用于口服施用的加載有多肽的聚(辛基氰基丙烯酸酯)納米顆粒的制作方法
【專利摘要】本公開涉及包含聚(辛基氰基丙烯酸酯)的納米顆粒，其用于口服施用生物活性多肽，具體為一種代謝性肽如艾塞那肽-4。還公開了生成這類納米顆粒的方法、包含這類納米顆粒的藥物組合物和使用這類納米顆粒治療代謝性病癥如肥胖的方法。
【專利說明】用于口服施用的加載有多肽的聚（辛基氰基丙烯酸酯）納 米顆粒
[0001] 發明背景
[0002] 絕大多數生物藥物，特別是蛋白質和肽治療物，是通過胃腸外路徑例如通過靜脈 內或皮下注射施用的。這些施用路徑可以經常是不方便且疼痛的，這降低了患者依從性，特 別是當需要每日多次注射時。它們還可以是昂貴的（例如經由靜脈內輸注的施用需要訪視 到醫療中心）。
[0003] 口服施用生物藥物將克服這些中的許多缺點，但具有其自身的挑戰。這類分子 通常不是口服生物可用的，因為蛋白質和肽在胃腸的富含蛋白酶的環境中受到蛋白水解 降解。其他障礙包括：分子在胃腸（GI)管道區域中遇到的酸性條件中的穩定性；藥物進 入GI管道和到達其靶物之間的時間延遲，以及在需要系統性暴露的蛋白質或肽治療劑的 情況中，藥物跨越生物膜如腸粘膜的通透性（Goldberg和Gomez-Orellana,NatRevDrug Discov(2003) 2 (4) : 289-295)。出于這些原因，除了罕見的11個氨基酸的環肽環孢菌素 (cyclosporin)外，市場上目前沒有口服投遞的生物藥物。環孢菌素不是一種代表性肽，因 為它是水不溶性的，環肽，非核糖體肽，且含有單個D-氨基酸（自然界中很少遇到）。
[0004] 為了保護活性蛋白質或肽并允許其經由腸壁吸收，需要一種成熟的藥物投遞 方法來避開代謝過程和保留完整且功能性的生物藥物（HammanJ.H.，EnslinG.M.，Kotz A.F. (2005),OralDeliveryofPeptideDrugsjBiodrugs165-177)〇
[0005] 正在對顆粒載體如微球體、脂質體和各種納米顆粒探索用于口服投遞生物藥物。 然而，這類技術由于其大小、在胃/GI道內的不穩定性和低藥物加載而可能不適用于口服 投遞。
[0006] 代謝性疾病和病癥如肥胖正在增加。肥胖是一個正在形成的全球性問題，其 不僅影響發達國家的人群，而且現在在低收入和中等收入國家正變得越來越流行。治 療肥胖和肥胖相關疾病的全球支出和飲食營養物的提供不斷增加（WorldHealth Organisation(2011)，Obesityandoverweight,Factsheetno.311 (2011 年 3 月更 新）；JamesP.T·，LeachR·，KalamaraE·，ShayeghiΜ· (2001),WorldwideObesity Epidemic,ObesityResearch9(4) :228S-233S)。肥胖的治療選擇是有限的，且主要限于手 術干預，從而臨床上明顯需要鑒定可行的基于藥物的治療選項。艾塞那肽-4(EXendin-4)， 一種比天然GLP-I具有更大效力的非人腸降血糖素（incretin)模擬物，目前得到許可 (BYETTA(tm)，BYDURE0N(TM))用于治療2型糖尿病，并且在大量用于治療肥胖的臨床試驗中進 行研究。然而，幾乎所有的已知處于開發中的后期代謝性肽如艾塞那肽-4都需要注射。
[0007] 發明概述
[0008] 提供了一種包含生物學活性多肽的納米顆粒，特別是用于口服施用，其中所述納 米顆粒包含聚（辛基氰基丙烯酸酯），亦稱為P0CA。
[0009] 還提供了包含本公開的納米顆粒的納米顆粒群體,其中按數量計至少90%的納米 顆粒具有IOnm至200nm以內的流體力學直徑，如通過動態光散射技術測量的。
[0010] 本公開進一步提供一種生成納米顆粒的方法，包括以下步驟：a)將辛基氰基丙烯 酸酯（OCA)溶解于有機溶劑中以形成單體溶液；
[0011]b)將來自步驟（a)的所述單體溶液添加到酸性水溶液以形成水相中的有機液滴 乳液；并同時或連續地
