6.89-6.93(m，2H)，7.25-7.29(m，1H)，7.46-7.54(m，4H)，7.85(d，J＝1.8Hz，1H)，8.10(d，J＝6.9Hz，1H)；MS(APCI)m/z 473(M+H)+。
實施例404′-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-(1，2′)聯吡啶基-4-醇78是根據下列方法合成的。
根據實施例38E的方法制備標題化合物，將3-羥基吡咯烷用4-羥基哌啶代替。得到黃色固體78(0.0255g，92％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.20(d，J＝6.8Hz，6H)，1.77-1.85(m，2H)，2.02-2.09(m，2H)，3.49(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，3.68-3.74(m，2H)，3.99-4.06(m，2H)，4.12-4.16(m，1H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，6.93(d，J＝6.6Hz，1H)，6.98(s，1H)，7.25-7.29(m，1H)，7.46-7.54(m，4H)，7.85(s，1H)，8.19(d，J＝6.6Hz，1H)；MS(APCI)m/z 473(M+H)+。
實施例414-(4-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲醛79是根據下列方法合成的。
根據實施例38E的方法制備標題化合物，將3-羥基吡咯烷用1-甲酰基哌嗪代替。得到黃色固體79(0.0073g，26％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，3.50(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，3.62-3.66(m，2H)，3.69-3.73(m，2H)，3.75-3.78(m，2H)，3.89-3.93(m，2H)，6.92(d，J＝8.5Hz，1H)，6.95(s，1H)，7.03(d，J＝6.2Hz，1H)，7.25-7.29(m，1H)，7.46-7.54(m，4H)，7.85(d，J＝1.8Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.29(d，J＝6.3Hz，1H)；MS(APCI)m/z 486(M+H)+。
實施例421-(4-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-羧酸80是根據下列方法合成的。
根據實施例38E的方法制備標題化合物，將3-羥基吡咯烷用(D)-脯氨酸代替。得到黃色固體80(0.0232g，81％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，2.13-2.34(m，4H)，2.47-2.53(br，1H)，3.50(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，3.61(br，1H)，3.85(br，1H)，4.95(br，1H)，6.81(s，1H)，6.88-6.94(m，2H)，7.25-7.29(m，1H)，7.46-7.54(m，4H)，7.84(s，1H)，8.03(d，J＝6.6Hz，1H)。MS(APCI)m/z 487(M+H)+。
實施例43(4′-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-(1，2′)聯吡啶基-4-基)-甲醇81是根據下列方法合成的。
根據實施例38E的方法制備標題化合物，將3-羥基吡咯烷用4-羥甲基哌啶代替。得到黃色固體81(0.0252g，88％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，1.41-1.50(m，2H)，1.86-1.94(m，1H)，1.99(d，J＝13.6Hz，2H)，3.27(t，J＝11.7Hz，2H)，3.50(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，3.57(d，J＝5.8Hz，2H)，4.36(d，J＝13.2Hz，2H)，6.85-6.94(m，2H)，6.97(s，1H)，7.25-7.29(m，1H)，7.46-7.54(m，4H)，7.84(s，1H)，8.22(d，J＝6.6Hz，1H)；MS(APCI)m/z487(M+H)+。
實施例44N-(1-(4-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-乙酰胺82是根據下列方法合成的。
根據實施例38E的方法制備標題化合物，將3-羥基吡咯烷用(3R)-(+)-3-乙酰胺基吡咯烷代替。得到黃色固體82(0.0243g，83％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，1.97(s，3H)，2.22-2.28(m，1H)，2.31-2.37(m，1H)，3.50(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，3.72-3.80(m，2H)，3.81-3.86(m，1H)，3.91-3.99(m，1H)，4.61-4.66(m，1H)，6.78(s，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.93(d，J＝5.9Hz，1H)，7.25-7.29(m，1H)，7.46-7.54(m，4H)，7.86(d，J＝1.5Hz，1H)，8.06(d，J＝6.6Hz，1H)；MS(APCI)m/z 500(M+H)+。
實施例45N-(1-(4-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基)-乙酰胺83是根據下列方法合成的。
根據實施例38E的方法制備標題化合物，將3-羥基吡咯烷用3-乙酰胺基吡咯烷代替。得到黃色固體83(0.019g，65％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，1.99(s，3H)，2.22-2.29(m，1H)，2.33-2.40(m，1H)，3.49(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，3.73-3.81(m，2H)，3.82-3.87(m，1H)，3.96-4.04(m，1H)，4.62-4.67(m，1H)，6.78(s，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.94(d，J＝6.6Hz，1H)，7.26-7.29(m，1H)，7.46-7.54(m，4H)，7.85(s，1H)，8.03(d，J＝6.6Hz，1H)；MS(APCI)m/z 500(M+H)+。
實施例461-(4-(4-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基)-乙酮84是根據下列方法合成的。
根據實施例38E的方法制備標題化合物，將3-羥基吡咯烷用1-乙酰基哌嗪代替。得到黃色固體84(0.0033g，11％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，2.17(s，3H)，3.50(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，3.68-3.72(m，2H)，3.73-3.77(m，2H)，3.83-3.89(m，2H)，3.96-4.00(m，2H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，6.94(s，1H)，7.02(d，J＝5.5Hz，1H)，7.25-7.29(m，1H)，7.46-7.54(m，4H)，7.86(d，J＝1.4Hz，1H)，8.28(d，J＝6.3Hz，1H)；MS(APCI)m/z 500(M+H)+。
實施例474′-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-(1，2′)聯吡啶-4-羧酰胺85是根據下列方法合成的。
根據實施例38E的方法制備標題化合物，將3-羥基吡咯烷用異哌啶甲酰胺代替。得到黃色固體85(0.0194g，66％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，1.89-1.99(m，2H)，2.07-2.13(m，2H)，2.58-2.65(m，1H)，3.41(t，J＝11.4Hz，2H)，3.50(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，4.28(d，J＝13.2Hz，2H)，5.65(s，1H)，6.06(s，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.95(d，J＝5.8Hz，1H)，6.99(s，1H)，7.25-7.29(m，1H)，7.44-7.52(m，4H)，7.85(s，1H)，8.18(d，J＝6.6Hz，1H)。MS(APCI)m/z 500(M+H)+。
實施例484′-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-(1，2′)聯吡啶-4-羧酸86是根據下列方法合成的。
根據實施例38E的方法制備標題化合物，將3-羥基吡咯烷用異哌啶甲酸代替。得到黃色固體86(0.0112g，38％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，1.90-1.99(m，2H)，2.09-2.16(m，2H)，2.70-2.77(m，1H)，3.43-3.53(m，3H)，4.11-4.17(m，2H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.95(d，J＝6.6Hz，1H)，6.99(s，1H)，7.25-7.29(m，1H)，7.46-7.54(m，4H)，7.84(d，J＝1.1Hz，1H)，8.17(d，J＝6.6Hz，1H)；MS(APCI)m/z 501(M+H)+。
實施例494′-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-(1，2′)聯吡啶-3-羧酸87是根據下列方法合成的。
