專利名稱：具有潛在抗癌活性的靶向化合物及制備的制作方法
技術領域：
本發明涉及的是一種具有潛在抗癌活性的新的靶向化合物及其制備，屬于一種治癌藥 物及其制備方法。
背景技術：
在現有技術中，人們所知的苯丁酸氮芥1又稱瘤可寧，主要治療慢性淋巴白血病；對 淋巴肉瘤、何杰金氏病和卵巢癌有較好療效。其結構式如下所示
其中，二 (2-氯乙)氨基部分是抗腫瘤活性的功能基；苯丁酸部分則起到改善體內吸收、 分布和穩定性，同時能降低毒性。
在血管重塑和血管生成過程中，內皮細胞表現出幾個細胞表面分子不斷增強的表達， 這些分子能夠加強細胞侵入和增殖。這些分子之一是integrin av卩3，它在活體血管生成 過程中內皮細胞生存中起關鍵作用。John D. Hood[Science 2002,296,2404]等曾合成出 avP3脂質體納米粒子與(xvp3-靶向配體偶合的新型粒子，這種帶有avl33-耙向配體納米粒子 可以選擇性地輸送基因到帶有腫瘤的白鼠血管。因此，avP3對腫瘤具有靶向配位作用，可 用于制備對癌細胞靶向作用的新型的抗癌化合物。
本發明的目的在于提供一種將苯丁酸氮芥與av卩3結合而成的、具有潛在抗癌活性的靶 向化合物及其制備方法。
本發明的目的是通過如下技術方案來完成的該化合物由苯丁酸氮芥與巴向配體av卩3 通過酰胺鍵相結合構成，具有如下所示的分子結構式

發明內容
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一種制備如上所述的具有潛在抗癌活性的靶向化合物的方法，該方法是先將苯丁酸 氮芥與N-羥基虎珀酰亞胺在脫水劑l-(3-(二甲氨基)丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽存在下生 成苯丁酸氮芥虎珀酰亞胺活性酯2，將2與3在DMSO中，N-甲基嗎啉存在下室溫攪拌反應得 目標化合物4。
本發明進一步的方案是在氮氣保護下將0.152g苯丁酸氮芥、0.050gN-羥基虎珀酰亞 胺溶解在7mlDMSO中，然后將混合物降至0。C;攪拌下加入0.115g 1-(3-(二甲氨基)丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，緩緩升至30。C并在此溫度下攪拌22小時；將0.25gavP3溶解在7ml DMSO中并加入上述反應液中，同時加入lmlN-甲基嗎啉；將反應液在30。C攪拌72小時后， 倒入100ml蒸餾水中，用稀鹽酸調至pH值為1.5，用乙酸乙酯洗漆，水相放置后由固體析 出；過濾得淡黃色固體；將固體用10ml甲醇溶解，過濾除不溶物；溶液減壓旋蒸得產品0.15g。
本發明是將兩種物質結合而成具有潛在抗癌活性的靶向化合物，它具有制備工藝簡 單，使用可靠安全，能實現具有潛在抗癌活性的靶向效果，達到抗癌治病功效等特點。
具體實施例方式
下面將結合具體實施例對本發明作詳細的介紹本發明所述的化合物由苯丁酸氮芥與 巴向配體(XV(33通過酰胺鍵相結合構成，具有如下所示的分子結構式
其制備工藝路線如下:
首先按John D. Hood[Science 2002，296,2404]報道的方法合成靶向配體avp3 3，然后 將苯丁酸氮芥與N-羥基虎珀酰亞胺在脫水劑l-(3-(二甲氨基)丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 存在下生成苯丁酸氮芥虎珀酰亞胺活性酯2，將2與3在DMSO中，N-甲基嗎啉存在下室溫攪 拌反應得目標化合物4。