[0012]c)將生物學活性多肽的水溶液添加到來自步驟（b)的所述乳液中并允許所述單 體的聚合；和
[0013]d)允許所述有機相蒸發，由此獲得含有所述多肽的聚（辛基丙烯酸酯）（POCA)納 米顆粒的水性懸液。
[0014] 還提供了包含本公開的納米顆粒的藥物組合物。
[0015] 進一步提供了包含代謝性肽的本公開納米顆粒用于治療以下任一種或多種代謝 性疾病的用途：與升高的葡萄糖水平有關的病癥、糖尿病（1或2型或妊娠期）、代謝綜合 征、高血糖癥、葡萄糖耐量受損（impairedglucosetolerance)、beta細胞缺陷和以暴食為 特征或與暴食有關的疾病如肥胖。
[0016] 還提供一種治療患有以下任一種或多種代謝性疾病的受試者的方法：與升高的葡 萄糖水平有關的病癥、糖尿病（1或2型或妊娠期）、代謝綜合征、高血糖癥、葡萄糖耐量受 損、beta細胞缺陷和以暴食為特征或與暴食有關的疾病如肥胖，其通過施用治療有效量的 根據本公開的納米顆粒進行。
[0017] 附圖簡述
[0018] 圖1為顯示艾塞那肽_4POCA納米顆粒和游離艾塞那肽-4在模擬胃液中在各個 時間點的穩定性的條形圖。
[0019] 圖2為顯示艾塞那肽-4POCA納米顆粒和游離艾塞那肽-4在模擬腸液中在各個 時間點的穩定性的條形圖。
[0020] 圖3顯示在用艾塞那肽-4POCA納米顆粒、游離艾塞那肽-4、或鹽水對照靜脈施用 的C57BL/6小鼠中在各個時間點（給藥之前和之后0. 5,1，2, 3,4和8小時）的血糖水平的 百分比變化。
[0021] 圖4顯示在用艾塞那肽-4POCA納米顆粒或游離艾塞那肽-4 口服施用、或用游離 艾塞那肽-4皮下施用的C57BL/6飼喂小鼠中在給藥后12、24和36小時時間點時相對于水 對照的食物攝取的百分比降低。
[0022] 圖5涉及一項劑量范圍研究且顯示在用20mg/kg，10mg/kg，5mg/kg或2. 5mg/kg艾 塞那肽-4POCA納米顆粒或20mg/kg游離艾塞那肽-4 口服施用的C57BL/6飼喂小鼠中在 給藥后12、24和36小時時間點時相對于水對照的食物攝取的百分比降低。
[0023] 圖6涉及一項劑量范圍研究且顯示在用20mg/kg，10mg/kg，5mg/kg或2. 5mg/kg艾 塞那肽-4P0CA納米顆粒或20mg/kg游離艾塞那肽-4 口服施用的C57BL/6飼喂小鼠中在給 藥后12、24和36小時時間點時相對于水對照的體重的百分比降低。
[0024] 發明詳述
[0025] 強烈需要口服施用生物藥物的高效且有效的手段。具體地，將期望發現實現期望 的釋放動力學和系統性生物利用度同時維持蛋白質/肽穩定性和活性的口服施用生物藥 物的手段。
[0026] 本公開提供了這些問題的解決方案。本公開提供了包含聚（辛基氰基丙烯酸酯） 的納米顆粒，其用于口服施用生物活性多肽，具體為一種代謝性肽如艾塞那肽_4。我們已經 使用本公開的納米顆粒口服施用艾塞那肽-4肽并實現了顯著的生物學效果，包括降低的 血糖水平、減少的食物攝取和重量減輕，其指示本公開的加載有代謝性肽的納米顆粒的治 療潛力。因此，本公開的納米顆粒能實現通過口服路徑施用的生物活性多肽的系統性投遞。 本公開的納米顆粒還可以實現生物活性多肽到胃腸（GI)道區域的表面投遞。
[0027] 在一個實施方案中，納米顆粒具有300nm或更小的流體力學直徑。在另一個實施 方案中，提供納米顆粒群體，其中按數量計至少90%的納米顆粒具有IOnm至200nm內的流 體力學直徑，如通過動態光散射技術測量的。
[0028] 本公開的納米顆粒制劑還可以進一步包含低聚果糖（OFS)。
[0029] 本公開還涵蓋生成這類納米顆粒的方法、包含這類納米顆粒的藥物組合物和使用 這類納米顆粒治療代謝性病癥如肥胖的方法。
[0030] 本公開提供一種生成納米顆粒的方法，包括以下步驟：
[0031]a)將辛基氰基丙烯酸酯（OCA)溶解于有機溶劑中以形成單體溶液；