根據實施例38E的方法制備標題化合物，將3-羥基吡咯烷用3-哌啶甲酸代替。得到黃色固體87(0.0229g，78％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，1.65-1.74(m，1H)，1.89-1.96(m，1H)，2.05-2.10(m，2H)，2.83-2.89(m，1H)，3.49(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，3.56-3.63(m，1H)，3.78-3.88(m，2H)，4.13-4.18(m，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，6.95(d，J＝6.3Hz，1H)，7.07(s，1H)，7.25-7.29(m，1H)，7.46-7.54(m，4H)，7.85(s，1H)，8.26(d，J＝6.6Hz，1H)；MS(APCI)m/z 501(M+H)+。
實施例502-(4′-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-(1，2′)聯吡啶-4-基-乙醇88是根據下列方法合成的。
根據實施例38E的方法制備標題化合物，將3-羥基吡咯烷用4-(1′-羥乙基)哌啶代替。得到黃色固體88(0.0245g，83％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，1.34-1.44(m，1H)，1.57(q，J＝6.2Hz，2H)，1.84-1.93(m，1H)，1.97(s，1H)，2.00(s，1H)，3.25(t，J＝12.5Hz，2H)，3.50(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，3.74(t，J＝6.4Hz，2H)，4.32(s，1H)，4.34(s，1H)，6.88-6.95(m，2H)，6.96(s，1H)，7.25-7.29(m，1H)，7.46-7.54(m，4H)，7.84(s，1H)，8.22(d，J＝6.6Hz，1H)；MS(APCI)m/z 501(M+H)+。
實施例51
4-羥基-1-(4-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-羧酸89是根據下列方法合成的。
根據實施例38E的方法制備標題化合物，將3-羥基吡咯烷用順式-4-羥基-D-脯氨酸代替。得到黃色固體89(0.0187g，63％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，2.30-2.37(m，1H)，2.61(d，J＝13.5Hz，1H)，3.49(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，3.69-3.77(m，1H)，3.86-3.94(m，1H)，4.65(s，1H)，4.76-4.84(m，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，2H)，6.96(d，J＝6.3Hz 1H)，7.25-7.29(m，1H)，7.46-7.54(m，4H)，7.83(s，1H)，7.99(d，J＝6.6Hz，1H)；MS(APCI)m/z503(M+H)+。
實施例524-羥基-1-(4-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-羧酸90是根據下列方法合成的。
根據實施例38E的方法制備標題化合物，將3-羥基吡咯烷用反式-4-羥基-L-脯氨酸代替。得到黃色固體90(0.0288g，97％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，2.44-2.50(m，1H)，2.65-2.67(m，1H)，3.49(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，3.68-3.74(m，1H)。3.87-3.93(m，1H)，4.65-4.70(m，1H)，4.92-4.98(m，1H)，6.82(s，1H)，6.89(d，J＝8.1Hz，1H)，6.94(d，J＝1.7Hz，1H)，7.25-7.29(m，1H)，7.46-7.54(m，4H)，7.83(s，1H)，7.947.99(br m，1H)。MS(APCI)m/z 503(M+H)+。
實施例53N-1-(4-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基)-N-甲基-乙酰胺91是根據下列方法合成的。
根據實施例38E的方法制備標題化合物，將3-羥基吡咯烷用3-(N-乙酰基-N-甲基氨基)吡咯烷代替。得到黃色固體91(0.0265g，88％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，2.15(s，3H)，2.24-2.39(m，2H)，3.01(s，3H)，3.49(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，3.63-3.78(m，2H)，3.91-4.06(m，2H)，5.18-5.26(m，1H)，6.76(s，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.97(d，J＝5.9Hz，1H)，7.25-7.29(m，1H)，7.46-7.54(m，4H)，7.86(s，1H)，8.18(d，J＝6.3Hz，1H)；MS(APCI)m/z 514(M+H)+。
實施例544-羥基-4′-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-(1，2′)聯吡啶基-3-羧酸92是根據下列方法合成的。
根據實施例38E的方法制備標題化合物，將3-羥基吡咯烷用(+/-)-順式-4-羥基3-哌啶甲酸代替。得到黃色固體92(0.0087g，29％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，1.73-1.82(m，1H)，2.02-2.08(m，1H)，2.96-3.01(m，1H)，3.49(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，3.84(d，J＝6.6Hz，2H)，4.00(t，J＝12.6Hz，1H)，4.33(d，J＝12.4Hz，1H)，4.46(s，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01(d，J＝6.2Hz 1H)，7.08(s，1H)，7.25-7.29(m，1H)，7.46-7.54(m，4H)，7.86(s，1H)，8.41(d，J＝6.6Hz，1H)；MS(APCI)m/z 517(M+H)+。
實施例55(3-(4-(4-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基)-丙基)-二甲基-胺93是根據下列方法合成的。
根據實施例38E的方法制備標題化合物，將3-羥基吡咯烷用1-(3-二甲基氨基丙基)哌嗪代替。得到黃色固體93(0.027g，85％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，2.43-2.50(m，6H)，2.86(s，6H)，3.22-3.30(m，4H)，3.36-3.40(m，2H)，3.51(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，4.08-4.12(m，2H)，6.83-6.94(m，2H)，7.01(d，J＝5.5Hz，1H)，7.25-7.29(m，1H)，7.46-7.54(m，4H)，7.86(s，1H)，8.23(d，J＝5.6Hz，1H)；MS(APCI)m/z 543(M+H)+。
實施例561-(4-(4-(2-甲氧基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-醇94是根據下列方法合成的。
56A.首先，4-(4-(2-甲氧基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-1-氧化物95制備如下。根據實施例38C的方法制備標題化合物，將2-異丙基苯硫醇用2-甲氧基苯硫醇代替。得到白色固體95(1.02g，77％)。1H NMR(DMSO，400MHz)δ3.79(s，3H)，7.04(t，J＝1.1Hz，7.6Hz，1H)，7.08(d，J＝8.0Hz，1H)，7.19(dd，J＝0.8Hz，8.4Hz，1H)，7.33(dd，J＝0.9Hz，8.4Hz，1H)，7.49(dt，J＝1.7Hz，7.6Hz，1H)，7.84(dt，J＝2.1Hz，7.2Hz，2H)，7.91(dd，J＝2.1Hz，8.4Hz，1H)，8.10(d，J＝2.1Hz，1H)，8.26(dt，J＝2.0Hz，7.2Hz，2H)。MS(APCI)m/z 378(M+H)+。
56B.然后，2-氯-4-(4-(2-甲氧基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)吡啶96制備如下。根據實施例38D的方法制備標題化合物，將化合物75用化合物95(0.900g，2.38mmol)代替。得到黃色油狀物96(0.70g，74％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ3.83(s，3H)，6.98-7.03(m，2H)，7.09(d，J＝8.2Hz，1H)，7.39(dd，J＝1.7Hz，5.1Hz，1H)，7.41-7.46(m，2H)，7.49-7.53(m，2H)，7.87(d，J＝2.1Hz，1H)，8.43(d，J＝4.7Hz，1H)；MS(APCI m/z 396)(M+H)+。
56C.根據實施例38E的方法制備標題化合物，將化合物76用化合物96(0.039g，0.0985mmol)代替，并將3-羥基吡咯烷用(R)-3-羥基吡咯烷代替。得到黃色固體94(0.0385g，87％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.13-2.31(m，2H)，3.83(s，3H)，3.883.95(m，4H)，4.74(m，1H)，6.79(s，1H)，6.92(d，J＝6.6Hz，1H)，7.01-7.07(m，3H)，7.45-7.53(m，3H)，7.86(s，1H)，8.14(d，J＝7.0Hz，1H)；MS(APCI)m/z 447(M+H)+。
實施例571-(4-(4-(2-甲氧基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-基)-甲醇97是根據下列方法合成的。
