專利名稱：一種高純度吉非替尼的制備方法
技術領域：
本發明涉及有機化學和藥物化學領域，具體涉及吉非替尼的制備方法。
背景技術：
吉非替尼是阿斯利康公司開發的一種選擇性表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，適用于治療既往接受過化學治療或不適于化療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)，它是第一個用于實體瘤治療的小分子蛋白酪氨酸激酶抑制劑類靶向抗癌藥物。 化學名為N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉-4-胺，結構如式 I所示
現有技術中吉非替尼的制備方法主要有以下幾種
方法英國曾尼卡有限公司申請的專利CN1182421A公開了吉非替尼的制備方法，如路線I所示
IIIIII
路線I
該路線以6，7- 二甲氧基喹唑啉-4 (3H)-酮為原料，經選擇性脫甲氧基得到6_羥基-7-甲氧基喹唑啉-4 (3H)-酮，將羥基用醋酸酐保護后氯代，再經芳胺的親和取代，脫保護以及側鏈烷氧基化得到吉非替尼。
雖然路線I設計合理，各步反應機理明確，原材料市場供應充足，能達到較高的收率，但在工業化生產中仍然存在問題。
路線I中，將4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(化合物II)加入到N, N- 二甲基甲酰胺中，然后加入碳酸鉀、N- (3-氯丙基)嗎啉，加熱反應3h，反應結束后，過濾，母液蒸干，柱層析，得到的物質甲苯重結晶，得到化合物I，本步收率50%。
隨著反應規模的增大，反應時間相應的延長，達到Ikg/批的規模后，反應時間超過30h，反應生成的雜質不斷增加，尤其是6- (3-嗎啉丙氧基)-N- (3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-N-(3-嗎啉丙基)喹唑啉-4-胺(化合物III)和6-(3-嗎啉丙氧基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-5- (3-嗎啉丙基)喹唑啉-4-胺(化合物IV)。
權利要求
1.一種吉非替尼的制備方法，步驟如下將4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇加入到N，N- 二甲基甲酰胺中，然后加入粒度d(0. 5) ( 50 μ m碳酸鉀，無水硫酸鈉或無水硫酸鎂，N-(3-氯丙基)嗎啉，70 120°C反應，反應結束后，降至室溫加水析晶，離心、干燥得到吉非替尼，純度98%以上。
2.根據權利要求1所述的吉非替尼的制備方法，其特征在于，所述的4-(3-氯-4-氟苯胺)-7_甲氧基喹唑啉-6-醇與N-(3-氯丙基)嗎啉的摩爾比為1:1 1. 2。
3.根據權利要求1所述的吉非替尼的制備方法，其特征在于，所述的4-(3-氯-4-氟苯胺)-7_甲氧基喹唑啉-6-醇與碳酸鉀的摩爾比為1:1 3。
4.根據權利要求1所述的吉非替尼的制備方法，其特征在于，所述的4-(3-氯-4-氟苯胺)-7_甲氧基喹唑啉-6-醇與無水硫酸鈉或無水硫酸鎂的摩爾比為1: O.1 I。
5.根據權利要求1-4任一項所述的吉非替尼的制備方法，其特征在于，所述的反應溫度為70 90°C。
6.根據權利要求1所述的吉非替尼的制備方法，其特征在于，所述的加水析晶是以水為析晶溶劑，加水的量是N，N- 二甲基甲酰胺的5 6倍體積。
7.根據權利要求1-5任一項所述的吉非替尼的制備方法，其特征在于，將得到的吉非替尼進行精制，步驟如下將得到的吉非替尼加入到乙醇中，回流溶解，降溫至_5 5°C，離心，干燥，得吉非替尼純品，純度99. 9%以上。
8.根據權利要求1所述的吉非替尼的制備方法，其特征在于，將4-(3-氯-4-氟苯胺)-7_甲氧基喹唑啉-6-醇40kg加入400L的N，N- 二甲基甲酰胺中，攪拌下依次加入 d(0. 5)為49 μ m的碳酸鉀35kg、無水硫酸鎂4kg、N-(3-氯丙基)嗎啉25kg，80°C反應，5h后 TLC檢測反應完全，降至室溫后加入2000L純化水，離心，干燥，得到吉非替尼粗品47. 6kg， 收率為85. 1%，純度98. 95%。
9.根據權利要求1所述的吉非替尼的制備方法，其特征在于，將4-(3-氯-4-氟苯胺)-7_甲氧基喹唑啉-6-醇(化合物II)40g加入400ml的N，N_ 二甲基甲酰胺中，攪拌下依次加入d(O. 5)為39μπι的40g碳酸鉀、IOg無水硫酸鈉、25g N-(3-氯丙基)嗎啉，85°C 反應，4h后TLC檢測反應完全，降至室溫后加入2L純化水，抽濾，干燥，得到吉非替尼粗品 48. 2g,收率 86. 3%,純度 98. 87%。
全文摘要
本發明提供一種高純度吉非替尼的制備方法，該方法包括將4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇化合物II加入到N，N-二甲基甲酰胺中，然后加入粒度d(0.5)≤50μm的碳酸鉀，無水硫酸鈉或無水硫酸鎂，N-(3-氯丙基)嗎啉，加熱反應，經后處理得到吉非替尼。本發明方法通過控制碳酸鉀的粒度，以及加入無水硫酸鈉或無水硫酸鎂，解決了規模化生產中反應時間長，雜質多的問題，該制備方法操作簡單，易于精制，收率高，產品純度高，適合工業化生產。
文檔編號C07D239/94GK103012290SQ201110300350
公開日2013年4月3日 申請日期2011年9月28日 優先權日2011年9月28日
發明者冷傳新, 李燕, 林棟 , 范傳文, 倪剛, 張少寧 申請人:齊魯制藥有限公司