[0032] b)將來自步驟（a)的所述單體溶液添加到酸性水溶液以形成水相中的有機液滴 乳液；并同時或連續地
[0033] c)將生物學活性多肽的水溶液添加到來自步驟（b)的所述乳液并允許所述單體 的聚合；并
[0034] d)允許所述有機相蒸發，由此獲得含有所述多肽的聚（辛基丙烯酸酯）（POCA)納 米顆粒的水性懸液。
[0035] 在一個實施方案中，所述有機溶劑選自下組：乙酸乙酯、二氯甲烷和氯仿。也可以 使用其他水不混溶性溶劑。
[0036] 在一個實施方案中，用于生成步驟（b)中使用的所述酸性水溶液的酸選自下組： 鹽酸、硫酸、硝酸和檸檬酸。在一個具體的實施方案中，使用的酸是鹽酸。
[0037] 在一個實施方案中，步驟（b)中使用的水溶液的pH范圍為1 - 3. 5或2 - 3. 5。在 一個實施方案中，使用的pH為約2。
[0038] 在一個實施方案中，步驟（b)的水溶液包含表面活性劑和/或穩定劑。所述表面 活性劑可以是選自下組的任一種：泊洛沙姆（poloxomer)、聚山梨醇酯（例如TWEEN(tm))表 面活性劑、Macrogol醚（例如BRIJmo)表面活性劑、聚乙烯醇（PVA)和聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)。所述穩定劑可以是選自下組的任一種：右旋糖苷、殼聚糖、巖藻依聚糖、果膠、糖原、 淀粉酶和支鏈淀粉（amylopectin)。
[0039] 在一個實施方案中，在步驟（c)和（d)之間包括中和所述乳液的步驟。可以使用 氫氧化鈉中和所述乳液。
[0040] 多肽與單體的比率可以在0. 1至25%w/w的范圍內。在一個實施方案中，多肽與 單體的比率為1-10%w/w。
[0041] 允許有機相蒸發可以是被動或主動的。例如主動蒸發可以通過利用加熱進行。
[0042] 或者，可以使用已知的技術如LiquidiaTecnologiesPRINT(tm)技術（如記載于 US7976759和W02007024323的）來配制本公開的納米顆粒。
[0043] 本公開的藥物組合物可以進一步包含低聚果糖（OFS)。
[0044] 如本文中使用的，"納米顆粒"是亞微米大小的顆粒，如例如l-1000nm。具有低于 200nm直徑的納米顆粒尤其適用于供系統性暴露的口服施用。在一個實施方案中，用于供系 統性暴露的口服施用的納米顆粒直徑為5-100nm。
[0045] 如本文中使用的，"系統性暴露"意圖指生物學活性劑例如肽或蛋白質對全身性系 統（例如血流）的投遞，其通過經由GI道上皮和/或派伊爾氏斑（Peyer'spatch)吸收進 行。
[0046] 聚烷基氰基丙烯酸酯（PACA)納米顆粒是生物相容的、生物可降解的，且在模擬的 胃液和腸液中穩定的。使用不同長度的烷基鏈和顆粒大小以及不同的制備條件和方法， PACA納米顆粒還可用于調控包封的分子的釋放概況。我們已顯示加載有生物活性多肽的 聚（辛基氰基丙烯酸酯）（POCA)納米顆粒在口服施用時提供期望的系統性藥理學響應，同 時維持多肽穩定性和活性。
[0047] 如本文中使用的，"口服施用"指通過口施用本公開的納米顆粒和組合物。本公開 的納米顆粒和組合物通常是吞服的，并經由胃腸（GI)道運行，在該處它們被跨腸粘膜吸收 到系統性作用的循環中。吸收可以在口（口腔）和胃中開始，但通常在小腸中發生。
[0048] "胃腸（GI)道"包括上GI道：口、咽、食道和胃；和下GI道：小腸、十二指腸、空腸、 回腸、大腸（盲腸、結腸-包括升結腸、橫結腸、降結腸和乙狀結腸曲（sigmoidflexure))、 直腸和肛門；以及膽囊、肝和胰。本公開的納米顆粒可以靶向GI道的任一個和多個前述區 域。