根據實施例38E的方法制備標題化合物，將化合物76用化合物96(0.039g，0.0985mmol)代替，將3-羥基吡咯烷用(R)-2-(羥甲基)吡咯烷代替。得到黃色固體97(0.0233g，51％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.05-2.11(m，2H)，2.14-2.21(m，2H)，3.50(q，J＝9.1Hz，1H)，3.62-3.76(m，3H)，3.83(s，3H)，4.59-4.65(m，1H)，6.79(s，1H)，6.92(d，J＝6.3Hz，1H)，7.01-7.07(m，3H)，7.45-7.52(m，3H)，7.84(s，1H)，8.12(d，J＝6.6Hz，1H)。MS(APCI)m/z461(M+H)+。
實施例584′-(4-(2-甲氧基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-(1，2′)聯吡啶基-4-醇98是根據下列方法合成的。
根據實施例38E的方法制備標題化合物，將化合物76用化合物96(0.039g，0.0985mmol)代替，將3-羥基吡咯烷用4-羥基哌啶代替。得到黃色固體98(0.0299g，66％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.76-1.84(m，2H)，2.02-2.10(m，2H)，3.69-3.76(m，2H)，3.83(s，3H)，4.01-4.07(m，2H)，4.12-4.17(m，1H)，6.95(d，J＝6.6Hz，1H)，6.99(s，1H)，7.01-7.07(m，3H)，7.46-7.52(m，3H)，7.85(s，1H)，8.23(d，J＝6.6Hz，1H)。MS(APCI)m/z461(M+H)+。
實施例594-(4-(4-(2-甲氧基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲醛99是根據下列方法合成的。
根據實施例38E的方法制備標題化合物，將化合物76用化合物96(0.039g，0.0985mmol)代替，將3-羥基吡咯烷用1-甲酰基哌嗪代替。得到黃色固體99(0.0159g，34％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.62-3.65(m，2H)，3.68-3.72(m，2H)，3.75-3.78(m，2H)，3.83(s，3H)，3.86-3.89(m，2H)，6.95(s，1H)，7.02(m，3H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46-7.52(m，3H)，7.86(d，J＝1.5Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.30(d，J＝6.2Hz，1H)；MS(APCI)m/z 474(M+H)+。
實施例601-(4-(4-(2-甲氧基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-羧酸100是根據下列方法合成的。
根據實施例38E的方法制備標題化合物，將化合物76用化合物96(0.039g，0.0985mmol)代替，將3-羥基吡咯烷用(D)-脯氨酸代替。得到黃色固體100(0.0366g，78％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.14-2.38(m，3H)，2.48-2.55(m，1H)，3.58-3.66(m，1H)，3.80-3.89(m，1H)，3.83(s，3H)，4.96-5.05(m，1H)，6.82(s，1H)，6.96(d，J＝6.2Hz，1H)，7.01-7.07(m，3H)，7.46-7.52(m，3H)，7.84(s，1H)，8.04(d，J＝6.2Hz，1H)。MS(APCI)m/z475(M+H)+。
實施例61(4′-(4-(2-甲氧基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-(1，2′)聯吡啶基-4-基)-甲醇101是根據下列方法合成的。
根據實施例38E的方法制備標題化合物，將化合物76用化合物96(0.039g，0.0985mmol)代替，將3-羥基吡咯烷用4-哌啶甲醇代替。得到黃色固體101(0.0299g，64％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.41-1.50(m，2H)，1.86-1.94(m，1H)，1.97-2.03(m，2H)，3.27(t，J＝13.6Hz，2H)，3.57(d，J＝5.8Hz，2H)，3.83(s，3H)，4.38(d，J＝13.5Hz，2H)，6.93(d，J＝6.6Hz，1H)，6.97(s，1H)，7.01-7.07(m，3H)，7.46-7.52(m，3H)，7.84(s，1H)，8.24(d，J＝6.2Hz，1H)；MS(APCI)m/z 475(M+H)+。
實施例62N-1-(4-(4-(2-甲氧基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基)-乙酰胺102是根據下列方法合成的。
根據實施例38E的方法制備標題化合物，將化合物76用化合物96(0.039g，0.0985mmol)代替，將3-羥基吡咯烷用(3R)-(+)-3-乙酰胺基吡咯烷代替。得到黃色固體102(0.0391g，81％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.00(s，3H)，2.23-2.29(m，1H)，2.33-2.40(m，1H)，3.78-3.88(m，3H)，3.83(s，3H)，4.00-4.07(m，1H)，4.62-4.67(m，1H)，6.78(s，1H)，6.95(d，J＝6.6Hz，1H)，7.01-7.07(m，3H)，7.20(brs，1H)，7.46-7.52(m，3H)，7.85(s，1H)，8.06(d，J＝6.6Hz，1H)。MS(APCI)m/z 488(M+H)+。
實施例63
N-I-(4-(4-(2-甲氧基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基)-乙酰胺103是根據下列方法合成的。
根據實施例38E的方法制備標題化合物，將化合物76用化合物96(0.039g，0.0985mmol)代替，將3-羥基吡咯烷用3-乙酰胺基吡咯烷代替。得到黃色固體103(0.0306g，64％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.01(s，3H)，2.25-2.31(m，1H)，2.33-2.41(m，1H)，3.80-3.90(m，3H)，3.83(s，3H)，4.01-4.10(m，1H)，4.63-4.69(m，1H)，6.79(s，1H)，6.96(d，J＝6.6Hz，1H)，7.01-7.07(m，3H)，7.12(brs，1H)，7.46-7.52(m，3H)，7.85(s，1H)，8.07(d，J＝6.6Hz，1H)。MS(APCI)m/z 488(M+H)+。
實施例641-(4-(4-(4-(2-甲氧基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基)-乙酮104是根據下列方法合成的。
根據實施例38E的方法制備標題化合物，將化合物76用化合物96(0.039g，0.0985mmol)代替，將3-羥基吡咯烷用1-乙酰基哌嗪代替。得到黃色固體104(0.0197g，41％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.17(s，3H)，3.68-3.72(m，2H)，3.73-3.78(m，2H)，3.82-3.89(m，2H)，3.83(s，3H)，3.94-3.99(m，2H)，6.95(s，1H)，7.00-7.05(m，3H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45-7.52(m，3H)，7.86(s，1H)，8.29(d，J＝6.2Hz，1H)。MS(APCI)m/z488(M+H)+。
實施例65(4′-(4-(2-甲氧基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-(1，2′)聯吡啶基-4-羧酰胺105是根據下列方法合成的。
根據實施例38E的方法制備標題化合物，將化合物76用化合物96(0.039g，0.0985mmol)代替，將3-羥基吡咯烷用異哌啶甲酰胺代替。得到黃色固體105(0.0272g，57％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.90-1.99(m，2H)，2.08-2.14(m，2H)，2.59-2.66(m，1H)，3.39-3.47(m，2H)，3.83(s，3H)，4.29-4.34(m，2H)，5.57(brs，1H)，5.99(brs，1H)，6.97(d，J＝6.6Hz，1H)，6.99(s，1H)，7.00-7.05(m，2H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46-7.52(m，3H)，7.85(s，1H)，8.20(d，J＝6.6Hz，1H)；MS(APCI)m/z 488(M+H)+。
實施例664′-(4-(2-甲氧基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-(1，2′)聯吡啶基-4-羧酸106是根據下列方法合成的。
根據實施例38E的方法制備標題化合物，將化合物76用化合物96(0.039g，0.0985mmol)代替，將3-羥基吡咯烷用異哌啶甲酸代替。得到黃色固體106(0.0225g，47％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.90-1.99(m，2H)，2.09-2.16(m，2H)，2.68-2.77(m，1H)，3.43-3.50(m，2H)，3.83(s，3H)，4.14-4.20(m，2H)，6.95(d，J＝6.2Hz，1H)，6.99-7.05(m，3H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45-7.52(m，3H)，7.84(s，1H)，8.20(d，J＝6.6Hz，1H)；MS(APCI)m/z489(M+H)+。
實施例674′-(4-(2-甲氧基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-(1，2′)聯吡啶基-3-羧酰胺107是根據下列方法合成的。
