一種針對血管內皮生長因子的人源化抗體的藥物組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥化工領域，涉及一種針對血管內皮生長因子的人源化抗體的藥物 組合物，具體而言涉及一種穩定性提高的貝伐珠單抗的藥物組合物。
【背景技術】
[0002] 貝伐珠單抗（bevacizumab)為針對血管內皮生長因子（VEGF)的人源化單克隆抗 體，聯合以5-氟尿嘧啶為基礎的化療適用于轉移性結直腸癌患者的治療。羅氏公司生產的 貝伐珠單抗注射液，商品名安維汀，已在美國、歐洲、中國等多地上市。
[0003] 安維汀為靜脈注射用無菌溶液，pH為6. 1，無色至略帶棕色的乳光至澄明液體，濃 度為25mg/mL，有IOOmg和400mg兩種規格，對應的體積分別為4mL和16mL，不含防腐劑，以 一次性小瓶包裝。
[0004] 安維汀中輔料組成如下：α，α -海藻糖二水合物，磷酸二氫鈉一水合物，無水磷 酸氫二鈉，吐溫20和無菌注射用水。
[0005] 安維汀的穩定性不理想，在加速和長期存放的過程中聚合物和降解物增長明顯， 尤其是聚合物顯著增長。高分子量的聚合物進入體內易產生免疫原性，對臨床使用安全存 在潛在風險；同時活性低或無活性的降解物會影響產品的活性。因此，亟需開發穩定性更好 的貝伐珠單抗藥物組合物，以適應大規模生產和長期儲藏的要求，本發明提供了這樣的藥 物組合物。

【發明內容】

[0006] 本發明的目的在于提供一種貝伐珠單抗的藥物組合物，所述藥物組合物包含：
[0007] (a) 10~40mg/mL的貝伐珠單抗，
[0008] (b)0· 1~200mg/mL的滲透壓調節劑，
[0009] (c) 0· 1 ~10mg/mL 的吐溫 20,和
[0010] (d)磷酸鈉緩沖劑和第二緩沖劑組成的緩沖體系，
[0011] 其中滲透壓調節劑選自甘露醇或氯化鈉中的一種或兩種，
[0012] 其中第二緩沖劑選自枸櫞酸和枸櫞酸鈉的組合或者醋酸和醋酸鈉的組合，
[0013] 其中所述藥物組合物的pH值為4. 5~5. 9。
[0014] 術語"磷酸鈉緩沖劑"為磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉的組合形成的緩沖劑。
[0015] 應當理解，本發明的"磷酸鈉緩沖劑"還可以是其他的磷酸或其藥學上可接受鹽或 其水合物的組合形成的磷酸鹽緩沖劑，其中磷酸藥學上可接受鹽包括但不限于磷酸的各種 無機酸鹽或有機酸鹽，例如磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸鈉、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、磷 酸鉀、磷酸氫二銨、磷酸二氫銨或磷酸銨中的一種或多種，具體的例子有磷酸氫二鉀和磷酸 二氫鉀的組合，使用其他的磷酸或其藥學上可接受鹽或其水合物的組合仍屬于本發明保護 的范圍。
[0016] 應當理解，本發明的枸櫞酸鈉也可以是其他枸櫞酸鹽或其水合物，包括但不限于 枸櫞酸的各種無機酸鹽或有機酸鹽，例如枸櫞酸鉀。
[0017] 應當理解，本發明的醋酸鈉也可以是其他醋酸鹽或其水合物，包括但不限于醋酸 的各種無機酸鹽或有機酸鹽，例如醋酸鉀。
[0018] 如前所述的貝伐珠單抗的藥物組合物，其中貝伐珠單抗的濃度優選為20~30mg/ mL，最優選為約25mg/mL。
[0019] 如前所述的貝伐珠單抗的藥物組合物，其中滲透壓調節劑的濃度優選為1~ 50mg/mL，最優選為約 4. 7 ~25mg/mL。
[0020] 如前所述的貝伐珠單抗的藥物組合物，其中吐溫20的濃度優選為0. 2~2mg/mL， 最優選為約〇. 4mg/mL。
[0021] 如前所述的貝伐珠單抗的藥物組合物的pH值優選為4. 9~5. 5,最優選為約5. 2。
[0022] 在本發明的一個具體實施方案中，所述藥物組合物包含：
[0023] (a)約25mg/mL的貝伐珠單抗，
[0024] (b)約4. 7~25mg/mL的滲透壓調節劑，
[0025] (c)約 0· 4mg/mL 的吐溫 20,和
[0026] (d)磷酸鈉緩沖劑和第二緩沖劑組成的緩沖體系，
[0027] 其中滲透壓調節劑選自甘露醇或氯化鈉中的一種或兩種，
[0028] 其中第二緩沖劑選自枸櫞酸和枸櫞酸鈉的組合或者醋酸和醋酸鈉的組合，