[0049] 如本文中使用的，術語"生物活性劑"是這樣的術語，其用于指示分子在到達期望 的靶點時必須能有至少一些生物學活性。為了避免疑問，如貫穿說明書使用的術語"生物 活性劑"和術語"生物活性分子"意為具有相同的含義并可互換使用。生物活性劑包括蛋白 質、肽和寡核苷酸。"寡核苷酸"包括mRNA、反義RNA和DNA、siRNA、miRNA激動劑和拮抗劑、 以及RNA和DNA適體。在一個具體的實施方案中，本公開的生物活性劑是"生物活性多肽"， 其涵蓋"生物活性蛋白質"和"生物活性肽"兩者。在一個實施方案中，所述生物學活性多 肽是大小為20kDa或更小，特別是18kDa或更小，15kDa或更小，12kDa或更小，或IOkDa或 更小的多肽。在一個實施方案中，所述生物學活性多肽包含70個或更少的氨基酸殘基。在 一個具體的實施方案中，所述生物學活性多肽包含或組成為代謝性肽。
[0050] "多肽"在其最廣的意義上是通過肽鍵連接在一起的氨基酸的聚合物。多肽包括蛋 白質和膚。
[0051] 如貫穿本說明書使用的術語"蛋白質"包括具有至少llkDa，或至少12kDa，或至少 50kDa，或至少IOOkDa,或至少150kDa或至少200kDa的分子量的多肽。用于包封的蛋白質 還可以具有相當長的長度，如長度至少70個氨基酸或長度至少100個氨基酸或長度至少 150個氨基酸或長度至少200個氨基酸。
[0052] 如貫穿本說明書使用的術語"肽"指包含兩個或更多個氨基酸殘基的分子，且包 括具有不超過約IOkDa,或不超過約8kDa,或不超過約5kDa,或不超過約2kDa或不超過約 IkDa或低于IkDa的分子量的更短的氨基酸序列（相比于蛋白質）。在一個實施方案中，用 于包封的肽長度為不超過70個氨基酸或長度不超過60個氨基酸，或長度為不超過50個氨 基酸，或長度為不超過40個氨基酸,或長度為不超過30個氨基酸,或長度為不超過20個氨 基酸或長度為少于10個氨基酸。
[0053] 如本文中使用的"代謝性肽"是從任何內分泌/神經內分泌器官分泌的任何 能量調節激素。代謝性肽包括促胰島素肽、腸降血糖素和各種腸肽（gutpeptide)。例 如，代謝性肽包括但不限于，GLP-I激動劑分子，包括GLP-I和艾塞那肽分子、脂聯素 (Adiponectin)、Adrenomodulin、Adropin、Apelin、Amylin、Bombesin、降?丐素（Calcitonin) 和降I丐素基因相關肽（CGRP)、可卡因（Cocaine)和安非他命（amphetamine)調節的 轉錄物（CART)、膽囊收縮素（CCK)、去乙酰化饑餓素（Des-acyl-ghrelin)、腸抑素 (Enterostatin)、內皮素（Endothelin)、促生長激素神經肽（Galanin)樣肽（GALP)、胃泌 素分泌肽（GRP)、腸高血糖素（Glicentin)、胰高血糖素、葡萄糖依賴性促胰島素肽（GIP)、 胰高血糖素樣肽-2 (GLP-2)、胰島素、垂體中間葉激素（intermedin)、瘦素（1印tin)、促 胃動素（motilin)、Melanocortin激動劑肽（MTII)、神經介素（Neuromedin)B、神經降 壓素（Neurotensin)、神經介素U(NMU)、Obestatin、OrexinA、OrexinB、胃泌酸調節素 (oxyntomodulin) (OXM)、催產素（oxytocin)、垂體腺苷酸環化酶活化多肽（PACAP-38)、胰 腺多肽（PP)、ΡΥΥ(ΡΥΥ1-36、ΡΥΥ3-36 或PYY13-36)、肽W、胰泌素（secretin)、stresscopin、 促甲狀腺激素釋放激素（TRH)、Urocortin、血管活性腸肽（VIP)和Xenin。在一個實施方案 中，所述代謝性肽是促胰島素肽或腸降血糖素。在一個實施方案中，所述代謝肽是GLP-I激 動劑、PYY、NMU、或CCK。在一個具體的實施方案中，所述代謝肽是艾塞那肽-4。
[0054] 如本文中使用的，術語"促胰島素劑"意指能刺激激素胰島素或導致激素胰島素 的刺激，合成或表達或活性的化合物。促胰島素劑的已知例子包括但不限于葡萄糖、GIP、 GLP-I、艾塞那肽分子和0XM。
