一種供口服納米粒多肽組合物片劑及其制備方法
【專利摘要】本發明涉及一種藥物制劑及其制備方法，具體的是一系列提高免疫力的多肽胸腺五肽、胸腺法新、胸腺素β4聯合酶抑制劑，結合納米粒技術，制備成供口服用的制劑，將提高免疫力多肽藥物包裹在藥學上可接受的生物降解高分子材料中，制備成納米粒，然后壓片制得片劑。利用本發明制備的載藥納米粒生物利用度高。
【專利說明】一種供口服納米粒多肽組合物片劑及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于藥物制劑領域，涉及一種提高免疫力的供口服納米粒多肽組合物片劑及其制備方法。
【背景技術】
[0002]隨著生物醫藥技術的發展，越來越多的多肽蛋白藥物得到研究開發并應用于臨床，同時也給藥物制劑帶來新挑戰。由于多肽和蛋白藥物的不穩定和易變質，將其制成穩定、安全和高效的藥物制劑是一項復雜艱巨的工作。目前對于多肽蛋白藥物的給藥系統進行了大量的研究，已有用于不同的給藥途徑的多種新型給藥系統見于報道。
[0003]胸腺五肽也是一種重要的調節免疫力多肽，胸腺五肽的抗感染力和治療作用與它增進TC細胞活性相關。在抗感染免疫中適量胸腺五肽可明顯增加干擾素的產生。誘導和促進T細胞分化成熟；調節T淋巴細胞亞群比例；增強巨噬細胞吞噬功能，增強紅細胞免疫功能，提高自然殺傷細胞的活力，提高白介素-2的產生水平與受體表達水平。可用于惡性腫瘤病人經放化療后，免疫功能損傷者，乙型肝炎的治療，重大外科手術及嚴重感染，自身免疫性疾病。
[0004]胸腺法新是免疫增強劑，是人體內重要的免疫調節物質，可用于治療慢性乙型肝炎和增強免疫系統。同時還具有刺激血管內皮細胞遷移、促進血管生成和傷口愈合等功效，已用于乙型肝炎、丙型肝炎、惡性腫瘤以及免疫缺陷疾病等的臨床治療和研究。胸腺法新作為一種光譜免疫調節劑 ，作用機制清楚，已為廣大醫患認知并接受。
[0005]胸腺素β 4是真核生物細胞中的一種主要的肌動蛋白螯合分子，廣泛分布于哺乳動物和其他脊椎動物的多種組織和有核細胞中。盡管其分子水平的作用機制尚不明確，但胸腺素β 4卻與人類的許多生理及病理過程密切相關。隨著研究的進一步深入，胸腺素β 4在臨床上的潛在應用價值將被開發，這對于一些疾病的診斷、治療及預防均具有重要意義。近年來胸腺素β4的應用主要在創傷愈合、腫瘤轉移、血管再生等方面。蛋白多肽類藥物生物活性強，相對成本低，作用靶點專一，已經成功運用到遺傳病、慢性病等化學藥物療效不顯著的領域中。
[0006]但是由于多肽免疫調節劑其在常溫下穩定性差，在體內生物半衰期短、易降解，且人體對其有一定的屏障作用，故常規給藥途徑以注射為主。常用劑型為溶液型注射劑和凍干粉針劑，導致給藥途徑單一，且需要頻繁給藥，給患者帶來諸多不便和痛苦。目前提高免疫力的胸腺肽類給藥劑型是注射用藥，一周兩次及以上給藥，用藥周期有時長達數月。
[0007]由于口服給藥系統使用方便，患者順應性高，成為最熱門的給藥途徑之一。然而蛋白多肽類藥物由于不穩定，若不經過化學或制劑修飾，直接口服給藥，其生物利用度往往只有0.1% — 2%或更低，臨床使用價值不大，所以又成為難度最大的給藥途徑。當前口服給藥的研究重點放在提高其口服生物利用度上。影響生物利用度的原因有蛋白多肽類藥物的自身特性，體內的PH值、消化酶、以及生物膜的屏障作用等。
[0008]胃腸道對多肽類藥物的低吸收及其中的酶對藥物的降解是口服給藥面臨的兩個最大障礙。因此，尋找合適的吸收位點，避免胃腸道的酶降解作用以及肝臟的首過效應是解決問題的關鍵。除對藥物的結構進行化學修飾，除了加人酶抑制劑，脂質體、微囊、微球、納米粒等微粒給藥系統也可有效地促進藥物經胃腸道吸收人血液循環，提高多肽類藥物口服的生物利用度。
