專利名稱：3-乙炔基-4-氟苯胺的制備方法
技術領域：
本發明涉及作為抗腫瘤治療藥物的一種重要中間體化合物3-乙炔基-4-氟苯胺的制備方法。
背景技術：
據有關方面數據統計，全球每年癌癥死亡人數約為700萬人，其中24%發生在中國，進入21世紀以來，腫瘤靶向型化療藥物的出現給腫瘤化學治療帶來了新的方向。作為生物靶向抗癌藥物，腫瘤靶向型化療藥物的作用機制與傳統的化療不同，腫瘤靶向型化療藥物針對性地作用于腫瘤細胞，抑制其生長和增殖。通常，腫瘤靶向型化療藥物的靶點是人體表皮生長因子受體(EGFR)，該受體用于傳遞腫瘤的“生長信號”，在多種腫瘤形成及生長的過程中起著關鍵作用。腫瘤靶向型化療藥物通過抑制表皮生長因子受體上的一種特定的酶，阻斷“生長信號”，從而阻止腫瘤細胞生長。因此，腫瘤靶向型化療藥物的最大的特點是 殺死腫瘤細胞的同時，對正常細胞的影響非常小，患者耐受性和生活質量都得到提高。鑒于腫瘤靶向型化療藥物的重要價值，近年來人們對藥物本身及其合成方法進行了廣泛的研究。3-乙炔基-4-氟苯胺作為腫瘤靶向型化療藥物的重要中間體，受到人們的廣泛關注。目前用于制備3-乙炔基-4-氟苯胺的方法通常是用氯化鈀或者醋酸鈀作催化劑(US2009/076044，W02008/033747有所提到)。然而這種方法涉及到昂貴的試劑和復雜的反應條件，且催化劑的使用量較大，并且后處理繁瑣困難、收率極低，并不適合大量制備。因此，科研人員仍在不斷尋求更為簡易和成本較低的合成方法。
發明內容
為了解決以上提到的以及其它一些可能存在于現有技術中的問題，本發明提出了一種利用3-R-4-氟硝基苯作為原料來制備3-乙炔基-4-氟苯胺的新方法，使用四二苯基磷鈀作為催化劑，所述方法不僅工藝簡單、反應溫和、易于控制，而且原料和試劑都容易獲得，成本低，三廢少。此外，本發明方法所得到的產物產率高，產品純化簡單，純度高。所述方法的工藝路線如下
F二Si ZFSi、F
NO2NO2NH2NH2
abc
R=CI , Br ,I
具體而言，所述工藝路線通過以下幾個步驟實現a.將3-R-4-氟硝基苯(起始原料a)與三甲基硅乙炔在堿性條件下反應制備((2-氟-5-硝基苯)乙炔)三甲基硅烷(中間體b)；b.將步驟a得到的中間體b，即((2-氟-5-硝基苯)乙炔)三甲基硅烷，還原得到4-氟-3((三甲基硅烷)乙炔)苯胺(中間體c)；C.將步驟b得到的中間體C，即4-氟_3((三甲基硅烷)乙炔)苯胺，在堿性條件下脫掉二甲基娃燒得到3-乙塊基-4-氟苯胺。在上述合成中間體b步驟中，采用四三苯基磷鈀作為催化劑，四三苯基磷鈀的量可根據催化需要而定，例如O. 02當量；更優選地，加入碘化亞銅以進一步增加原料的活性，碘化亞銅的用量可根據催化需要而定，例如為O. I當量。3-溴-4-氟硝 基苯與三甲基硅乙炔的摩爾比例如可以為I : I 3，例如I : 1，1 I. 5,1 2,1 2. 5,1 3 ;最優選I I. 5;所用堿例如選自三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、碳酸鉀或者碳酸鈉，優選三乙胺；優選反應時間一般在I 12小時，可以根據實際情況選擇，例如反應過夜。在上述合成中間體c的步驟中，優選在酸性pH = 4-5條件下進行，還原劑例如選鈕碳加氫催化劑、鐵粉、鋅粉或者保險粉(Na2S2O4),優選鐵粉；反應時間一般在I 10小時，例如根據實際情況，一般采用I小時、2小時、5小時或10小時的反應時間，優選反應2小時以取得反應效果和反應時間成本的最佳平衡。