一種靶向抗癌分子吉非替尼酞菁軛合物及其制備和應用的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種靶向抗癌分子吉非替尼酞菁軛合物及其制備方法和應用，所述的吉非替尼酞菁軛合物，其分子式為C56+2nH42+4nO5+nClFN12Zn（n=2-8）。在金屬酞菁大環周邊引入帶有烷氧基長鏈的吉非替尼，可以增加其兩親性和生物相容性，同時也增強了光敏劑的靶向性。該吉非替尼軛合物不容易聚集，有利于提高細胞攝取率，同時增強光動力治療中光敏劑的活性。且此化合物結構單一，不存在異構體，產品容易提純；合成方法比較簡單，副反應少，產率較高，原料易得，成本低，有利于工業化生產。
【專利說明】一種靶向抗癌分子吉非替尼酞菁軛合物及其制備和應用
【技術領域】
[0001]本發明屬于有機和金屬配位化合物合成領域，具有涉及一種靶向抗癌分子吉非替尼酞菁軛合物及其制備方法和應用。
【背景技術】
[0002]酞菁類化合物是十六元環大體系，具有良好的光、熱及化學穩定性，優異的光、磁、電性質，因此酞菁配合物被廣泛應用于諸多領域，如生物傳感器，非線性光學材料，染料敏化光伏產品，半導體材料，氧化或還原性催化劑等。此外，由于酞菁在近紅外區有較強吸收、可以產生細胞毒劑活性氧，是光動力治療中最有前途的一類光敏劑。
[0003]酞菁化合物的多樣性和結構上的可“修飾性”，為人們合理設計所需要的酞菁化合物提供了可能。將酞菁與其它功能性官能團相連接形成功能互補的新型功能材料是酞菁化合物的重要發展方向之一。但是，現有的取代酞菁金屬配合物大多存在合成困難，副反應多，分離難度大等問題。同時存在一個重要問題是酞菁對腫瘤組織的靶向性不是很理想，因此對光敏劑靶向性的研究成為現在研究的一個熱點。
[0004]隨著分子生物學的發展，有關正常細胞和癌細胞在分子層面的差異逐步被發現，針對腫瘤的靶向藥物也應運而生。這些藥物與傳統的化學治療藥物不同，具有很強的靶向性。吉非替尼(Gefitinib)是由英國AstraZeneca公司開發的一種4_苯胺基喹唑啉類抗癌新藥，它是一種選擇性表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，通過抑制EGFR酪氨酸激酶活性而妨礙腫瘤的生長、轉移和血管的生成，并增加腫瘤細胞的凋亡，此藥目前正在臨床上推廣應用。
[0005]基于分子靶點藥物治療和光動力治療機制，提出構建光敏劑與分子靶點藥物軛合物的構想，即利用靶點藥物 的靶向性、光動力治療的高殺傷力及酞菁化合物低消除速率的特點，探索酞菁-吉非替尼軛合物性能的結構影響因素。
【發明內容】
[0006]本發明的目的在于提供一種靶向抗癌分子吉非替尼酞菁軛合物及其制備方法和應用，該化合物結構單一，不存在異構體，產品容易提純；合成方法比較簡單，副反應少，產率較高，原料易得，成本低，有利于工業化生產。
[0007]為實現上述目的，本發明采用如下技術方案:
一種具有靶向抗癌作用的酞菁軛合物，所述的酞菁軛合物為吉非替尼酞菁軛合物，通式如下:
【權利要求】
1.一種具有靶向抗癌作用的酞菁軛合物，其特征在于:所述的酞菁軛合物為吉非替尼酞菁軛合物，通式如下:
2.一種具有靶向抗癌作用的酞菁軛合物，其特征在于:所述的酞菁軛合物為吉非替尼酞菁軛合物，通式如下:
3.一種制備如權利要求1所述的靶向抗癌分子吉非替尼酞菁軛合物的方法，其特征在于:包括以下步驟: (1)以化合物1
4.一種制備如權利要求2所述的靶向抗癌分子吉非替尼酞菁軛合物的方法，其特征在于:包括以下步驟:(1)以化合物1、