[0009]蛋白質和多肽類藥物口服給藥后要達到一定的血藥濃度，首先須克服胃腸道蛋白酶的作用，因此酶抑制劑的使用成為必然。常用的酶抑制劑有甘膽酸鈉、卡莫司他甲磺酸鹽、桿菌肽、抑肽酶、大豆胰酶抑制劑等。
[0010]直徑在10~100 nm的納米粒作為一種超微小藥物載體，主要優點是藥物由細胞旁路或小腸下淋巴組織集結一Peyerj s結轉運到血液系統。納米粒由于粒徑較小,表面積增大，與生物膜的黏著性提高，進入腸道后便會大量聚集于Peyer結，攜帶生物大分子以完整形式透過生物黏膜，從而提高口服藥物的生物利用度。
[0011]口服給藥是一種方便且容易被患者接受的方式，如果能充分解決蛋白質多肽類藥物的吸收和生物利用度的問題，相信前景是非常廣闊的。

【發明內容】

[0012]本發明的目的是制備一種提高免疫力供口服給藥的納米粒多肽組合物片劑，將提高免疫力多肽藥物包裹在藥學上可接受的生物降解高分子材料中，制備成納米粒，然后壓縮制得片劑，利用本發明制備的載藥納米粒生物利用度高。
[0013]本發明所制備的一種供口服納米粒多肽組合物片劑，包括提高免疫力多肽、酶抑制劑、藥學上可接受的生物降解高分子材料以及其他藥用輔料。提高免疫力多肽選自胸腺五肽、胸腺法新、胸腺素β 4其中的一種或其混合物，其占組合物百分比為0.1% — 30%;酶抑制劑選自甘膽酸鈉、卡莫司他甲磺酸鹽、桿菌肽、抑肽酶、大豆胰酶抑制劑其中的一種或其混合物，其占組合物百分比為0.1% —10% ;藥學上可接受的生物降解高分子材料選自聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)、聚丙交酯、聚己內酯、聚氰基丙烯酸烷酯其中的一種或其混合物，其占組合物百分比為50% — 90% ;該多肽組合物還包括乳化穩定劑、賦形劑、填充劑、崩解劑、粘合劑、助流劑。乳化穩定劑為聚乙烯醇，其占組合物百分比為0.1%—10% ;賦形劑選自山梨醇、甘露醇、乳糖、蔗糖其中的一種或其混合物，其占組合物百分比為0.1% — 5%。填充劑選自玉米淀粉、糊精、微晶纖維素其中的一種或其混合物，其占組合物百分比為0.1% — 5%。崩解劑選自交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧基纖維素鈉其中的一種或其混合物，其占組合物百分比為0.1% — 5%。粘合劑選自淀粉、羧丙基纖維素其中的一種或其混合物，其占組合物百分比為0.1% — 5%。助流劑選自硬脂酸鎂、滑石粉其中的一種或其混合物，其占組合物百分比為0.1% — 5%。
[0014]本發明所制備的一種供口服納米粒多肽組合物，其制備方法如下:
第一步，首先將提高免疫力多肽、酶抑制劑溶于水，得內水相；另將可生物降解高分子材料溶于有機溶劑中，得油相；將油相和內水相置于攪拌器內，高速乳勻，形成W/0乳液；然后將W/0乳液加入到聚乙烯醇水溶液中，高速乳勻，形成W/0/W復乳；
第二步，將W/0/W復乳，室溫下磁力攪拌，除去有機溶劑，超速離心得納米粒沉淀，蒸餾水洗滌多次后，再離心收集，加入賦形劑，冷凍干燥，加入填充劑，崩解劑，粘合劑，助流劑，壓片制得一種供口服納米粒多肽組合物片劑。[0015]本發明所述的有機溶劑包括二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚，優選二氯甲烷。