[0029] 其中所述藥物組合物的pH值為約5. 2。
[0030] 在本發明的又一個具體實施方案中，所述藥物組合物包含：
[0031] (a)約25mg/mL的貝伐珠單抗，
[0032] (b)約 25mg/mL 的甘露醇，
[0033] (c)約 0· 4mg/mL 的吐溫 20,和
[0034] (d)磷酸鈉緩沖劑和第二緩沖劑組成的緩沖體系，
[0035] 其中第二緩沖劑選自枸櫞酸和枸櫞酸鈉的組合或者醋酸和醋酸鈉的組合，
[0036] 其中所述藥物組合物的pH值為約5. 2。
[0037] 在本發明的再一個具體實施方案中，所述藥物組合物包含：
[0038] (a)約25mg/mL的貝伐珠單抗，
[0039] (b)約 9mg/mL 的氯化鈉，
[0040] (c)約 0· 4mg/mL 的吐溫 20,和
[0041] (d)磷酸鈉緩沖劑和第二緩沖劑組成的緩沖體系，
[0042] 其中第二緩沖劑選自枸櫞酸和枸櫞酸鈉的組合或者醋酸和醋酸鈉的組合，
[0043] 其中所述藥物組合物的pH值為約5. 2。
[0044] 在本發明的還一個具體實施方案中，所述藥物組合物包含：
[0045] (a)約25mg/mL的貝伐珠單抗，
[0046] (b)約 12mg/mL 的甘露醇，
[0047] (c)約 4. 7mg/mL 的氯化鈉，
[0048] (d)約 0· 4mg/mL 的吐溫 20,和
[0049] (d)磷酸鈉緩沖劑和第二緩沖劑組成的緩沖體系，
[0050] 其中第二緩沖劑選自枸櫞酸和枸櫞酸鈉的組合或者醋酸和醋酸鈉的組合，
[0051] 其中所述藥物組合物的pH值為約5. 2。
[0052] 在本發明的一個更加具體實施方案中，所述藥物組合物包含：
[0053] (a)約25mg/mL的貝伐珠單抗，
[0054] (b)約 25mg/mL 的甘露醇，
[0055] (c)約 0· 4mg/mL 的吐溫 20，
[0056] (d)約0· 48mg/mL的一水合磷酸二氫鈉，
[0057] (e)約3. 75mg/mL的十二水合磷酸氫二鈉，
[0058] (f)約I. 725mg/mL的三水合醋酸鈉，和
[0059] (g)約 0· 02mg/mL 的醋酸，
[0060] 其中所述藥物組合物的pH值為約5. 2。
[0061] 在本發明的又一個更加具體實施方案中，所述藥物組合物包含：
[0062] (a)約25mg/mL的貝伐珠單抗，
[0063] (b)約 25mg/mL 的甘露醇，
[0064] (c)約 0· 4mg/mL 的吐溫 20，
[0065] (d)約0· 48mg/mL的一水合磷酸二氫鈉，
[0066] (e)約3. 75mg/mL的十二水合磷酸氫二鈉，
[0067] (f)約I. 21mg/mL的一水合枸櫞酸，和
[0068] (g)約0· 68mg/mL的二水合枸櫞酸鈉，
[0069] 其中所述藥物組合物的pH值為約5. 2。
[0070] 在本發明的再一個更加具體實施方案中，所述藥物組合物包含：
[0071] (a)約25mg/mL的貝伐珠單抗，
[0072] (b)約 9mg/mL 的氯化鈉，
[0073] (c)約 0· 4mg/mL 的吐溫 20，
[0074] (d)約0· 48mg/mL的一水合磷酸二氫鈉，
[0075] (e)約3. 75mg/mL的十二水合磷酸氫二鈉，
[0076] (f)約I. 21mg/mL的一水合枸櫞酸，和
[0077] (g)約0· 68mg/mL的二水合枸櫞酸鈉，
[0078] 其中所述藥物組合物的pH值為約5. 2。
[0079] 在本發明的還一個更加具體實施方案中，所述藥物組合物包含：
[0080] (a)約25mg/mL的貝伐珠單抗，
[0081] (b)約 12mg/mL 的甘露醇，
[0082] (c)約 4. 7mg/mL 的氯化鈉，
[0083] (d)約 0· 4mg/mL 的吐溫 20，
[0084] (e)約0· 48mg/mL的一水合磷酸二氫鈉，
[0085] (f)約3. 75mg/mL的十二水合磷酸氫二鈉，
[0086] (g)約I. 21mg/mL的一水合枸櫞酸，和
[0087] (h)約0· 68mg/mL的二水合枸櫞酸鈉，
[0088] 其中所述藥物組合物的pH值為約5. 2。
[0089] 術語"聚合物"是指貝伐珠單抗由于肽鏈上的氨基酸殘基相互作用，發生聚合而產 生的聚合物。
[0090] 術語"降解物