根據實施例38E的方法制備標題化合物，將化合物76用化合物96(0.039g，0.0985mmol)代替，將3-羥基吡咯烷用3-哌啶甲酸代替。得到黃色固體107(0.0283g，59％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.64-1.74(m，1H)，1.90-1.98(m，1H)，2.06-2.12(m，2H)，2.84-2.92(m，1H)，3.52-3.59(m，1H)，3.72-3.93(m，2H)，3.83(s，3H)，4.22-4.27(m，1H)，6.96(d，J＝5.9Hz，1H)，7.00-7.08(m，4H)，7.45-7.52(m，3H)，7.84(s，1H)，8.31(d，J＝6.5Hz，1H)；MS(APCI)m/z 489(M+H)+。
實施例682-(4′-(4-(2-甲氧基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-(1，2′)聯吡啶基-4-基)-乙醇108是根據下列方法合成的。
根據實施例38E的方法制備標題化合物，將化合物76用化合物96(0.039g，0.0985mmol)代替，將3-羥基吡咯烷用4-(2′-羥乙基)哌啶代替。得到黃色固體108(0.0308g，64％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.34-1.43(m，2H)，1.58(q，J＝6.6Hz，2H)，1.84-1.93(m，1H)，1.96-2.02(m，2H)，3.21-3.29(m，2H)，3.74(t，J＝6.2Hz，2H)，3.83(s，3H)，4.33-4.39(m，2H)，6.91(d，J＝6.6Hz，1H)，6.96(s，1H)，7.00-7.07(m，3H)，7.45-7.52(m，3H)，7.84(s，1H)，8.24(d，J＝6.6Hz，1H)；MS(APCI)m/z 489(M+H)+。
實施例694-羥基-1-(4-(4-(2-甲氧基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-羧酸109是根據下列方法合成的。
根據實施例38E的方法制備標題化合物，將化合物76用化合物96(0.039g，0.0985mmol)代替，將3-羥基吡咯烷用順式-4-羥基-D-脯氨酸代替。得到黃色固體109(0.030g，63％)。MS(APCI)m/z 491(M+H)+。
實施例704-羥基-1-(4-(4-(2-甲氧基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-羧酸110是根據下列方法合成的。
根據實施例38E的方法制備標題化合物，將化合物76用化合物96(0.039g，0.0985mmol)代替，將3-羥基吡咯烷用反式-4-羥基-L-脯氨酸代替。得到黃色固體110(0.031g，65％)。MS(APCI)m/z 491(M+H)+。
實施例71N-1-(4-(4-(2-甲氧基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基)-N-甲基-乙酰胺111是根據下列方法合成的。
根據實施例38E的方法制備標題化合物，將化合物76用化合物96(0.039g，0.0985mmol)代替，將3-羥基吡咯烷用3-(N-乙酰基-N-甲基氨基)吡咯烷代替。得到黃色固體111(0.0211g，43％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.15(s，3H)，2.22-2.30(m，1H)，2.31-239(m，1H)，3.00(s，3H)，3.62-3.69(m，1H)，3.71-3.78(m，1H)，3.83(s，3H)，3.90-3.96(m，1H)，3.98-4.06(m，1H)，5.20-5.28(m，1H)，6.76(s，1H)，6.97(d，J＝6.2Hz，1H)，7.00-7.04(m，2H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45-7.52(m，3H)，7.86(s，1H)，8.22(d，J＝6.6Hz，1H)；MS(APCI)m/z 502(M+H)+。
實施例721-(4-(4-(4-(2-甲氧基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)(1，4)二氮雜環庚烷(diazepan)-1-基)-乙酮112是根據下列方法合成的。
根據實施例38E的方法制備標題化合物，將化合物76用化合物96(0.039g，0.0985mmol)代替，將3-羥基吡咯烷用N-乙酰基高哌嗪代替。得到黃色固體112(0.0246g，50％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.02-2.10(m，2H)，2.08(s，3H)，3.55(t，J＝5.9Hz，1H)，3.59(t，J＝5.5Hz，1H)，3.79(t，J＝6.2Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.84-3.92(m，3H)，4.05(t，J＝5.3Hz，1H)，4.15(t，J＝5.5Hz，1H)，6.86(s，1/3H)，6.89(s，2/3H)，6.92-7.08(m，4H)，7.45-7.53(m，3H)，7.84(s，1/3H)，7.85(s，2/3H)，8.26-8.30(m，1H)；MS(APCI)m/z 502(M+H)+。
實施例73
(3-(4-(4-(4-(2-甲氧基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基)-丙基)-二甲基-胺113是根據下列方法合成的。
根據實施例38E的方法制備標題化合物，將化合物76用化合物96(0.039g，0.0985mmol)代替，將3-羥基吡咯烷用1-(3-二甲基氨基丙基)哌嗪代替。得到黃色固體113(0.0414g，79％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.20-2.50(br，6H)，2.42-2.50(m，2H)，2.86(s，6H)，3.21-3.28(m，2H)，3.32-3.38(br，2H)，3.83(s，3H)，4.05-4.10(br，2H)，6.88(s，1H)，6.99-7.06(m，3H)，7.10(d，J＝8.2Hz，1H)，7.43-7.52(m，3H)，7.85(s，1H)，8.25(d，J＝5.5Hz，1H)；MS(APCI)m/z 531(M+H)+。
實施例741-(4-(4-(2-甲氧基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-4-丙基-哌嗪114是根據下列方法合成的。
根據實施例38E的方法制備標題化合物，將化合物76用化合物96(0.039g，0.0985mmol)代替，將3-羥基吡咯烷用1-丙基哌嗪代替。得到黃色固體114(0.033g，69％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.03(t，J＝7.3Hz，3H)，1.83-1.92(m，2H)，2.65-3.10(br，8H)，2.98-3.04(m，2H)，3.83(s，3H)，6.89(s，1H)，6.99-7.06(m，3H)，7.09(d，J＝8.1Hz，1H)，7.43-7.52(m，3H)，7.85(s，1H)，8.26(d，J＝5.9Hz，1H)；MS(APCI)m/z 488(M+H)+。
實施例75
(4′-(4-(2-甲氧基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-(1，2′)聯吡啶基-3-基)-甲醇115是根據下列方法合成的。
根據實施例38E的方法制備標題化合物，將化合物76用化合物96(0.039g，0.0985mmol)代替，將3-羥基吡咯烷用3-羥甲基哌啶代替。得到黃色固體115(0.0279g，60％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.32-1.42(m，1H)，1.63-1.74(m，1H)，1.86-1.95(m，2H)，2.04-2.14(m，1H)，3.18-3.25(m，1H)，3.33-3.39(m，1H)，3.47-3.52(m，1H)，3.71(dd，J＝4.0Hz，11.0Hz，1H)，3.83(s，3H)，4.02-4.07(m，1H)，4.48-4.53(m，1H)，6.93(d，J＝6.6Hz，1H)，7.00-7.08(m，4H)，7.45-7.52(m，3H)，7.84(s，1H)，8.35(d，J＝6.5Hz，1H)；MS(APCI)m/z475(M+H)+。
實施例761-(4-(4-(2，3-二氫-苯并(1，4)二氧雜環己烯-6-基硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-醇116是根據下列方法合成的。
76A.首先，4-(4-(2，3-二氫-苯并(1，4)二氧雜環己烯-6-基硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-1-氧化物117是根據下列方法合成的。根據實施例38C的方法制備標題化合物，將2-異丙基苯硫醇用3，4-乙烯二氧基苯硫醇(0.671g，3.99mmol)代替。得到白色固體117(1.39g，90％)。1H NMR(DMSO，400MHz)δ4.27-4.34(m，4H)，7.01-7.08(m，3H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.83(d，J＝7.3Hz，2H)，7.93(dd，J＝2.2Hz，8.5Hz，1H)，8.09(d，J＝2.2Hz，1H)，8.27(d，J＝7.4Hz，2H)；MS(APCI)m/z 406(M+H)+。
76B.然后，2-氯-(4-(4-(2，3-二氫-苯并(1，4)二氧雜環己烯-6-基硫基)-3三氟甲基-苯基)-吡啶118是根據下列方法合成的。根據實施例38D的方法制備標題化合物，將化合物75用化合物117(1.37g，3.38mmol)代替。得到黃色油狀物118(0.87g，60％)。1H NMR(DMSO，400MHz)δ4.28-4.35(m，4H)，7.03-7.13(m，4H)，7.80(dd，J＝1.4Hz，5.2Hz，1H)，7.94(d，J＝1.2Hz，1H)，7.99(dd，J＝1.8Hz，8.5Hz，1H)，8.16(d，J＝1.8Hz，1H)，8.47(d，J＝5.2Hz，1H)；MS(APCI)m/z 424(M+H)+。