[0016]下面將結合實施例對本發明的實施方案進行詳細描述，但是本領域技術人員將會理解，下列實施例僅用于說明本發明，而不應視為限定本發明的范圍。
[0017]【具體實施方式】:
實施例1
稱取20g胸腺五肽，IOg甘膽酸鈉溶于水，得內水相；稱取160g聚乳酸，溶于二氯甲烷中，得油相。先將內水相溶液移入油相溶液中，室溫下置于乳化分散機上高速(30000rpm)乳勻30秒，得到W/0乳液；然后將W/0型乳液轉移至50ml濃度為5%的聚乙烯醇溶液中，置于乳化分散機上以5000rpm的轉速，乳勻I分鐘，得W/0/W型復乳，室溫下磁力攪拌，以500rpm低速旋轉攪拌2小時，除去有機相，離心，收集所得納米粒沉淀，用蒸餾水多次洗滌，然后再離心收集，加入IOg山梨醇,冷凍干燥,得到納米粒,再加入IOg玉米淀粉,IOg交聯聚乙烯批咯烷酮，IOg淀粉，IOg硬脂酸鎂，壓片即得一種供口服納米粒多肽組合物片劑。
[0018]分別給予大鼠注射已上市胸腺五肽注射液和口服本實施例制備的納米粒多肽組合物片劑，采用酶標儀測定法，測得大鼠給藥后的熒光強度，評價已上市胸腺五肽注射液和本實施例制備的納米粒多肽組合物片劑在大鼠體內的藥物代謝動力學。結果表明，大鼠單劑量肌內注射胸腺五肽溶液后，IOmin即達到峰濃度，峰濃度為(14.23 ±2.08) μ g/ mL，然后很快消除，12h后血中藥物濃度已低于定量限，無法檢測到。而給予本實施例制備的納米粒多肽組合物片劑后，30min達到峰濃度，但峰濃度顯著降低，僅為(5.74±1.32 ) μ g/mL, 5d內血藥濃度較平穩，120h仍能檢測到藥物，說明本實施例制備的納米粒多肽組合物片劑具有明顯的緩釋作用，作用時間更長，生物利用度高，給藥更方便。
[0019]實施例2
稱取30g胸腺五肽，15g卡莫司他甲磺酸鹽溶于水，得內水相；稱取200g聚乙醇酸，溶于二氯甲烷中，得油相。先將內水相溶液移入油相溶液中，室溫下置于乳化分散機上高速(30000rpm)乳勻30秒，得到W/0乳液；然后將W/0型乳液轉移至50ml濃度為5%的聚乙烯醇溶液中，置于乳化分散機上以5000rpm的轉速，乳勻I分鐘，得W/0/W型復乳，室溫下磁力攪拌，以500rpm的轉速低速攪拌2小時，去除有機溶劑，離心，收集所得納米粒沉淀，用蒸餾水多次洗滌，然后再離心收集，加入15g甘露醇，冷凍干燥，冷凍干燥，得到納米粒，再加入15g糊精，15g交聯羧基纖維素鈉，15g羧丙基纖維素，15g滑石粉，壓片即得一種供口服納米粒多肽組合物片劑。
[0020]分別給予大鼠注射已上市胸腺五肽注射液和口服本實施例制備的納米粒多肽組合物片劑，采用酶標儀測定法，測得大鼠給藥后的熒光強度，評價已上市胸腺五肽注射液和本實施例制備的納米粒多肽組合物片劑在大鼠體內的藥物代謝動力學。結果表明，大鼠單劑量肌內注射胸腺五肽溶液后，IOmin即達到峰濃度，峰濃度為(14.23 ±2.08) μ g/ mL，然后很快消除，I 2 h后血中藥物濃度已低于定量限，無法檢測到。而給予本實施例制備的納米粒多肽組合物片劑后，25min達到峰濃度，但峰濃度顯著降低，僅為(7.92±1.64 ) μ g/mL, 3d內血藥濃度較平穩，IOOh仍能檢測到藥物，說明本實施例制備的納米粒多肽組合物片劑具有明顯的緩釋作用，作用時間更長，生物利用度高，給藥更方便。
[0021]實施例3
