一種分子靶向抗癌光敏劑他莫昔芬-酞菁軛合物及其制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種分子靶向抗癌光敏劑他莫昔芬-酞菁軛合物及其制備方法和應用，在金屬酞菁大環周邊引入分子靶點藥物他莫昔芬，以增加酞菁的靶向性，并用聚乙二醇鏈連接酞菁母核和他莫昔芬以增強其兩親性和生物相容性。該化合物有望提高光動力治療中光敏劑的靶向性，同時有可能實現光動力治療與分子靶點治療的雙重功效。該軛合物結構單一，組成確定。本發明合成方法簡單，原料易得，成本低，有利于工業化生產。
【專利說明】一種分子靶向抗癌光敏劑他莫昔芬-酞菁軛合物及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于有機和金屬配位化合物合成領域，涉及一種分子靶向抗癌光敏劑他莫昔芬-酞菁軛合物及其制備方法和應用。
【背景技術】
[0002]光動力治療是利用光敏藥物(亦稱光敏劑)在一定波長光的激發下產生光動力效應從而進行疾病的診斷和治療。其作用過程是光敏劑進入人體，經過一定時間后光敏劑選擇性富集于病變組織，然后用一定波長的光照射病變組織，光敏劑在光的激發下進行一系列的光物理、光化學反應，產生活性氧，從而殺死病變細胞，達到治療疾病的目的。目前癌癥的治療方法眾多，而光動力治療因其獨特的優點逐漸成為了一個熱門研究領域。
[0003]分子靶點藥物是指利用腫瘤細胞與正常細胞之間分子生物學上的差異(包括基因、酶、信號轉導等不同特性)，抑制腫瘤細胞的生長增殖，最后使其死亡的一類藥物。長期以來，為了克服細胞毒類抗腫瘤藥選擇性差，毒性大的弊端，研究人員一直在努力尋找能特異識別并殺傷腫瘤細胞的藥物。隨著腫瘤細胞分子生物學的迅速發展，針對腫瘤發生、發展機制的分子靶點治療藥成為研究的熱點，2001年第一個治療白血病的小分子靶向藥物Gleevec上市，其高效低毒的特點得到臨床的迅速認可和廣泛應用，靶向藥物迅速占到世界腫瘤藥物銷售額的40%，成為腫瘤治療藥物的主要類別。
[0004]近年來，光動力治療開始嘗試將光敏劑與其他抗癌藥物偶聯來提高治療效果，目前研究的比較多的是與普通化療抗癌藥物的聯合，如順鉬藥物。針對第一、二代光敏劑對腫瘤組織的靶向性有限的不足之處，，將光敏劑與分子靶點藥物偶聯，則可即賦予光敏劑靶向特性，又可實現藥物聯合治療，有 望大大提高光動力抗癌效果。分子靶點藥物與光敏劑偶聯的研究目前鮮有報道。因此，光敏劑與分子靶點藥物偶聯的研究將會拓寬靶向光動力治療及分子靶向治療的領域，開創光動力治療與分子靶向治療聯合的新局面，具有客觀的應用前景。
[0005]酞菁是一類具有良好光物理光化學性質的大環化合物，其多樣性和結構上的可“裁剪性”，為人們合理設計所需要的酞菁化合物提供可能。基于分子靶點藥物治療和光動力治療機制，本發明提出構建酞菁化合物與分子靶點藥物軛合物的構想，即利用靶點藥物的靶向性、光動力治療的高殺傷力，探索他莫昔芬-酞菁軛合物的構效關系。

【發明內容】

[0006]本發明的目的在于提供一種分子靶向抗癌他莫昔芬-酞菁軛合物及其制備方法和應用，該軛合物結構單一，組成確定。本發明合成方法簡單，原料易得，成本低，有利于工業化生產。
[0007]為實現上述目的，本發明采用如下技術方案:
一種分子靶向抗癌光敏劑他莫昔芬-酞菁軛合物，其化學結構式如式(A)或(B)所示:
【權利要求】
1.一種分子靶向抗癌光敏劑他莫昔芬-酞菁軛合物，其化學結構式如式(A)或(B)所示:
2.一種制備如權利要求1所述的分子靶向抗癌光敏劑他莫昔芬-酞菁軛合物的方法，其特征在于:包括以下步驟: (1)化合物I和化合物2為起始物，在K2CO3和乙腈條件下反應，過硅膠柱得到化合物3； (2)以化合物3和3-硝基鄰苯二甲腈或4-硝基鄰苯二甲腈為起始物在K2CO3和乙腈條件下反應，過硅膠柱得到化合物4a或化合物4b ； (3)以化合物4a或化合物4b和正戊醇、鄰苯二甲腈及具有閉殼層電子結構的原子的鹽類化合物為起始物，在1，8_ 二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯催化下反應，過硅膠柱得到所述的分子靶向抗癌光敏劑他莫昔芬-酞菁軛合物(A)或(B)； 其中化合物I如式⑴所示；化合物2如式(II)所示，η= 0-10 ;化合物3如式(III)所示，η= 0-10 ;化合物4a為式(IV)化合物，η= 0_10，化合物4b為式(V)化合物，η= 0-10 ；
3.根據權利要求2所述的分子靶向抗癌光敏劑他莫昔芬-酞菁軛合物的制備方法，其特征在于:步驟(1)的制備過程包括:將化合物I和化合物2按摩爾比為1:1-10加入乙腈中，待兩者都溶解后，加入化合物I摩爾量2-9倍的K2CO3,于氮氣保護下回流反應6-24 h ；待反應結束后，旋干乙腈，后用二氯甲烷萃取粗產品，隨后以二氯甲烷-甲醇為洗脫劑，過硅膠柱分離得到化合物3。
4.根據權利要求2所述的分子靶向抗癌光敏劑他莫昔芬-酞菁軛合物的制備方法，其特征在于:步驟(2)的制備過程包括:將化合物3和3-硝基鄰苯二甲腈或4-硝基鄰苯二甲腈按摩爾比為1-4:1加入到乙腈中，等兩者溶解后，加入硝基鄰苯二甲腈摩爾量2-9倍的K2CO3中，于氮氣保護下回流反應6-24 h ;反應結束后，旋干乙腈，后用二氯甲烷萃取粗產品，接著以二氯甲烷-甲醇為洗脫劑，過硅膠柱分離得到化合物4a或者4b。
5.根據權利要求2所述的分子靶向抗癌光敏劑他莫昔芬-酞菁軛合物的制備方法，其特征在于:步驟(3)的制備過程包括:在反應容器中依次加入化合物4a或者4b，相對應加入4a或4b摩爾量3-12倍的鄰苯二甲腈和正戊醇，氮氣保護下，待反應物溶解后，接著加入目標產物所需的相應的具有閉殼層電子結構的離子的鹽類化合物，加入量為4a或4b摩爾量的3-6倍，攪拌至溶解后加入0.5-1 ml的環化催化劑1，8- 二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯，恒溫150 °C， 回流反應3-24 h，反應結束后，減壓旋蒸除去正戊醇，以二氯甲烷-甲醇為洗脫劑，過硅膠柱，經旋轉蒸發干，得到所述的分子靶向抗癌光敏劑他莫昔芬-酞菁軛合物。
6.如權利要求1、2或5所述的的分子靶向抗癌光敏劑他莫昔芬-酞菁軛合物的制備方法，其特征在于所述具有閉殼層電子結構的離子為Zn (II)、Al (III)、Ge (IV)、Ga (III)、Si(IV)、Sn (IV)或 In (III)。
7.如權利要求2、5所述的的分子靶向抗癌光敏劑他莫昔芬-酞菁軛合物的制備方法，其特征在于所述具有閉殼層電子結構的離子的鹽類化合物為其醋酸鹽，碳酸鹽，硫酸鹽或氯化物。
8.如權利要求1所述的分子靶向抗癌光敏劑他莫昔芬-酞菁軛合物在制備靶向治療乳腺癌藥物及光動力治療用的光敏劑藥物中的應用。
【文檔編號】A61K31/138GK103554116SQ201310545115
【公開日】2014年2月5日 申請日期:2013年11月7日 優先權日:2013年11月7日
【發明者】薛金萍, 張鳳玲, 周曉琴, 張明俊 申請人:福州大學