一種靶向stat3的小分子化合物及其制備方法和應用的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種靶向STAT3的小分子化合物及其制備方法和應用，所述的STAT3抑制劑是具有通式I所示的化合物<img file="20100004dest_path_image002.TIF" wi="128" he="80" />，其中R1為5-氯-2-羥基苯基、（E）-3-(6-溴-2-吡啶)-2-氰基或4-（2-苯基喹啉）；R2為氫、C1-C6的直鏈或支鏈烷基。該化合物能夠顯著抑制乳腺癌、肺癌、肝癌、宮頸癌和前列腺癌等多種腫瘤細胞的增殖和存活，抑制腫瘤細胞STAT3信號通路，從而誘導腫瘤細胞凋亡，達到治療腫瘤疾病的效果。
【專利說明】—種靶向STAT3的小分子化合物及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001]本發明屬于藥物化學領域，涉及STAT3抑制劑，具體涉及一種靶向STAT3的小分子化合物及其制備方法和應用。
【背景技術】
[0002]信號轉導和轉錄激活因子(SignalTransducers and Activators ofTranscription, STATs)家族為一類分子量為79_113kDa的胞衆蛋白，廣泛表達于機體不同類型的細胞和組織中，參與細胞生長、分化、凋亡等多種生理功能的調控，并與炎癥、腫瘤和免疫反應病理生理功能關系密切。這類STATs家族蛋白作為雙功能胞漿蛋白既具信號傳導功能又有轉錄活化功能，可與不同的細胞因子受體結合，將胞外信號傳遞至細胞核內，并在核內與特異性的DNA啟動子序列結合從而引發相應靶基因的轉錄。到目前為止，已發現的STATs 成員有 STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B 及 STAT6。
[0003]作為STATs家族重要成員之一，STAT3在促進腫瘤細胞增殖、抑制腫瘤細胞凋亡、促進侵襲轉移及免疫逃逸中發揮著重要作用，因而備受研究人員關注。越來越多的研究結果顯示，STAT3蛋白的激活在正常生理條件下受到嚴格控制，但在幾乎所有的實體瘤和血液性腫瘤(如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、惡性黑色素瘤、多發性骨髓瘤、淋巴瘤、頭頸部鱗狀細胞癌、腦瘤、非小細胞肺癌及各種白血病等)的細胞中均可發現該蛋白過度激活并且高水平表達。因此，STAT3信號通道作 為開發抗腫瘤藥物的一個新的作用靶點成為近幾年研究的熱點。
[0004]從1994發現STAT3到如今，已有大量關于STAT3的抑制劑及抗腫瘤活性的研究報道，其中包括多肽或類肽化合物和小分子非肽類化合物，目前只有極少數小分子非肽類化合物進入I期/11期臨床試驗，至今還沒有批準上市的藥物。其中阻礙有效的STAT3小分子抑制劑進入臨床的一個主要因素是成藥性差，例如多肽或類肽化合物的物理化學性質差(如水溶性差)、生物化學性質(例如抗腫瘤活性不高)不理想；小分子非肽類化合物的藥代動力學性質不好、容易產生不良反應或毒副作用大；進入I期/11期臨床試驗的幾類小分子非肽類化合物如0PB-31121具有較高的cLogP值和分子量，影響其進一步臨床開發。因此，積極尋找具有高抗癌活性、低毒且成藥性好的新型STAT3抑制劑對于癌癥治療有著極為重要的意義。本發明具有的突出優點包括:本發明的STAT3抑制劑是一類小分子選擇性抑制劑，通過測定其對癌細胞的作用評價其活性的結果，可以得出本發明的小分子STAT3選擇性抑制劑可用于相關的癌癥治療藥物的開發，具有很廣的用途。本發明的小分子STAT3選擇性抑制劑，制備方法簡單，種類多，產品純度高，得率高，實用性強。

【發明內容】

[0005]本發明的目的在于提供一種靶向STAT3的小分子化合物及其制備方法和應用，該化合物能夠顯著抑制乳腺癌、肺癌、肝癌、宮頸癌和前列腺癌等多種腫瘤細胞的增殖和存活，抑制腫瘤細胞STAT3信號通路，從而誘導腫瘤細胞凋亡，達到治療腫瘤疾病的效果。[0006]為實現上述目的，本發明采用如下技術方案:
一種STAT3抑制劑是具有通式I所示的化合物
【權利要求】
1.一種STAT3抑制劑，其特征在于:所述的STAT3抑制劑是具有通式I所示的化合物
2.一種制備如權利要求1所述的STAT3抑制劑的方法，其特征在于:包括以下步驟: (1)6-硝基吲哚和碘代烷基反應得到
3.—種如權利要求1所述的STAT3抑制劑的應用，其特征在于:所述的STAT3抑制劑用于制備治療乳腺癌、肺癌、肝癌、宮頸癌和前列腺癌的藥物。
【文檔編號】C07D209/08GK103724251SQ201410021907
【公開日】2014年4月16日 申請日期:2014年1月18日 優先權日:2014年1月18日
【發明者】陳海軍, 周小斌, 王愛蘭, 俞雪梅, 胡子旋, 鄭小梅, 歐敏銳, 高瑜 申請人:福州大學