為了更清楚的理解該發明的本質，給出了制備化合物4的實例。 實例氮氣保護下將0.152g苯丁酸氮芥、0.050gN-羥基虎珀酰亞胺溶解在7ml DMSO中， 然后將混合物降至0。C。攪拌下加入0.115g l-(3-(二甲氨基)丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽， 緩緩升至30°<:并在此溫度下攪拌22小時。將0.25g av(33溶解在7ml DMSO中并加入上述反應 液中，同時加入lmlN-甲基嗎啉。將反應液在30°(:攪拌72小時后，倒入100ml蒸餾水中， 用稀鹽酸調至pH值為1.5，用乙酸乙酯洗滌，水相放置后由固體析出。過濾得淡黃色固體。 將固體用10ml甲醇溶解，過濾除不溶物。溶液減壓旋蒸得產品0.15g。 ^-NMR(DMSO):57,87(2H,d, Ar-H), 7.01(4H， d,兩個Ar-H重疊)，6.64(2H,d, Ar-H), 4.12, 4.05, 3.55， 3.24, 3.15， 1.75 (18H，重疊峰，所有av卩3中的CH禾卩CH2) 2.40(2H,t，CH2-CO2-), 2.06(2H, m, C-CH2-C), 1.80(2H， t, CH2-Ph), 2.40 ，1.70(4H，來自氮 芥隱CH2CH2CH2曙部分)。C32H45C,2N707S.3H20的ES-MS:m/z (M-H) 794.6 (C32H4sQ2N707S.3H20-H的計算值，m/z 795)。
權利要求
1、一種具有潛在抗癌活性的靶向化合物，該化合物由苯丁酸氮芥與巴向配體αvβ3通過酰胺鍵相結合構成，具有如下所示的分子結構式id="icf0001" file="S200710157045XC00011.gif" wi="60" he="38" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>
2、 一種制備如權利要求l所述的具有潛在抗癌活性的靶向化合物的方法，其特征在于 先將苯丁酸氮芥與N-羥基虎珀酰亞胺在脫水劑l-(3-(二甲氨基)丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸 鹽存在下生成苯丁酸氮芥虎珀酰亞胺活性酯2，將2與3在DMSO中，N-甲基嗎啉存在下室溫 攪拌反應得目標化合物4。
3、 根據權利要求2所述的制備具有潛在抗癌活性的靶向化合物的方法，其特征在于氮 氣保護下將0.152g苯丁酸氮芥、0.050gN-羥基虎珀酰亞胺溶解在7mlDMSO中，然后將混合 物降至0。C;攪拌下加入0.115g l-(3-(二甲氨基)丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，緩緩升至30。C 并在此溫度下攪拌22小時；將0.25gavp3溶解在7mlDMSO中并加入上述反應液中，同時加 入lmlN-甲基嗎啉；將反應液在30。C攪拌72小時后，倒入100ml蒸餾水中，用稀鹽酸調至 pH值為1.5，用乙酸乙酯洗滌，水相放置后由固體析出；過濾得淡黃色固體；將固體用10ml 甲醇溶解，過濾除不溶物；溶液減壓旋蒸得產品0.15g。
全文摘要
一種具有潛在抗癌活性的靶向化合物，該化合物由苯丁酸氮芥與巴向配體αvβ3通過酰胺鍵相結合構成，具有如下所示的分子結構式一種制備如權利要求1所述的具有潛在抗癌活性的靶向化合物的方法，其特征在于先將苯丁酸氮芥與N-羥基虎珀酰亞胺在脫水劑1-(3-(二甲氨基)丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽存在下生成苯丁酸氮芥虎珀酰亞胺活性酯2，將2與3在DMSO中，N-甲基嗎啉存在下室溫攪拌反應得目標化合物。它具有制備工藝簡單，使用可靠安全，能實現具有潛在抗癌活性的靶向效果，達到抗癌治病功效等特點。
文檔編號C07D239/14GK101182309SQ20071015704
公開日2008年5月21日 申請日期2007年11月20日 優先權日2007年11月20日
發明者堅 李, 王玉龍, 邱愛東 申請人:浙江清華長三角研究院生物技術與醫藥研究所