5.根據權利要求3或4所述的多靶向抗癌分子吉非替尼酞菁軛合物的制備方法，其特征在于: 所述的步驟(1)具體為:將化合物I和對甲苯磺酰氯按摩爾比4:1加入350ml的圓底燒瓶中，加入溶劑CH2Cl2，充分攪拌溶解后，再加入三乙胺，室溫反應8-12小時；反應結束后，分別用飽和氯化鈉溶液200ml、lmol/L鹽酸溶液200ml萃取三次，將CH2Cl2旋蒸干，剩余物用二氯甲烷溶解，隨后以二氯甲烷和甲醇為洗脫劑，硅膠柱層析分離得到化合物Ia ； 所述的步驟(2 )具體為:將化合物Ia和NaN3按摩爾比為1: f 1:2加入100ml雙頸瓶中，以乙腈為溶劑，在氮氣保護下回流16-20h，反應結束后旋蒸干，除去乙腈；再用二氯甲烷和飽和氯化鈉溶液分別萃取三次，將得到的有機層用無水硫酸鎂干燥，然后過濾，再次旋蒸除去二氯甲烷，得到化合物Ib; 所述的步驟(3)具體為:將化合物吉非替尼和化合物Ib按摩爾比為1:廣1:3加入250ml的圓底燒瓶中，然后加入CuSO4 ? 5H20和抗壞血酸鈉，再以四氫呋喃、H2O和叔丁醇為溶劑，在氮氣保護下，溫度為70°C~90°C反應l_5h，反應結束后旋蒸除去溶劑，再用二氯甲烷和飽和氯化鈉混合溶液萃取三次，旋干除去二氯甲烷，再以石油醚、二氯甲烷為洗脫劑，硅膠柱層析分離得到化合物lc。
6.根據權利要求3所述的靶向抗癌分子吉非替尼酞菁軛合物的制備方法，其特征在于: 所述的步驟(4)具體為:在250ml雙頸瓶中依次加入化合物lc，3-硝基鄰苯二甲腈，以N，N-二甲基甲酰胺作為溶劑，待固體完全溶解后，加入無水碳酸鉀，在N2保護下回流冷凝，20-70°C反應5-10h;反應結束后，減壓旋蒸除去DMF，以二氯甲烷和蒸餾水萃取粗產品，收集有機層，再以二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇按體積比2(T40:2(Tl0:f2混合作為洗脫劑，硅膠柱層析分離得到化合物得到化合物Id ； 所述的步驟(5)具體為:在250ml雙頸瓶中加入化合物ld，然后加入鄰苯二甲腈和正戊醇，氮氣保護下回流冷凝，反應溫度為80°C _120°C，待反應物完全溶解后，接著加入鋅、鋁、鎵、或硅鹽，攪拌至溶解后再加入I，8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯，恒溫150°C，回流反應4-10h，反應結束后，減壓旋蒸，除去正戊醇，然后以石油醚，二氯甲烷和甲醇為洗脫劑，硅膠柱層析分離得到靶向抗癌分子吉非替尼酞菁軛合物le。
7.根據權利要求4所述的靶向抗癌分子吉非替尼酞菁軛合物的制備方法，其特征在于: 所述的步驟(4)具體為:在250ml雙頸瓶中依次加入化合物lc，4-硝基鄰苯二甲腈，以N，N-二甲基甲酰胺作為溶劑，待固體完全溶解后，加入無水碳酸鉀，在N2保護下回流冷凝，20-70°C反應5-10h;反應結束后，減壓旋蒸除去DMF，以二氯甲烷和蒸餾水萃取粗產品，收集有機層，再以二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇按體積比2(T40:2(Tl0:f2混合作為洗脫劑，硅膠柱層析分離得到化合物得到化合物2d ； 所述的步驟(5)具體為:在250ml雙頸瓶中加入化合物2d，然后加入鄰苯二甲腈和正戊醇，氮氣保護下回流冷凝，反應溫度為80°C _120°C，待反應物完全溶解后，接著加入鋅、鋁、鎵、或硅鹽，攪拌至溶解后再加入I，8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯，恒溫150°C，回流反應4-10h，反應結束后，減壓旋蒸，除去正戊醇，然后以石油醚，二氯甲烷和甲醇為洗脫劑，硅膠柱層析分離得到靶向抗癌分子吉非替尼酞菁軛合物2e。
8.—種如權利要求1或2所述的靶向抗癌分子吉非替尼酞菁軛合物的應用，其特征在于:能應用于制備光動力治療用的光敏劑藥物。
【文檔編號】A61P35/00GK103626781SQ201310670818
【公開日】2014年3月12日 申請日期:2013年12月12日 優先權日:2013年12月12日
【發明者】薛金萍, 周曉琴, 黃琪, 張明俊 申請人:福州大學