一種靶向于細菌rna聚合酶的抗耐藥結核化合物的制作方法
【專利摘要】本發明屬制藥領域，涉及式（Ⅰ）用于結核分支桿菌、大腸桿菌和金黃色葡萄球菌RNA聚合酶的小分子抑制劑的用途，以及該化合物用于制備預防或治療相關細菌感染性疾病的藥物的應用。通過生化和生物學實驗，結果顯示式（Ⅰ）的該抑制劑與目的蛋白——結核分支桿菌、大腸桿菌和金黃色葡萄球菌RNA聚合酶具有很強的結合力，且能明顯抑制上述聚合酶的活性，能顯著抑制結核分支桿菌（包含耐藥結核分支桿菌）、大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的生長。本發明抑制劑也可配制成消毒液。
【專利說明】一種靶向于細菌RNA聚合酶的抗耐藥結核化合物
【技術領域】
[0001]本發明屬制藥領域，具體涉及式I小分子化合物抑制結核分支桿菌、大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的RNA聚合酶的用途以及該類化合物用于制備預防和治療相關的細菌感染性疾病的應用。
【背景技術】[0002]細菌RNA聚合酶(RNAP)是一個已經明確的開發廣譜抗菌藥物的靶蛋白。它是細菌DNA轉錄過程中的關鍵酶，抑制此聚合酶的活性則能夠終止細菌DNA的轉錄，從而高效地阻斷細菌的蛋白質合成。目前，已有一些抑制細菌RNAP的藥物，如利福霉素類抗生素(如利福平，利福噴丁和利福布丁等)是細菌RNA聚合酶的優良抑制劑。它們在臨床治療革蘭氏陰性和陽性細菌感染起到了非常重要的作用，也是一線的抗結核藥物，而且也是唯一的快速清除感染和預防復發的抗結核藥物。且利福平對于靜止期的結核分枝桿菌也具有明顯的殺滅效果，從而防止結核病的復發。但由于上述藥物的頻繁使用以及抗生素的濫用，出現了對利福霉素類耐藥和多重耐藥性的細菌，導致結核或耐藥性感染問題日益嚴峻，公共醫療正在受到耐藥菌的威脅，因此開發一種新型的細菌RNA聚合酶抑制劑迫在眉睫。
[0003]細菌RNA聚合酶“開關區”祀點的發現則為解決這一問題奠定了基礎。2008年第一個極端嗜熱細菌RNAP與抑制劑復合物的三維結構被解析出來，該晶體結構的解析度為3.0埃。基于細菌RNAP “開關區”新靶點進行新型抑制劑的篩選與設計具有許多明顯的優勢:第一，細菌RNAP “開關區”靶點的氨基酸序列與真核生物RNAP 1、I1、111中的序列不同，研究小組的實驗顯示，細菌的RNAP “開關區”靶點抑制劑并沒有表現出對真核生物RNAP的交叉抑制作用，因此基于此靶點篩選得到的抑制劑可以特異性地作用于細菌而非人體，具有良好的安全性。第二，細菌RNAP是DNA轉錄過程中的必需酶，并且此轉錄路徑是唯一的，抑制此靶點就阻斷了轉錄過程，從而抑制細菌蛋白的生物合成，因此，因此可望基于此靶點開發出具有高效抗菌的新型藥物。第三，細菌RNAP “開關區”靶點的氨基酸序列在各種細菌的RNAP中是高度保守的，因此可望基于此靶點開發出具有廣譜抗菌性的新型藥物。第四，細菌RNAP “開關區”新靶點與目前已發現的RNAP藥物靶點無重合或者交叉，因此可望基于此靶點開發出的新型抑制劑與現有細菌RNAP抑制劑無交叉耐藥性，且可抑制耐藥細菌。這些明顯優勢和細菌RNA聚合酶與抑制劑復合物的三維結構的成功解析為采用計算機虛擬篩選有效抑制細菌RNA聚合酶的活性分子提供了可能。
[0004]本發明選擇細菌RNA聚合酶的“開關區”作為靶標，運用計算機輔助藥物設計的手段對小分子三維結構數據庫中的化合物進行虛擬篩選，對打分較高、活性較好的化合物進行購買，然后進行生物活性測試。生活活性測試證明，我們獲得化合物對細菌的RNA聚合酶具有很好的抑制活性，同時對結核分枝桿菌(包含耐藥結核分支桿菌)、大腸桿菌、金黃色葡萄球菌也具有很好的抑制活性。

【發明內容】
[0005]本發明的目的是提供一種結核分枝桿菌、大腸桿菌、金黃色葡萄球菌抑制劑，具體公開了式(I )的化合物(簡稱:RNAP-005)在制備結核分枝桿菌(包含耐藥結核分支桿菌)、大腸桿菌、金黃色葡萄球菌抑制劑中的用途。
【權利要求】
1.式I化合物在制備結核分支桿菌、大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的抑制劑中的用途 ΛO Ox HOn h^XJ
O
(I )。
2.根據權利要求1所述的用途，其特征在于式I在制備用于抑制結核分支桿菌、大腸桿菌和金黃色葡萄球菌RNA聚合酶活性的藥物中的用途。
3.根據權利要求1或2所述的用途，其特征在于所述結核分支桿菌為耐藥結核分支桿菌。
4.式I化合物在制備治療結核分支桿菌、大腸桿菌和金黃色葡萄球菌引起的疾病的藥物中的應用。·
【文檔編號】A61K31/4985GK103705518SQ201310680459
【公開日】2014年4月9日 申請日期:2013年12月13日 優先權日:2013年12月13日
【發明者】周魯, 蔡鑫 申請人:四川大學