76C.根據實施例38E的方法制備標題化合物，將化合物76用化合物118(0.033g，0.0779mmol)代替，將3-羥基吡咯烷用(R)-3-羥基吡咯烷代替。得到黃色固體116(0.0353g，75％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.15-2.23(m，1H)，2.25-2.31(m，1H)，3.78-3.84(m，2H)，3.87-3.95(m，2H)，4.28-4.34(m，4H)，4.72-4.76(m，1H)，6.77(s，1H)，6.91(dd，J＝1.1Hz，6.6Hz，1H)，6.95(d，J＝8.1Hz，1H)，7.05(dd，J＝2.1Hz，8.1Hz，1H)，7.10(d，J＝2.2Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.54(dd，J＝1.4Hz，8.5Hz，1H)，7.83(d，J＝1.1Hz，1H)，8.15(d，J＝6.6Hz，1H)；MS(APCI)m/z 475(M+H)+。
實施例774′-(4-(2，3-二氫-苯并(1，4)二氧雜環己烯-6-基硫基)-3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-(1，2′)聯吡啶基-4-醇119是根據下列方法合成的。
根據實施例38E的方法制備標題化合物，將化合物76用化合物118(0.033g，0.0779mmol)，將3-羥基吡咯烷用4-羥基哌啶代替。得到黃色固體119(0.031g，63％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.75-1.84(m，2H)，2.02-2.10(m，2H)，3.67-3.74(m，2H)，4.00-4.07(m，2H)，4.10-4.16(m，1H)，4.28-4.34(m，4H)，4.72-4.76(m，1H)，6.93-6.97(m，3H)，7.05(dd，J＝1.8Hz，8.0Hz，1H)，7.10(d，J＝1.8Hz，1H)，7.12(d，J＝8.5Hz，1H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82(s，1H)，8.25(d，J＝6.3Hz，1H)；MS(APCI)m/z 489(M+H)+。
實施例78(1-(4-(4-(2，3-二氫-苯并(1，4)二氧雜環己烯-6-基硫基)-3-三氟甲基-苯基)吡啶-2-基)-吡咯烷-2-基)-甲醇120是根據下列方法合成的。
根據實施例38E的方法制備標題化合物，將化合物76用化合物118(0.033g，0.0779mmol)代替，將3-羥基吡咯烷用(R)-2-(羥甲基)吡咯烷代替。得到黃色固體120(0.027g，55％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.06-2.11(m，2H)，2.16-2.21(m，2H)，3.46-3.53(m，1H)，3.63-3.76(m，3H)，4.28-4.34(m，4H)，4.61-4.66(m，1H)，6.78(s，1H)，6.92(dd，J＝1.4Hz，6.9Hz，1H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，7.05(dd，J＝2.2Hz，8.0Hz，1H)，7.10(d，J＝2.2Hz，1H)，7.12(d，J＝8.5Hz，1H)，7.52(dd，J＝1.9Hz，8.4Hz，1H)，7.82(d，J＝1.4Hz，1H)，8.13(d，J＝6.6Hz，1H)；MS(APCI)m/z 489(M+H)+。
實施例79
1-(4-(4-(2，3-二氫-苯并(1，4)二氧雜環己烯-6-基硫基)-3-三氟甲基-苯基)吡啶-2-基)-吡咯烷-2-羧酸121是根據下列方法合成的。
根據實施例38E的方法制備標題化合物，將化合物76用化合物118(0.033g，0.0779mmol)代替，將3-羥基吡咯烷用(D)-脯氨酸代替。得到黃色固體121(0.035g，70％)。MS(APCI)m/z 503(M+H)+。
實施例80(4′-(4-(2，3-二氫-苯并(1，4)二氧雜環己烯-6-基硫基)-3-三氟甲基-苯基)3，4，5，6-四氫-2H-(1，2′)聯吡啶基-4-基)-甲醇122是根據下列方法合成的。
根據實施例38E的方法制備標題化合物，將化合物76用化合物118(0.033g，0.0779mmol)代替，將3-羥基吡咯烷用4-哌啶甲醇代替。得到黃色固體122(0.0284g，57％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.41-1.51(m，2H)，1.86-1.95(m，1H)，1.97-2.04(m，2H)，3.23-3.31(m，2H)，3.57(d，J＝5.8Hz，2H)，4.28-4.34(m，4H)，4.36-4.41(m，2H)，6.92(d，J＝6.6Hz，1H)，6.93-6.97(m，2H)，7.05(dd，J＝1.8Hz，8.4Hz，1H)，7.09(d，J＝1.8Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82(s，1H)，8.25(d，J＝6.6Hz，1H)；MS(APCI)m/z 503(M+H)+。
實施例81N-(1-(4-(4-(2，3-二氫-苯并(1，4)二氧雜環己烯-6-基硫基)-3-三氟甲基苯基)-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基)-乙酰胺123是根據下列方法合成的。
根據實施例38E的方法制備標題化合物，將化合物76用化合物118(0.033g，0.0779mmol)代替，將3-羥基吡咯烷用(3R)-(+)-3-乙酰胺基吡咯烷代替。得到黃色固體123(0.0397g，78％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.03(s，3H)，2.25-2.31(m，1H)，2.34-2.42(m，1H)，3.80-3.90(m，3H)，4.02-4.11(m，1H)，4.28-4.34(m，4H)，4.634.68(m，1H)，6.78(s，1H)，6.93-6.97(m，2H)，7.05(dd，J＝2.2Hz，8.4Hz，1H)，7.097.13(m，2H)，7.18(brs，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.83(s，1H)，8.07(d，J＝6.6Hz，1H)；MS(APCI)m/z 516(M+H)+。
實施例82N-(1-(4-(4-(2，3-二氫-苯并(1，4)二氧雜環己烯-6-基硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基)-乙酰胺124是根據下列方法合成的。
根據實施例38E的方法制備標題化合物，將化合物76用化合物118(0.033g，0.0779mmol)代替，將3-羥基吡咯烷用3-乙酰胺基吡咯烷代替。得到黃色固體124(0.0369g，72％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.01(s，3H)，2.24-2.31(m，1H)，2.34-2.41(m，1H)，3.78-3.90(m，3H)，4.01-4.10(m，1H)，4.28-4.34(m，4H)，4.62-4.68(m，1H)，6.78(s，1H)，6.93-6.97(m，2H)，7.05(dd，J＝2.2Hz，8.4Hz，1H)，7.09-7.13(m，2H)，7.18(brs，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.83(s，1H)，8.07(d，J＝6.6Hz，1H)；MS(APCI)m/z 516(M+H)+。
實施例83
(1-(4-(4-(4-(2，3-二氫-苯并(1，4)二氧雜環己烯-6-基硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基)-乙酮125是根據下列方法合成的。
根據實施例38E的方法制備標題化合物，將化合物76用化合物118(0.033g，0.0779mmol)代替，將3-羥基吡咯烷用1-乙酰基哌嗪代替。得到黃色固體125(0.010g，19％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.17(s，3H)，3.67-3.72(m，2H)，3.73-3.77(m，2H)，3.83-3.88(m，2H)，3.94-3.98(m，2H)，4.28-4.34(m，4H)，6.93(s，1H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02(d，J＝5.8Hz，1H)，7.05(dd，J＝2.2Hz，8.4Hz，1H)，7.09(d，J＝2.2Hz，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(d，J＝8.1Hz，1H)，7.83(s，1H)，8.29(d，J＝6.2Hz，1H)；MS(APCI)m/z516(M+H)+。
實施例844′-(4-(2，3-二氫-苯并(1，4)二氧雜環己烯-6-基硫基)-3-三氟甲基-苯基)3，4，5，6-四氫-2H-(1，2′)聯吡啶基-4-羧酰胺126是根據下列方法合成的。
根據實施例38E的方法制備標題化合物，將化合物76用化合物118(0.033g，0.0779mmol)代替，將3-羥基吡咯烷用異哌啶甲酰胺代替。得到黃色固體126(0.024g，47％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.90-1.99(m，2H)，2.08-2.14(m，2H)，2.58-2.65(m，1H)，3.38-3.45(m，2H)，4.28-4.34(m，6H)，5.55(brs，1H)，5.97(brs，1H)，6.93-6.98(m，3H)，7.05(dd，J＝2.0Hz，8.2Hz，1H)，7.09(d，J＝1.8Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82(s，1H)，8.21(d，J＝6.6Hz，1H)；MS(APCI)m/z 516(M+H)+。
實施例854′-(4-(2，3-二氫-苯并(1，4)二氧雜環己烯-6-基硫基)-3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-(1，2′)聯吡啶基-4-羧酸127是根據下列方法合成的。