稱取40g胸腺五肽，15g桿菌肽溶于水，得內水相；稱取180g聚乳酸-羥基乙酸共聚物，溶于二氯甲烷中，得油相。先將內水相溶液移入油相溶液中，室溫下置于乳化分散機上高速(30000rpm)乳勻30秒，得到W/Ο乳液；然后將W/Ο型乳液轉移至50ml濃度為5%的聚乙烯醇溶液中，置于乳化分散機上以5000rpm的轉速，乳勻I分鐘，得W/0/W型復乳，室溫磁力攪拌，以500rpm的轉速低速攪拌2小時，離心，收集所得納米粒沉淀，用蒸餾水多次洗滌，然后再離心收集，加入IOg蔗糖，冷凍干燥，得到納米粒，再加入IOg微晶纖維素，IOg交聯聚乙烯吡咯烷酮，IOg淀粉，IOg滑石粉，壓片即得一種供口服納米粒多肽組合物片劑。
[0022]分別給予大鼠注射已上市胸腺五肽注射液和口服本實施例制備的納米粒多肽組合物片劑，采用酶標儀測定法，測得大鼠給藥后的熒光強度，評價已上市胸腺五肽注射液和本實施例制備的納米粒多肽組合物片劑在大鼠體內的藥物代謝動力學。結果表明，大鼠單劑量肌內注射胸腺五肽溶液后，IOmin即達到峰濃度，峰濃度為(14.23 ±2.08) μ g/ mL，然后很快消除，I 2 h后血中藥物濃度已低于定量限，無法檢測到。而給予本實施例制備的納米粒多肽組合物片劑后，20min達到峰濃度，但峰濃度顯著降低，僅為(5.19±1.35 ) μ g/mL，4d內血藥濃度較平穩，150h仍能檢測到藥物，說明本實施例制備的納米粒多肽組合物片劑具有明顯的緩釋作用，作用時間更長，生物利用度高，給藥更方便。
[0023]實施例4
稱取40g胸腺法新，IOg抑肽酶溶于水，得內水相；稱取150g聚丙交酯，溶于二氯甲烷中，得油相；配制濃度為5%的聚乙烯醇溶液50ml。先將內水相溶液移入油相溶液中，室溫下置于乳化分散機上高速(30000rpm)乳勻30秒，得到W/Ο乳液；然后將W/Ο型乳液轉移至20ml濃度為5%的聚乙烯醇溶液中，置于乳化分散機上以5000rpm的轉速，乳勻I分鐘，得W/0/W型復乳，室溫磁力攪拌，以500rpm的轉速低速攪拌2小時，去除有機溶劑，離心，收集所得納米粒沉淀，用蒸餾水多次洗滌，然后再離心收集，加入IOg乳糖，冷凍干燥，得到納米粒，再加入IOg玉米淀粉，IOg交聯聚乙烯吡咯烷酮，IOg羧甲基纖維素，IOg滑石粉，壓片即得一種供口服納米粒多 肽組合物片劑。
[0024]分別給予大鼠已上市注射用胸腺法新和口服本實施例制備的納米粒多肽組合物片劑，采用酶標儀測定法，測得大鼠給藥后的熒光強度，評價已上市注射用胸腺法新和本實施例制備的納米粒多肽組合物片劑在大鼠體內的藥物代謝動力學。結果表明，大鼠單劑量肌內注射胸腺五肽溶液后，15min即達到峰濃度，峰濃度為(19.38±2.47) μ g/ mL，然后很快消除，I O h后血中藥物濃度已低于定量限，無法檢測到。而給予本實施例制備的納米粒多肽組合物片劑后，30min達到峰濃度，但峰濃度顯著降低，僅為(9.49±2.07 ) μ g/ mL,4d內血藥濃度較平穩，130h仍能檢測到藥物，說明本實施例制備的納米粒多肽組合物片劑具有明顯的緩釋作用，作用時間更長，生物利用度高，給藥更方便。
[0025]實施例5
稱取40g胸腺法新，20g大豆胰酶抑制劑溶于水，得內水相；稱取320g聚己內酯，溶于二氯甲烷中，得油相；配制濃度為5%的聚乙烯醇溶液50ml。先將內水相溶液移入油相溶液中，室溫下置于乳化分散機上高速(30000rpm)乳勻30秒，得到W/Ο乳液；然后將W/Ο型乳液轉移至20ml濃度為5%的聚乙烯醇溶液中，置于乳化分散機上以5000rpm的轉速，乳勻I分鐘，得W/0/W型復乳，室溫磁力攪拌，以500rpm的轉速低速攪拌2小時，離心，收集所得納米粒沉淀，用蒸餾水多次洗滌，然后再離心收集，加入IOg乳糖、IOg山梨醇，冷凍干燥，得到納米粒，再加入15g糊精，5g微晶纖維素，IOg交聯聚乙烯吡咯烷酮，5g交聯羧基纖維素鈉，15g淀粉，15g硬脂酸鎂，壓片即得一種供口服納米粒多肽組合物片劑。