在和最終產物3-乙炔基-4-氟苯胺的過程中，所采用的堿是本領域通用的，如氫氧化鉀、氫氧化鈉，氫氧化鋰，氫氧化銫，碳酸鉀等等，使得PH值在10-11之間；中間體c與堿的摩爾比一般為I : I 5，例如，I 1,1 2,1 5，優選的比例是I : I ;反應溫度一般在O 50°C，優選15 35°C，更優選在室溫下進行。應理解的是，以上給出的是實現3-乙炔基-4-氟苯胺制備方法的優選反應條件和反應方案，本領域技術人員根據說明書的描述，能夠明了本發明的反應路線和原理，從而在不付出創造性勞動的情況下能夠選擇類似或等同的方案，并且能夠根據所掌握的本領域技術知識和實踐經驗對反應條件(例如溫度、時間、溶液濃度等)進行調節，獲得基本上相同的結果。另外，以上給出的范圍的上下限并不應當視為絕對閾值，換句話說，優選范圍之外的條件下反應有可能也能夠進行，但效果并未達到最佳。因此，上面的概括性說明和下面的優選實施方式都不應視為是對本發明保護范圍的限制，而是為了提供對本發明更好地理解，本發明的保護范圍應當以權利要求限定的內容為準。根據本發明的方案，更夠大大提高3-乙炔基-4-氟苯胺的收率，例如，與傳統方法相比，本發明方法的收率有顯著的提升，一般能達到73%以上，從而大幅降低生產成本。與此同時，本發明的方法優化了反應條件，特別是反應溶劑和堿的選擇，使得無需高溫條件即能反應，大大簡化了反應過程和后處理過程，而且反應所需底物、反應溶劑量少，適合工業化規模生產，對于減少環境污染和節能減排也起到非常重要的作用。
所包括的附圖，用以給本發明提供進一步的理解，包含在說明書內并組成說明書一部分，圖解了本發明的實施方式并與說明書一起用于解釋本發明的原理。在附圖中
圖I是根據本發明方法獲得的中間產物((2-氟-5-硝基苯)乙炔)三甲基硅烷的HlNMR圖譜；圖2是根據本發明方法獲得的中間產物4-氟_3((三甲基硅烷)乙炔)苯胺的HlNMR圖譜；圖3是根據本發明方法獲得的3-乙炔基-4-氟苯胺的HlNMR圖譜。
具體實施例方式采用下列實施方式是為了說明本發明的優選方案，本領域技術人員應當理解下列實施方式中公開的技術代表本發明的發明者們發現的在本發明實踐中運行良好的技術，這些技術可以人為構成本發明實踐的優選模式。然而，根據本發明公開的內容，本領域的技術人員還應當理解在不偏離本發明的宗旨、原理、和實質的情況下，可以對公開的特定實施 方案進行許多改變并且這些改變仍舊能獲得相同或類似的結果。實施例I : ((2-氟-5-硝基苯)乙炔)三甲基硅烷的合成將3-溴-4-氟硝基苯(44g，0. 20mol)加到500ml三乙胺中，氬氣保護下，加入碘化亞銅(5g,0. 02mol),四三苯基磷鈕(5g,0. 004mol),然后滴加三甲基娃乙炔(29. 4g,O. 30mol),40 50°C過夜。過濾，旋掉三乙胺，加入石油醚I. 5L，墊硅膠過濾，旋轉干燥，得產物45g(褐色液體)(收率95% )。產物的核磁圖譜如圖I所示=IH-NMR(⑶Cl3-d6)δ8. 0-8. 5(m,2H,aromatic)，7. 22(t,1H,J = 8.2Hz aromatic H6)，0. 3(s,9H, SiCH3)。經確認該廣物為((2-氟-5-硝基苯)乙塊)二甲基娃燒。實施例2 :4_氟_3((三甲基硅烷)乙炔)苯胺的合成將實施例I獲得的產物(45g，0. 19mol)溶于500ml甲醇中，300ml (12N)鹽酸，鐵粉(53g，0. 95mol)加熱回流2小時，TLC檢測，反應完畢，旋掉甲醇，用碳酸氫鈉調PH至堿性，用EA(2L)洗滌濾餅，向濾液中加入800ml水，分液，干燥，旋干得34. 2g(黃色液體)產物，收率87%。