根據實施例38E的方法制備標題化合物，將化合物76用化合物118(0.033g，0.0779mmol)代替，將3-羥基吡咯烷用異哌啶甲酸代替。得到黃色固體127(0.014g，28％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.89-1.98(m，2H)，2.08-2.15(m，2H)，2.68-2.76(m，1H)，3.40-3.48(m，2H)，4.13-4.20(m，2H)，4.28-4.34(m，4H)，6.91-6.98(m，3H)，7.04(dd，J＝1.9Hz，8.4Hz，1H)，7.09(d，J＝2.2Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82(s，1H)，8.20(d，J＝6.2Hz，1H)；MS(APCI)m/z 517(M+H)+。
實施例864′-(4-(2，3-二氫-苯并(1，4)二氧雜環己烯-6-基硫基)-3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-(1，2′)聯吡啶基-3-羧酸128是根據下列方法合成的。
根據實施例38E的方法制備標題化合物，將化合物76用化合物118(0.033g，0.0779mmol)代替，將3-羥基吡咯烷用3-哌啶甲酸代替。得到黃色固體128(0.034g，66％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.64-1.74(m，1H)，1.92-1.99(m，1H)，2.06-2.13(m，2H)，2.88-2.95(m，1H)，3.50-3.57(m，1H)，3.68-3.74(m，2H)，3.90-3.96(m，1H)，4.28-4.36(m，4H)，6.94-6.98(m，2H)，7.03-7.07(m，2H)，7.09(d，J＝1.9Hz，1H)，7.12(d，J＝8.8Hz，1H)，7.52(d，J＝8.5Hz，1H)，7.82(s，1H)，8.32(d，J＝6.2Hz，1H)；MS(APCI)m/z 517(M+H)+。
實施例872-(4′-(4-(2，3-二氫-苯并(1，4)二氧雜環己烯-6-基硫基)-3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-(1，2′)聯吡啶基-4-基)-乙醇129是根據下列方法合成的。
根據實施例38E的方法制備標題化合物，將化合物76用化合物118(0.033g，0.0779mmol)代替，將3-羥基吡咯烷用4-(2′-羥乙基)哌啶代替。得到黃色固體129(0.037g，73％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.35-1.44(m，2H)，1.55-1.60(m，2H)，1.84-1.93(m，1H)，1.97-2.03(m，2H)，3.22-3.30(m，2H)，3.74(t，J＝6.2Hz，2H)，4.28-4.34(m，4H)，4.36-4.42(m，2H)，6.91(d，J＝6.6Hz，1H)，6.93-6.96(m，2H)，7.05(dd，J＝2.2Hz，8.4Hz，1H)，7.09(d，J＝2.2Hz，1H)，7.12(d，J＝8.8Hz，1H)，7.51(d，J＝8.8Hz，1H)，7.81(s，1H)，8.24(d，J＝6.6Hz，1H)；MS(APCI)m/z 517(M+H)+。
實施例881-(4-(4-(2，3-二氫-苯并(1，4)二氧雜環己烯-6-基硫基)-3-三氟甲基-苯基)吡啶-2-基)-4-羥基-吡咯烷-2-羧酸130是根據下列方法合成的。
根據實施例38E的方法制備標題化合物，將化合物76用化合物118(0.033g，0.0779mmol)代替，將3-羥基吡咯烷用順式-4-羥基-D-脯氨酸代替。得到黃色固體130(0.038g，74％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.34-2.42(m，1H)，2.64-2.68(m，2H)，3.73-3.82(m，1H)，3.94-4.00(m，1H)，4.28-4.34(m，4H)，4.68-4.74(m，1H)，6.92-7.12(m，6H)，7.52(br，1H)，7.80(s，1H)，8.04(br，1H)；MS(APCI)m/z 519(M+H)+。
實施例891-(4-(4-(2，3-二氫-苯并(1，4)二氧雜環己烯-6-基硫基)-3-三氟甲基-苯基)吡啶-2-基)-4-羥基-吡咯烷-2-羧酸131是根據下列方法合成的。
根據實施例38E的方法制備標題化合物，將化合物76用化合物118(0.033g，0.0779mmol)代替，將3-羥基吡咯烷用反式-4-羥基-L-脯氨酸代替。得到黃色固體131(0.017g，33％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.42-2.51(m，1H)，3.66-3.72(m，1H)，3.85-3.91(m，1H)，4.00-4.06(m，1H)，4.28-4.34(m，4H)，4.64-4.69(m，1H)，4.89-4.95(m，1H)，6.81(s，1H)，6.92-6.96(m，2H)，7.03(dd，J＝1.8Hz，8.4Hz，1H)，7.06-7.10(m，2H)，7.50(d，J＝8.4Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.92-7.96(m，1H)；MS(APCI)m/z 519(M+H)+。
實施例90N-1-(4-(4-(2，3-二氫-苯并(1，4)二氧雜環己烯-6-基硫基)-3-三氟甲基-苯基)吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基)-N-甲基-乙酰胺132是根據下列方法合成的。
根據實施例38E的方法制備標題化合物，將化合物76用化合物118(0.033g，0.0779mmol)代替，將3-羥基吡咯烷用3-(N-乙酰基-N-甲基氨基)吡咯烷代替。得到黃色固體132(0.022g，42％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.15(s，3H)，2.20-2.29(m，1H)，2.32-2.40(m，1H)，3.00(s，3H)，3.62-3.70(m，1H)，3.71-3.78(m，1H)，3.90-3.96(m，1H)，3.98-4.06(m，1H)，4.28-4.34(m，4H)，5.21-5.29(m，1H)，6.74(s，1H)，6.93-6.97(m，2H)，7.05(dd，J＝2.2Hz，8.4Hz，1H)，7.10(d，J＝1.8Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(d，J＝8.1Hz，1H)，7.83(s，1H)，8.23(d，J＝6.6Hz，1H)；MS(APCI)m/z 530(M+H)+。
實施例911-(4-(4-(4-(2，3-二氫-苯并(1，4)二氧雜環己烯-6-基硫基)-3-三氟甲基苯基)-吡啶-2-基)-(1，4)二氮雜環庚烷-1-基)-乙酮133是根據下列方法合成的。
根據實施例38E的方法制備標題化合物，將化合物76用化合物118(0.033g，0.0779mmol)代替，將3-羥基吡咯烷用N-乙酰基高哌嗪代替。得到黃色固體133(0.021g，405)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.01-2.10(m，2H)，2.08(s，3H)，3.523.60(m，2H)，3.76-3.91(m，4H)，4.01-4.06(m，1H)，4.11-4.16(m，1H)，4.28-4.34(m，4H)，6.85(s，1/3H)，6.87(s，2/3H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，6.97(d，J＝6.6Hz，1H)，7.05(dd，J＝1.4Hz，8.4Hz，1H)，7.10(d，J＝2.2Hz，1H)，7.11-7.14(m，1H)，7.50-7.56(m，1H)，7.81(s，1/3H)，7.82(s，2/3H)，8.26-8.30(m，1H)；MS(APCI)m/z 530(M+H)+。
實施例92(3-(4-(4-(4-(2，3-二氫-苯并(1，4)二氧雜環己烯-6-基硫基)-3-三氟甲基苯基)-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基)-丙基)-二甲基-胺134是根據下列方法合成的。

根據實施例38E的方法制備標題化合物，將化合物76用化合物118(0.033g，0.0779mmol)代替，將3-羥基吡咯烷用1-(3-二甲基氨基丙基)哌嗪代替。得到黃色固體134(0.0401g，73％)。MS(APCI)m/z 559(M+H)+。
實施例931-(4-(4-(2，3-二氫-苯并(1，4)二氧雜環己烯-6-基硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-4-丙基-哌嗪135是根據下列方法合成的。
根據實施例38E的方法制備標題化合物，將化合物76用化合物118(0.033g，0.0779mmol)代替，將3-羥基吡咯烷用1-丙基哌嗪代替。得到黃色固體135(0.033g，64％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.03(t，J＝7.3Hz，3H)，1.84-1.92(m，2H)，2.30-2.52(br，8H)，2.98-3.03(m，2H)，4.28-4.34(m，4H)，6.87(s，1H)，6.94(d，J＝8.1Hz，1H)，7.01(d，J＝5.8Hz，1H)，7.04(dd，J＝2.2Hz，8.4Hz，1H)，7.09(d，J＝2.2Hz，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(d，J＝8.3Hz，1H)，7.82(s，1H)，8.26(d，J＝5.9Hz，1H)；MS(APCI)m/z 516(M+H)+。
實施例941-烯丙基-4-(4-(4-(2，3-二氫-苯并(1，4)二氧雜環己烯-6-基硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-哌嗪136是根據下列方法合成的。
根據實施例38E的方法制備標題化合物，將化合物76用化合物118(0.033g，0.0779mmol)代替，將3-羥基吡咯烷用1-烯丙基哌嗪代替。得到黃色固體136(0.037g，73％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.10-2.55(br m，6H)，3.24-3.45(br m，2H)，3.7(d，J＝7.0Hz，2H)，4.06-4.20(br，2H)，4.28-4.34(m，4H)，5.54(d，J＝7.2Hz，1H)，5.61(d，J＝10.2Hz，1H)，6.06(m，1H)，6.88(s，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02-7.06(m，2H)，7.09(d，J＝1.9Hz，1H)，7.13(d，J＝8.1Hz，1H)，7.52(d，J＝8.1Hz，1H)，7.82(s，1H)，8.26(d，J＝5.9Hz，1H)；MS(APCI)m/z 514(M+H)+。