[0026]分別給予大鼠已上市注射用胸腺法新和口服本實施例制備的納米粒多肽組合物，采用酶標儀測定法，測得大鼠給藥后的熒光強度，評價已上市注射用胸腺法新和本實施例制備的納米粒多肽組合物在大鼠體內的藥物代謝動力學。結果表明，大鼠單劑量肌內注射胸腺五肽溶液后，15min即達到峰濃度，峰濃度為(19.38±2.47) μ g/ mL，然后很快消除，IO h后血中藥物濃度已低于定量限，無法檢測到。而給予本實施例制備的納米粒多肽組合物后，50min達到峰濃度，但峰濃度顯著降低，僅為(7.23±2.12 ) μ g/ mL，6d內血藥濃度較平穩，ISOh仍能檢測到藥物，說明本實施例制備的納米粒多肽組合物具有明顯的緩釋作用，作用時間更長，生物利用度高，給藥更方便。
[0027]實施例6
稱取40g胸腺法新，5g甘膽酸鈉、5g卡莫司他甲磺酸鹽溶于水，得內水相；稱取40g聚己內酯、40g聚乙醇酸，溶于二氯甲烷中，得油相；配制濃度為5%的聚乙烯醇溶液50ml。先將內水相溶液移入油相溶液中，室溫下置于乳化分散機上高速(30000rpm)乳勻30秒，得到W/Ο乳液；然后將W/Ο型乳液轉移至20ml濃度為5%的聚乙烯醇溶液中，置于乳化分散機上以5000rpm的轉速，乳勻I分鐘，得W/0/W型復乳，移入500ml0.5%的聚乙烯醇溶液中，磁力攪拌，以500rpm的轉速低速攪拌2小時，離心，收集所得納米粒沉淀，用蒸餾水多次洗滌，然后再離心收集，加入Sg甘露醇，冷凍干燥，得到納米粒，再加入Sg玉米淀粉，Sg交聯聚乙烯吡咯烷酮，4g淀粉，4g羧丙基纖維素，Sg硬脂酸鎂，壓片即得一種供口服納米粒多肽組合物片劑。
[0028]分別給予大鼠已上市注射用胸腺法新和口服本實施例制備的納米粒多肽組合物片劑，采用酶標儀測定法，測得大鼠給藥后的熒光強度，評價已上市注射用胸腺法新和本實施例制備的納米粒多肽組合物在大鼠體內的藥物代謝動力學。結果表明，大鼠單劑量肌內注射胸腺五肽溶液后，15min即達到峰濃度，峰濃度為(19.38±2.47) μ g/ mL，然后很快消除，I O h后血中藥物濃度已低于定量限，無法檢測到。而給予本實施例制備的納米粒多肽組合物片劑后，50min達到峰濃度,但峰濃度顯著降低,僅為(8.49± 1.16 ) μ g/ mL, 5d內血藥濃度較平穩，160h仍能檢測到藥物，說明本實施例制備的納米粒多肽組合物片劑具有明顯的緩釋作用，作用時間更長，生物利用度高，給藥更方便。
[0029]實施例7
稱取30g胸腺素β 4，5g桿菌肽、5g抑肽酶溶于水，得內水相；稱取50g聚丙交酯、50g聚己內酯，溶于二氯甲烷中，得油相；配制濃度為5%的聚乙烯醇溶液50ml。先將內水相溶液移入油相溶液中，室溫下置于乳化分散機上高速(30000rpm)乳勻30秒，得到W/Ο乳液；然后將W/Ο型乳液轉移至20ml濃度為5%的聚乙烯醇溶液中，置于乳化分散機上以5000rpm的轉速，乳勻I分鐘，得W/0/W型復乳，室溫下磁力攪拌，以500rpm的轉速低速攪拌2小時，除去有機溶劑，離心，收集所得納米粒沉淀，用蒸餾水多次洗滌，然后再離心收集，加入Sg甘露醇，冷凍干燥，得到納米粒，再加入Sg微晶纖維素，Sg交聯聚乙烯吡咯烷酮，Sg淀粉，Sg硬脂酸鎂，壓片即得一種供口服納米粒多肽組合物片劑。