產物的核磁圖譜如圖2所示=IH-NMR(400MHz, CDC13) δ 8. 39 (dd，J = 6. 0，2. 9Hz, 1H) ,8. 26-8. 11 (m，1H)，7· 24 (t，J = 8. 5Hz，1H)，0. 31 (s，9H) ·。經確認該產物為4-氟-3 (( 二甲基娃燒)乙塊)苯胺。實施例3 3~乙炔基-4-氟苯胺的合成將實施例2獲得的化合物(34. 2g,0. 16mol)溶于300ml甲醇中，加入氫氧化鉀(8. 9g,0. 16mol),室溫攪拌4h,加入I. 5L乙酸乙酯,用飽和食鹽水反洗2次,干燥,柱層析純化(石油醚乙酸乙酯=10 I)得(棕色粉末)產物19. 6g，收率88%。產物的核磁圖譜如圖 3 所示:IH-NMR(CDC13-d6) δ 6. 2-7. O (m, 3H, aromatic), 3. 6 (brs, 2H, NH2), 3. 25 (s,1H，HC = C)。經確認該產物為3-乙炔基-4-氟苯胺。根據本發明公開的內容可以制備和執行這里公開和要求的所有組合物和/或方法而無需采用不必要的實驗。雖然已經就優選實施方案描述了本發明的組合物和方法，但是對于本領域技術人員來說顯而易見的是，在不偏離本發明的概念、宗旨和范圍的情況下可以對本發明的方法的各個步驟或步驟間的順序作出改變。更具體來講，化學和結構上相關的某些試劑可以代替這里描述的試劑以獲得相似的結果。所有這些對本領域技術人員來說顯而易見的替代和修改都包括在權利要求定義的范圍之內。
權利要求
1.一種制備3-乙炔基-4-氟苯胺的方法，所述方法的工藝路線如下 步驟a.將3-R-4-氟硝基苯與二甲基娃乙炔在堿性條件下反應制備((2-氟-5-硝基苯)乙炔)三甲基硅烷，其中R選自Cl、Br或者I ; 步驟b.將步驟a得到的((2-氟-5-硝基苯)乙炔)三甲基硅烷還原得到4-氟-3((三甲基硅烷)乙炔)苯胺； 步驟c.將步驟b得到的4-氟-3((三甲基硅烷)乙炔)苯胺在堿性條件下脫掉三甲基娃燒得到3-乙塊基-4-氟苯胺。
2.根據權利要求I所述的方法，其中所述步驟a采用四三苯基磷鈀催化劑。
3.根據權利要求2所述的方法，其中所述步驟a的催化劑進一步包括碘化亞銅。
4.根據權利要求I至3之一所述的方法，其中所述步驟a中的3-溴-4-氟硝基苯與三甲基硅乙炔的摩爾比在I : I 3。
5.根據權利要求I至3之一所述的方法，其中所述步驟a的堿性條件的堿選自三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、碳酸鉀或者碳酸鈉。
6.根據權利要求I所述的方法，其中所述步驟b中的還原劑選自鈀碳加氫催化劑、鐵粉、鋅粉、或者保險粉。
7.根據權利要求6所述的方法，其中所述步驟b的反應時間為I 10小時。
8.根據權利要求I所述的方法，其中所述步驟c中的4-氟-3((三甲基硅烷)乙炔)苯胺與所述堿性條件中的堿的摩爾比例為I : I 5。
9.根據權利要求8所述的方法，其中所述步驟c的反應溫度為O 50°C。
全文摘要
本發明提出了一種利用3-溴-4-氟硝基苯作為原料來制備3-乙炔基-4-氟苯胺的方法，所述方法使用四三苯基磷鈀作為催化劑，不僅工藝簡單、反應溫和、易于控制，而且原料和試劑都容易獲得，成本低，三廢少。此外，本發明方法所得到的產物產率高，產品純化簡單，純度高。
文檔編號C07C209/68GK102898315SQ20121043392
公開日2013年1月30日 申請日期2012年11月5日 優先權日2012年11月5日
發明者酈榮浩, 黃冬瑞, 康治軍, 毛永浩 申請人:上海畢得醫藥科技有限公司