實施例952-(4-(4-(4-(2，3-二氫-苯并(1，4)二氧雜環己烯-6-基硫基)-3-三氟甲基苯基)-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基)-乙醇137是根據下列方法合成的。
根據實施例38E的方法制備標題化合物，將化合物76用化合物118(0.033g，0.0779mmol)代替，將3-羥基吡咯烷用1-(2′-羥乙基)哌嗪代替。得到黃色固體137(0.034g，67％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.65-3.20(brm，4H)，3.24(br m，2H)，3.42-3.54(m，2H)，4.06(br m，2H)，4.05-4.18(brm，2H)，4.28-4.34(m，4H)，6.88(s，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02-7.06(m，2H)，7.09(d，J＝2.2Hz，1H)，7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(d，J＝7.7Hz，1H)，7.82(s，1H)，8.25(d，J＝5.9Hz，1H)；MS(APCI)m/z 518(M+H)+。
實施例96(4′-(4-(2，3-二氫-苯并(1，4)二氧雜環己烯-6-基硫基)-3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-(1，2′)聯吡啶基-3-基)-甲醇138是根據下列方法合成的。
根據實施例38E的方法制備標題化合物，將化合物76用化合物118(0.033g，0.0779mmol)代替將3-羥基吡咯烷用3-羥甲基哌啶代替。得到黃色固體138(0.030g，60％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.33-1.42(m，1H)，1.65-1.74(m，1H)，1.87-1.94(m，2H)，2.06-2.14(m，1H)，3.20-3.26(m，1H)，3.33-3.40(m，1H)，3.47-3.53(m，1H)，3.70-3.75(m，1H)，4.02-4.08(m，1H)，4.28-4.34(m，4H)，4.50-4.56(m，1H)，6.92(d，J＝6.6Hz，1H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01(s，1H)，7.05(dd，J＝2.2Hz，8.4Hz，1H)，7.09-(d，J＝1.8Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52(d，J＝8.3Hz，1H)，7.83(s，1H)，8.33(d，J＝6.6Hz，1H)；MS(APCI)m/z 503(M+H)+。
實施例97利用生化試驗和細胞粘附性試驗，可以確定對抗ICAM-1與LFA-1之間相互作用的化合物，并定量測定其活性。利用下面試驗97A中所述的基本生化試驗，可以測量本發明的化合物阻斷整聯蛋白LFA-1與其粘附伙伴ICAM-1A之間相互作用的活性。
97A.ICAM-1/LFA-1生化相互作用試驗在生化試驗中，用100mL在Dulbecco磷酸鹽緩沖的鹽水(D-PBS)中濃度為5mg/ml的抗-LFA-1抗體(ICOS公司)包被96-孔微滴板的加樣孔，并在4℃下過夜。然后用洗滌緩沖液(D-PBS w/o Ca++或Mg++，0.05％吐溫20)洗滌加樣孔兩次，并通過加入200mL D-PBS，5％魚皮膠進行封閉。然后將D-PBS中的重組LFA-1(100mL，0.7mg/ml，ICOS Corporation)加到每個加樣孔中。室溫下持續培養1小時，并用洗滌緩沖液洗滌加樣孔兩次。將作為ICAM-1/LFA-1拮抗劑進行試驗的化合物制成10mM的二甲亞砜(DMSO)貯備溶液，然后將其稀釋在D-PBS，2mM MgCl2中，得到系列稀釋液，并將1％魚皮膠和50mL各稀釋物加到平行加樣孔中。其后，將50mL0.8mg/ml生物素化的重組ICAM-1/Ig(ICOS公司)加到加樣孔中，并將滴板在室溫下培養1小時。然后將加樣孔用洗滌緩沖液洗滌兩次，并將100mL以13100的比例稀釋于Delfia試驗緩沖液(Wallac Oy)中的銪標記的Streptavidin(Wallac Oy)加到加樣孔中。繼續在室溫下培養1小時。將加樣孔用洗滌緩沖液洗滌8次，并向每個加樣孔中加入100μL強化溶液(WallacOy，cat.No.1244-105)。在恒定的混合下繼續培養5分鐘。利用Victor 1420多標記計數器(Wallac Oy)進行時間分辯的熒光測量，并利用下列公式計算出各候選化合物的抑制百分數
其中″背景″是指未包被抗-LFA-1抗體的加樣孔。
化合物以小于20微摩爾的IC50抑制ICAM-1與LFA-1的結合。
本發明化合物的有關生物學活性是利用細胞粘附試驗(如下面試驗97B中所述)來確認的，該試驗測量本發明的化合物阻斷JY-8細胞(人類EBV轉化的B細胞系，其表面表達了LFA-1)與固定的ICAM-1粘附的活性。
97B.ICAM-1/JY-8細胞粘附試驗為了在細胞粘附試驗中測量抑制活性，將96-孔微滴板用70μL濃度為5μg/mL于D-PBS w/o Ca++或Mg++中的重組ICAM-1/Ig(ICOS公司)包被，并于4℃下過夜。然后用D-PBS洗滌加樣孔兩次，并通過加入200μL D-PBS，5％魚皮膠將加樣孔封閉，然后在室溫下培養1小時。向加樣孔中加入熒光標記的JY-8細胞(人類EBV轉化的B細胞系，其表面表達了LFA-1；50μL，2×106細胞/ml，于RPMI 1640(標準的細胞培養基)/1％胎牛血清中)。為了熒光標記JY-8細胞，將在RPMI 1640中洗滌一次的5×106細胞再懸浮于1mL包含2M Calceiun AM(分子探針)的RPMI 1640中，在37℃下培養30分鐘，并用RPMI 1640/1％胎牛血清洗滌一次。在RPMI-1640/1％胎牛血清中，由10mM的DMSO貯備溶液制備用于ICAM-1/LFA-1拮抗活性試驗的化合物的稀釋液，并且將50μL加到平行加樣孔中。將微滴板在室溫下培養45分鐘，并用RPMI-1640/1％胎牛血清輕輕地沖洗加樣孔一次。在激勵波長為485nM且發射波長為530nM的熒光板讀數器中測量熒光強度。利用下列公式計算出候選化合物在給定濃度下的抑制百分數 并利用這些濃度/抑制數據制成劑量響應曲線，由此得到IC50值。
本發明化合物的治療關節炎的活性可在下列方法的動物模型中得到證實依據Kakimoto等，Cell Immunol 142326-337，1992方法的鼠膠原誘導的關節炎模型，依據Knoerzer等，Toxicol Pathol 2513-19，1997方法的大鼠膠原誘導的關節炎模型，依據Halloran等，Arthitis Rheum 39810-819，1996方法的大鼠輔助關節炎模型，依據Schimmer等，Jlmmunol 1601466-1477，1998的大鼠鏈球菌細胞壁誘導的關節炎模型，或者Oppenheimer-Marks等，J C1in Invest 1011261-1272，1998方法的SCID-鼠人類風濕性關節炎模型。
本發明化合物的治療萊姆關節炎的活性可以依據Gross等，Science281，703-706，1998方法得到證實。
本發明化合物的治療哮喘的活性可以在依據Wegner等，Science 247456-459，1990方法的鼠過敏性哮喘模型，或者在依據Bloemen等，AmJRespir Crit Care Med 153521-529，1996方法的鼠非過敏性哮喘模型中得到證實。
本發明化合物的治療炎性肺損傷的活性可以在依據Wegner等，Lung170267-279，1992方法的鼠氧誘導肺損傷模型中，在依據Mulligan等，JImmunol 1541350-1363，1995方法的鼠免疫復合物誘導的肺損傷模型中，或者在依據Nagase等，Am J Respir Crit Care Med 154504-510，1996方法的鼠酸誘導的肺損傷模型中得到證實。
本發明化合物的治療炎性腸疾病的活性可以在依據Bennet等，JPharmacol Exp Ther 280988-1000，1997方法的大鼠化學品誘導的結腸炎模型中得到證實。
本發明化合物的治療自體免疫糖尿病的活性可以在依據Hasagawa等，Int Immunol 6831-838，1994方法的NOD鼠模型，或者在依據Herrold等，Cell Immunol 157489-500，1994方法的鼠鏈脲菌素誘導的糖尿病模型中得到證實。
本發明化合物的治療炎性肝損傷的活性可以在依據Tanaka等，JImmunol 1515088-5095，1993方法的鼠肝損傷模型中得到證實。
本發明化合物的治療炎性腎小球損傷的活性可以在依據Kawasaki等，J Immunol 1501074-1083，1993方法的大鼠腎毒性血清腎炎模型中得到證實。
本發明化合物的治療輻射誘導腸炎的活性可以在依據Panes等，Gastroenterology 1081761-1769，1995方法的大鼠腹部輻射模型中得到證實。
本發明化合物的治療輻射性肺炎的活性可以在依據Hallahan等，ProcNatl Acad Sci USA 946432-6437，1997方法的鼠肺部輻射模型中得到證實。
本發明化合物的治療再灌注性損傷的活性可以在依據Tamiya等，Immunopharmacology 29(1)53-63，1995方法的孤立大鼠心臟中，或者在依據Hartman等，Cardiovasc Res 30(1)47-54，1995方法的麻醉狗中得到證實。
本發明化合物的治療肺部再灌注性損傷的活性可以在依據DeMeester等，Transplantation 62(10)1477-1485，1996方法的大鼠肺同種移植再灌注損傷模型中，或者在依據Horgan等，Am J Physiol 2615H1578-H1584，1991方法的大鼠肺部水腫模型中得到證實。
本發明化合物的治療卒中的活性可以在依據Bowes等，Exp Neurol119(2)215-219，1993方法的兔腦栓塞卒中模型中，在依據Chopp等，Stroke25(4)869-875，1994方法的大鼠中腦動脈局部缺血-再灌注模型中，或者在依據Clark等，Neurosurg 754623-627，1991方法的兔可逆性脊索局部缺血模型中得到證實。
本發明化合物的治療周圍動脈閉塞的活性可以在依據Gute等，Mol CellBiochem 179169-187，1998方法的大鼠骨骼肌局部缺血/再灌注模型中得到證實。