[0030]分別給予大鼠已上市注射用胸腺法新和口服本實施例制備的納米粒多肽組合物，采用酶標儀測定法，測得大鼠給藥后的熒光強度，評價已上市注射用胸腺法新和本實施例制備的納米粒多肽組合物在大鼠體內的藥物代謝動力學。結果表明，大鼠單劑量肌內注射胸腺五肽溶液后，19min即達到峰濃度，峰濃度為(15.29±2.37) yg/ mL，然后很快消除，I2 h后血中藥物濃度已低于定量限，無法檢測到。而給予本實施例制備的納米粒多肽組合物后，30min達到峰濃度，但峰濃度顯著降低，僅為(6.37 ±2.18 ) μ g/ mL，3d內血藥濃度較平穩，IOOh仍能檢測到藥物，說明本實施例制備的納米粒多肽組合物具有明顯的緩釋作用，作用時間更長，生物利用度高，給藥更方便。
[0031]實施例8
稱取30g胸腺素β 4，15g甘膽酸鈉溶于水，得內水相；稱取150g聚乳酸-羥基乙酸共聚物，溶于二氯甲烷中，得油相；配制濃度為5%的聚乙烯醇溶液50ml。先將內水相溶液移入油相溶液中，室溫下置于乳化分散機上高速(30000rpm)乳勻30秒，得到W/Ο乳液；然后將W/Ο型乳液轉移至20ml濃度為5%的聚乙烯醇溶液中，置于乳化分散機上以5000rpm的轉速，乳勻I分鐘，得W/0/W型復乳，室溫下磁力攪拌，以500rpm的轉速低速攪拌2小時，去除有機溶劑，離心，收集所得納米粒沉淀，用蒸餾水多次洗滌，然后再離心收集，加入IOg乳糖，冷凍干燥，得到納米粒，再加入IOg糊精，IOg交聯羧基纖維素鈉，IOg羧丙基纖維素，IOg滑石粉，壓片即得一種供口服納米粒多肽組合物片劑。
[0032]分別給予大鼠已上市注射用胸腺法新和口服本實施例制備的納米粒多肽組合物片劑，采用酶標儀測定法，測得大鼠給藥后的熒光強度，評價已上市注射用胸腺法新和本實施例制備的納米粒多肽組合物片劑在大鼠體內的藥物代謝動力學。結果表明，大鼠單劑量肌內注射胸腺五肽溶液后，19min即達到峰濃度，峰濃度為(15.29±2.37) μ g/ mL，然后很快消除，I 2 h后血中藥物濃度已低于定量限，無法檢測到。而給予本實施例制備的納米粒多肽組合物片劑后，30min達到峰濃度，但峰濃度顯著降低，僅為(12.12±1.45 ) μ g/ mL,2d內血藥濃度較平穩，80h仍能檢測到藥物，說明本實施例制備的納米粒多肽組合物片劑具有明顯的緩釋作用，作用時間更長，生物利用度高，給藥更方便。
[0033]實施例9
稱取30g胸腺素β 4，IOg桿菌肽溶于水，得內水相；稱取250g聚乳酸，溶于二氯甲烷中，得油相；配制濃度為5%的聚乙烯醇溶液50ml。先將內水相溶液移入油相溶液中，室溫下置于乳化分散機上高速(30000rpm)乳勻30秒，得到W/Ο乳液；然后將W/Ο型乳液轉移至20ml濃度為5%的聚乙烯醇溶液中，置于乳化分散機上以5000rpm的轉速，乳勻I分鐘，得W/0/W型復乳，室溫下磁力攪拌，以500rpm的轉速低速攪拌2小時，去除有機溶劑，離心，收集所得納米粒沉淀，用蒸餾水多次洗滌，然后再離心收集，加入IOg乳糖，冷凍干燥，得到納米粒，再加入IOg微晶纖維素，IOg交聯聚乙烯吡咯烷酮，IOg淀粉，IOg滑石粉，壓片即得一種供口服納米粒多肽組合物片劑。
[0034]分別給予大鼠已上市注射用胸腺法新和口服本實施例制備的納米粒多肽組合物片劑，采用酶標儀測定法，測得大鼠給藥后的熒光強度，評價已上市注射用胸腺法新和本實施例制備的納米粒多肽組合物片劑在大鼠體內的藥物代謝動力學。結果表明，大鼠單劑量肌內注射胸腺五肽溶液后，19min即達到峰濃度，峰濃度為(15.29±2.37) μ g/ mL，然后很快消除，I 2 h后血中藥物濃度已低于定量限，無法檢測到。而給予本實施例制備的納米粒多肽組合物片劑后，90min達到峰濃度，但峰濃度顯著降低，僅為(4.78±1.08 ) μ g/ mL,12d內血藥濃度較平穩，300h仍能檢測到藥物，說明本實施例制備的納米粒多肽組合物片劑具有明顯的緩釋作用，作用時間更長，生物利用度高，給藥更方便。