[0055] 如本文中使用的，術語"腸降血糖素"意指在葡萄糖水平正常時或特別是其升高時 導致釋放的胰島素量增加的一類胃腸激素。舉例而言，其包括GLP-1，GIP，OXM，PYY(例如 PYY3-36)，VIP和PP。
[0056] 如本文中使用的，"GLP-1激動劑分子"意指任何能夠激動GLP-I受體的分子。 這些包括但不限于，具有至少一種GLP-I活性的任何多肽，包括GLP-1，艾塞那肽-3,艾 塞那肽-4、oxyntomodulin、及有生物學活性的其片段和/或變體和/或綴合物，例如 GLP-I(7-37)。在一個實施方案中，所述GLP-I激動劑分子是GLP-I(7-37)。在一個實施方 案中，所述GLP-I激動劑分子是GLP-I(7-37)A8G。在一個實施方案中，所述GLP-I激動劑分 子是GLP-I(3-36)。在一個實施方案中，所述GLP-I激動劑分子是GLP-I(7-36)。在一個實 施方案中，所述GLP-I激動劑分子是Syncria?(albiglutide)。在另一個實施方案中，所述 GLP-1 激動劑分子是Victoza?(liraglutide)。
[0057]W005/027978披露了具有延長的作用概況的GLP-I衍生物。W002/46227披露了包 含融合于GLP-I或類似物的多肽（例如清蛋白）的異源融合蛋白，而且這類GLP-I類似物可 用于本公開中。W005/003296,W003/060071,W003/059934公開了氨基融合蛋白，其中GLP-I 與清蛋白融合以試圖增加該激素的半衰期。
[0058] 國際專利申請No.TO91/11457 (Buckley等）披露了活性GLP-I肽類似物 7-34, 7-35, 7-36和7-37,其也可以用作依照本公開的GLP-I激動劑分子。
[0059] 如本文中使用的，"艾塞那肽分子"包括艾塞那肽-3、艾塞那肽-4和艾塞那肽相關 分子二者。
[0060]如本文中使用的，術語"艾塞那肽-4"意指艾塞那肽-4 (1-39)，艾塞那肽-4類似 物，艾塞那肽-4肽的片段，艾塞那肽-4衍生物或艾塞那肽-4類似物的衍生物。艾塞那 肽-4(1-39)的序列為HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS(SEQIDN0:1)。
[0061] 可用于本公開的艾塞那肽類似物記載于PCT專利公開文本WO99/25728(Beeley 等），TO99/25727Beeley等），WO98/05351(Young等），WO99/40788(Young等）， W099/07404 (Beeley等）和WO99/43708 (Knudsen等）。在一個實施方案中，所述代謝性肽 是艾塞那肽-4,例如BYETTA(?) (exenatide)。
[0062] 可用于本公開的其他艾塞那肽類似物記載于PCT專利公開文本WO 99/25728(Beeley等），WO99/25727Beeley等），WO98/05351(Young等），WO "/4〇788(Young等），TO99/〇7404(Beeley等）和TO99/437〇8(Knudsen等）。
[0063] 如本文中使用的，短語"加載有生物活性劑的納米顆粒"指其中生物活性劑，例如 代謝性肽如艾塞那肽-4存在于納米顆粒的表面上、納米顆粒內部、或既在納米顆粒的表面 上也在內部的納米顆粒。例如,可在聚合過程中將生物活性劑摻入納米顆粒中,例如生物活 性劑溶解于聚合介質中，或一旦聚合完成，通過將生物活性劑吸附到納米顆粒上或納米顆 粒內。
[0064] 可以工程化改造本公開的生物活性劑來改進穩定性，例如蛋白酶抗性蛋白質。
[0065] 本公開的生物活性劑還可以與其他試劑，例如聚乙二醇（PEG)綴合以延長半衰 期。
[0066] 本領域中公認的是某些氨基酸取代被視為"保守的"。基于常見的側鏈特性將氨 基酸分組，且組內維持抗原結合蛋白的所有或幾乎所有結合親和力的取代被視為保守的取 代，見下表1:
[0067]
【權利要求】
1. 一種包含生物學活性多肽的納米顆粒，其中所述納米顆粒包含聚（辛基氰基丙烯酸 酯）。
2. 如權利要求1的納米顆粒，其要被口服施用。
3. 如權利要求1或權利要求2的納米顆粒，其中所述生物學活性多肽包含70個或更少 的氣基酸殘基。
4. 如權利要求1-3中任一項的納米顆粒，其中所述生物學活性多肽包括代謝性肽。
5. 如權利要求4的納米顆粒，其中所述代謝性肽是促胰島素肽或腸降血糖素。
6. 如權利要求4的納米顆粒，其中所述代謝性肽選自下組：GLP-1激動劑肽、PYY、NMU 和 CCK。
7. 如權利要求4-6中任一項的納米顆粒，其中所述代謝性肽是艾塞那 膚-4(exendin-4)。
8. 如前述權利要求中任一項的納米顆粒，其中所述納米顆粒具有300nm或更小的流體 力學直徑。
9. 包含如權利要求1-8中任一項的納米顆粒的納米顆粒群體，其中根據動態光散射技 術測量，按數量計至少90%的納米顆粒具有10nm至200nm以內的流體力學直徑。
10. -種生成納米顆粒的方法，包括以下步驟： a) 將辛基氰基丙烯酸酯溶解于有機溶劑中以形成單體溶液； b) 將來自步驟（a)的所述單體溶液添加到酸性水溶液以形成水相中的有機液滴乳液； 并同時或連續地 c) 將生物學活性多肽的水溶液添加到來自步驟（b)的所述乳液并允許所述單體的聚 合； d) 允許所述有機相蒸發，由此獲得含有所述多肽的聚（辛基丙烯酸酯）納米顆粒的水 性懸液。
11. 如權利要求10的方法，其中所述有機溶劑選自下組：乙酸乙酯、二氯甲烷和氯仿。
12. 如權利要求10或權利要求11的方法，其中步驟（b)的所述水溶液包含表面活性 劑。
13. 如權利要求10-12中任一項的方法，其中步驟（b)的所述水溶液包含穩定劑。
14. 如權利要求12或13的方法，其中所述表面活性劑是選自下組的任一種：泊洛沙姆 (poloxomer)、聚山梨醇酯（polysorbate)表面活性劑、Macrogol醚表面活性劑、聚乙烯醇 和聚乙烯吡咯烷酮。
15. 如權利要求13的方法，其中所述穩定劑是選自下組的任一種：右旋糖苷、殼聚糖、 巖藻依聚糖、果膠、糖原、淀粉酶和支鏈淀粉。
16. 如權利要求10-15中任一項的方法，其中在步驟（c)和（d)之間包括中和所述乳液 的步驟。
17. 如權利要求16的方法，其中使用氫氧化鈉中和所述乳液。
18. 如權利要求11-17中任一項的方法，其中所述多肽與單體的比率為1-10% w/w。
19. 一種藥物組合物，其包含如權利要求1-10中任一項的納米顆粒，或通過如權利要 求11-18中任一項的方法生成的納米顆粒。
20. 如權利要求19的藥物組合物，其還包含低聚果糖。
21. 如權利要求1-8中任一項的納米顆粒、如權利要求9的納米顆粒群體或如權利要 求19或20的藥物組合物用于治療以下任一種或多種代謝病癥的用途：與升高的葡萄糖水 平有關的病癥、糖尿病（1或2型或妊娠期）、代謝綜合征、高血糖癥、葡萄糖耐量受損、beta 細胞缺陷和以暴食為特征或與暴食有關的疾病如肥胖，其中所述生物學活性多肽是代謝性 肽。
22. 如權利要求21的納米顆粒、納米顆粒群體或藥物組合物用于治療肥胖的用途，其 中所述代謝性肽是艾塞那肽-4。
23. -種治療患有以下任一種或多種代謝性病癥的受試者的方法：與升高的葡萄糖水 平有關的病癥、糖尿病（1或2型或妊娠期）、代謝綜合征、高血糖癥、葡萄糖耐量受損、beta 細胞缺陷和以暴食為特征或與暴食有關的疾病如肥胖，其通過對所述受試者施用治療有效 量的如權利要求9的納米顆粒群體或如權利要求19或20的藥物組合物進行。
【文檔編號】A61K38/22GK104411321SQ201380031679
【公開日】2015年3月11日 申請日期:2013年5月16日 優先權日:2012年5月16日
【發明者】S.M.克利夫蘭, M.A.波利克, S.薩洛蒙 申請人:葛蘭素集團有限公司