本發明化合物的治療移植排斥的活性可以在依據下列方法的模型中得到證實依據Isobe等，Science 2551125-1127，1992方法的鼠心臟同種異體移植排斥模型，依據Talento等，Transplantation 55418-422，1993方法的鼠甲狀腺腎囊模型，依據Cosimi等，J Immunol 1444604-4612，1990方法的獼猴腎同種異體移植模型，依據Nakao等，Muscle Nerve 1893-102，1995方法的大鼠神經同種異體移植模型，依據Gorczynski和Wojcik，JImmunol 1522011-2019，1994方法的鼠皮膚同種異體移植模型，依據He等，Opthalmol Vis Sci 353218-3225，1994方法的鼠角膜同種異體移植模型，或者依據Zeng等，Transplantation 58681-689，1994方法的異種胰島細胞移植模型。
本發明化合物的治療移植物抗宿主疾病(GVHD)的活性可以在依據Harning等，Transplantation 52842-845，1991方法的鼠致死GVHD模型中得到證實。
本發明化合物的治療癌癥的活性可以在依據Aoudjit等，J Immunol 1612333-2338，1998方法的人類淋巴瘤轉移模型(在鼠中)中得到證實。
所有的文獻均引入本文作為參考。
已經通過前述說明書和實施例對本發明進行了說明。前述說明書用于非限定性說明，因為在考慮到前述說明書的情況下，很多改變對于本領域的技術人員來說都是顯而易見的。因此，所有這種變化均包括在所附權利要求書的精神和范圍內。
在不脫離下列權利要求書中所規定的構思和范圍的情況下，可以改變本文所述的本發明方法的構成、操作和設備。
權利要求
1.具有下列結構的化合物 其中R1，R2，R3，R4和R5每個獨立地選自氫，鹵素，烷基，鹵代烷基，烷氧基，氰基，硝基，環烷基和醛；條件是至少一個R1或R3為 其中D，B，Y和Z在各種情況下均獨立地選自-CR6＝，-CR7R8-，-C(O)-，-O-，-SO2，-S-，-N＝和-NR9-；n為0～3的整數；R6，R7，R8和R9，在各種情況下，每個均獨立地選自氫，烷基，羧基，羥烷基，烷基氨基羰基烷基，二烷基氨基羰基烷基和羰基烷基；且R10和R11每個獨立地選自氫，烷基，環烷基，烷氧基烷基，烷氧基羰基烷基，羧烷基，羥烷基，雜環基，雜環基烷基和雜環基氨基；其中R10和R11可以結合形成3～7員雜環，所述的環任選被一個或多個取代基R13所取代，其中R13，在各種情況下均獨立地選自烷基，亞烷基，烷氧基，烷氧基烷基，環烷基，芳基，雜環基，雜環基烷基，雜環基羰基，雜環基烷基氨基羰基，羥基，羥烷基，羥烷氧基烷基，羧基，羧烷基，羧羰基，醛，烷氧基羰基，芳基烷氧基羰基，氨基烷基，氨基烷酰基，氨基羰基，羧酰胺基，烷氧基羰基烷基，羧酰氨基烷基，氰基，四唑基，烷酰基，羥基烷酰基，烷酰氧基，烷酰基氨基，烷酰氧基烷基，烷酰基氨基烷基，磺基，烷基磺酰基，烷基磺酰基氨基羰基，芳基磺酰基氨基羰基和雜環基磺酰基氨基羰基；其中A為芳基或雜環基，所述芳基或雜環基具有至少一個取代基R12，其中R12，在各種情況下，均獨立地選自氫，鹵素，烷基，芳基，鹵代烷基，羥基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷氧基烷氧基，羥烷基，氨基烷基，氨基羰基，烷基(烷氧基羰基烷基)氨基烷基，雜環基，雜環基烷基，醛，醛腙，羧酰胺，烷氧基羰基烷基，羧基，羧烷基，羧烷氧基，羥烷基氨基羰基，氰基，氨基，雜環基烷基氨基，羧硫代烷氧基，羰基環烷氧基，硫代烷氧基，羧烷基氨基，反式肉桂酰基和雜環基烷基氨基羰基；且其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12和R13被至少一個給電子基團或吸電子基團取代或未取代；或者其藥學上可接受的鹽，旋光異構體或前藥。
2.權利要求1的化合物，其中R3為 D，B，Y和Z在各種情況下均獨立地選自-CR6＝，-CR7R8-，-C(O)-，-O-，-SO2-，-S-，-N＝和-NR9-；n為0～3的整數；R6，R7，R8和R9，在各種情況下，每個均獨立地選自氫，烷基，羧基，羥烷基，烷基氨基羰基烷基，二烷基氨基羰基烷基和羰基烷基；R10和R11每個獨立地選自氫，烷基，環烷基，烷氧基烷基，烷氧基羰基烷基，羧烷基，羥烷基，雜環基，雜環基烷基和雜環氨基；其中R10和R11可以結合形成3～7員雜環，所述的環任選被一個或多個取代基R13所取代，其中R13在各種情況下均獨立地選自烷基，亞烷基，烷氧基，烷氧基烷基，環烷基，芳基，雜環基，雜環基烷基，雜環基羰基，雜環基烷基氨基羰基，羥基，羥烷基，羥烷氧基烷基，羧基，羧烷基，羧羰基，醛，烷氧基羰基，芳基烷氧基羰基，氨基烷基，氨基烷酰基，氨基羰基，羧酰胺基，烷氧基羰基烷基，羧酰氨基烷基，氰基，四唑基，烷酰基，羥基烷酰基，烷酰氧基，烷酰基氨基，烷酰氧基烷基，烷酰基氨基烷基，磺基，烷基磺酰基，烷基磺酰基氨基羰基，芳基磺酰基氨基羰基和雜環基磺酰基氨基羰基；R1和R2每個獨立地選自氫，鹵素，鹵代烷基和硝基；且R4和R5獨立地選自氫和烷基。
3.具有下列結構的權利要求1的化合物 其中R1，R2，R4和R5每個獨立地選自氫，鹵素，烷基，鹵代烷基，烷氧基，氰基，硝基，環烷基和醛；D，B，Y和Z在各種情況下均獨立地選自-CR6＝，-CR7R8-，-C(O)-，-O-，-SO2-，-S-，-N＝和-NR9-；n為0～3的整數；其中R6，R7，R8和R9，在各種情況下，每個均獨立地選自氫，烷基，羧基，羥烷基，烷基氨基羰基烷基，二烷基氨基羰基烷基和羧烷基；R10和R11每個獨立地選自氫，烷基，環烷基，烷氧基烷基，烷氧基羰基烷基，羧烷基，羥烷基，雜環基，雜環基烷基和雜環氨基；其中R10和R11可以結合形成3～7員雜環，所述的環任選被一個或多個取代基R13所取代，其中R13在各種情況下均獨立地選自烷基，亞烷基，烷氧基，烷氧基烷基，環烷基，芳基，雜環基，雜環基烷基，雜環基羰基，雜環基烷基氨基羰基，羥基，羥烷基，羥烷氧基烷基，羧基，羧烷基，羧羰基，醛，烷氧基羰基，芳基烷氧基羰基，氨基烷基，氨基烷酰基，氨基羰基，羧酰胺基，烷氧基羰基烷基，羧酰氨基烷基，氰基，四唑基，烷酰基，羥基烷酰基，烷酰氧基，烷酰基氨基，烷酰氧基烷基，烷酰基氨基烷基，磺基，烷基磺酰基，烷基磺酰基氨基羰基，芳基磺酰基氨基羰基和雜環基磺酰基氨基羰基；R12，在各種情況下，均獨立地選自氫，鹵素，烷基，鹵代烷基，烷氧基，羧烷氧基，羧烷基和雜環基；而且，p為0～5的整數；其中R1，R2，R4，R5，R10，R11，R12和R13被至少一個給電子基團或吸電子基團取代或未取代。
4.權利要求3的化合物，其中p為1；R4和R5為氫；R12選自鹵素，烷基，烷氧基，羧烷氧基，羧烷基和雜環基；且R10和R11結合形成3～7員雜環；所述的環選自哌啶，哌嗪，嗎啉，吡咯烷和氮雜環丁烷。
5.具有下列結構的權利要求1的化合物 其中D和B每個獨立地選自-N＝和-CR6＝；R1和R2每個獨立地選自氫，鹵素和鹵代烷基；R10和R11每個獨立地選自氫，烷基，環烷基，烷氧基烷基，烷氧基羰基烷基，羧烷基，羥烷基，雜環基，雜環基烷基和雜環氨基；其中R10和R11可以結合形成3～7員雜環，所述的環任選被一個或多個取代基R13所取代，其中R13在各種情況下均獨立地選自烷基，亞烷基，烷氧基，烷氧基烷基，環烷基，芳基，雜環基，雜環基烷基，雜環基羰基，雜環基烷基氨基羰基，羥基，羥烷基，羥烷氧基烷基，羧基，羧烷基，羧羰基，醛，烷氧基羰基，芳基烷氧基羰基，氨基烷基，氨基烷酰基，氨基羰基，羧酰胺基，烷氧基羰基烷基，羧酰氨基烷基，氰基，四唑基，烷酰基，羥基烷酰基，烷酰氧基，烷酰基氨基，烷酰氧基烷基，烷酰基氨基烷基，磺基，烷基磺酰基，烷基磺酰基氨基羰基，芳基磺酰基氨基羰基和雜環基磺酰基氨基羰基；R12，在各種情況下，均獨立地選自氫，鹵素，烷基，鹵代烷基，烷氧基，羧烷氧基，羧烷基和雜環基；而且，p為0～5的整數；其中R1，R2，R10，R11，R12和R13被至少一個給電子基團或吸電子基團取代或未取代。
6.權利要求5的化合物，其中p為1；R12選自鹵素，烷基，烷氧基，羧烷氧基，羧烷基和雜環基；且R10和R11結合形成3～7員雜環；所述的環選自哌啶，哌嗪，嗎啉，吡咯烷和氮雜環丁烷。
7.權利要求1的化合物，其選自1-(6-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基)-哌啶-3-羧酸，4-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-6-(3-(2H-四唑-5-基)-哌啶-1-基)-嘧啶，4-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-6-(4-(2H-四唑-5-基)-哌啶-1-基)-嘧啶，(1-(6-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基)-哌啶-3-基)甲醇，2-(1-(6-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基)-乙醇，N-(1-(4-(4-(2-異丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基)乙酰胺，1-(4-(4-(2-甲氧基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-醇，N-1-(4-(4-(2-甲氧基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺，N-1-(4-(4-(2-甲氧基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基)乙酰胺，N-(1-(4-(4-(2，3-二氫苯并(1，4)二氧雜環己烯-6-基硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基)乙酰胺，4′-(4-(2，3-二氫-苯并(1，4)二氧雜環己烯-6-基硫基)-3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-(1，2′)聯吡啶基-4-羧酸和4′-(4-(2，3-二氫苯并(1，4)二氧雜環己烯-6-基硫基)-3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氫-2H(1，2′)聯吡啶基-3-羧酸。
8.一種組合物，其包含存在于藥學上可接受載體中的權利要求1的化合物。
9.一種抑制哺乳動物炎癥或免疫反應的方法，其包括將治療量的權利要求1的化合物給藥于所述的哺乳動物。
全文摘要
本發明涉及新的用于治療炎性疾病或免疫疾病的含有雜環基的二芳基硫醚，涉及包含這些化合物的藥物組合物，并且涉及抑制哺乳動物炎癥或免疫反應的方法。
文檔編號A61K31/454GK1705649SQ01814090
公開日2005年12月7日 申請日期2001年6月22日 優先權日2000年6月29日
發明者加里·T·王, 謝爾登·王, 羅伯特·金特爾斯 申請人:艾伯特公司