【權利要求】
1.一種供口服納米粒多肽組合物片劑，其特征在于，所述供口服納米粒多肽組合物包括提高免疫力多肽、酶抑制劑、藥學上可接受的生物降解高分子材料以及乳化穩定劑、賦形劑、填充劑、崩解劑、粘合劑、助流劑。
2.根據權利要求1所述的一種供口服納米粒多肽組合物片劑，其特征在于，所述提高免疫力多肽選自胸腺五肽、胸腺法新、胸腺素β 4其中的一種或其混合物，其占納米粒組合物 0.1%-30%。
3.根據權利要求1所述的一種供口服納米粒多肽組合物片劑，其特征在于，所述酶抑制劑選自甘膽酸鈉、卡莫司他甲磺酸鹽、桿菌肽、抑肽酶、大豆胰酶抑制劑其中的一種或其混合物。
4.根據權利要求1所述的一種供口服納米粒多肽組合物片劑，其特征在于，所述藥學上可接受的生物降解高分子材料選自聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)、聚丙交酯、聚己內酯、聚氰基丙烯酸烷酯其中的一種或其混合物。
5.根據權利要求1所述的一種供口服納米粒多肽組合物片劑，其特征在于，所述的一種供口服納米粒多肽組合物還包括乳化穩定劑、賦形劑、填充劑、崩解劑、粘合劑、助流劑。
6.根據權利要求5所述的一種供口服納米粒多肽組合物片劑，其特征在于，所述乳化穩定劑為聚乙烯醇，所述賦形劑選自山梨醇、甘露醇、乳糖、蔗糖其中的一種或其混合物，所述填充劑選自玉米淀粉、糊精、微晶纖維素其中的一種或其混合物，崩解劑選自交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧基纖維素鈉其中的一種或其混合物，粘合劑選自淀粉、羧丙基纖維素其中的一種或其混合物，助流劑選自硬脂酸鎂、滑石粉其中的一種或其混合物。
7.根據權利要求5所述的一種供口服納米粒多肽組合物片劑，其特征在于，按質量百分比計，所述提高免疫力多肽占0.1% — 30%，所述藥學上可接受的高分子材料占50% — 90%，所屬酶抑制劑占0.1% —10%、所述乳化穩定劑占0.1% —10%、賦形劑占0.1% — 5%，填充劑占0.1% — 5%，崩解劑占0.1% — 5%，粘合劑占0.1% — 5%，助流劑占0.1% — 5%。
8.根據權利要求1所述的一種供口服納米粒多肽組合物片劑，其特征在于，其制備方法如下: 第一步，首先將提高免疫力多肽、酶抑制劑溶于水，得內水相；另將可生物降解高分子材料溶于有機溶劑中，得油相；將油相和內水相置于攪拌器內，高速乳勻，形成W/0乳液；然后將W/0乳液加入到蒸餾水中，高速乳勻，形成W/0/W復乳； 第二步，W/0/W復乳，室溫下磁力攪拌，除去有機相，超速離心得納米粒沉淀，蒸餾水洗滌多次后，再離心收集，加入賦形劑，冷凍干燥，得到納米粒組合物，再加入填充劑，崩解劑，粘合劑，助流劑，壓片制得一種供口服納米粒多肽組合物片劑。
9.根據權利要求8所述一種供口服納米粒多肽組合物片劑制備方法，其特征是:所述的有機溶劑包括二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚，優選二氯甲烷。
【文檔編號】A61K38/08GK103977407SQ201410231419
【公開日】2014年8月13日 申請日期:2014年5月29日 優先權日:2014年5月29日
【發明者】李新宇, 姚志勇, 邱煥杰, 廖夢春, 李云開, 楊帆, 曹演威 申請人:深圳市健元醫藥科技有限公司