專利名稱：一種新型血小板激活因子拮抗劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及有機化學領域，特別是一種新型的拮抗血小板激活因子的2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(取代苯基)四氫吡喃類化合物及其制備方法。
血小板激活因子(Platelet-Activating Factor簡稱PAF)已被證明是人體重要介質，與人體的多種病理生理過程有關，在哮喘、休克、免疫、過敏、潰瘍、炎癥、心血管疾病、腎臟疾病等疾病過程中占有重要地位。近十年來，國內外圍繞該方面開展了大量研究工作，著重尋找有效的PAF拮抗劑，用于PAF引起各類疾病的治療。現已發現的合成類PAF拮抗劑有PAF類似物、海風藤酮類似物、苯駢二氮類衍生物、取代四氫呋喃類化合物、1，4-二酰代哌嗪類化合物及1，3-二取代芳基-α-取代環戊烷衍生物等，但至今還未見有2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(取代苯基)四氫吡喃類化合物作為PAF拮抗劑的報道。
本發明的目的是提供一種新型的PAF拮抗劑2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(取代苯基)四氫吡喃類化合物及其制備方法。
化合物結構通式如下 其中R1可為F， CH3，HR2可為OCH3，HR3可為F， Cl，CH3，OCH3，本發明的化合物是以3，4，5-三甲氧基苯甲酰乙酸乙酯為原料與β-溴代取代苯基丙酮縮合后，經脫去乙氧甲酰基、還原、環合而成，合成流程路線如下1.3，4，5-三甲氧基苯甲酰乙酸乙酯與β-溴代取代苯基丙酮于含醇鈉的醇液中縮合生成中間體2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)-5-氧代-(取代苯基)戊酸乙酯(I)〔以下分子式以(I)簡稱代替，后(II)、(III)、(IV)、(V)等亦同〕；2.(I)于40℃2.5％氫氧化鉀的醇水(1∶1)液中攪拌48小時，生成1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(取代苯基)-1，5-戊二酮(II)；3.(II)的甲醇溶液，經鈉硼氫還原生成中間體1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(取代苯基)-1，5-戊二醇(III)；4.(III)的二氯甲烷溶液，以甲烷磺酰氯及三乙胺處理，環合生成2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(取代苯基)四氫吡喃化合物，經層析分離得順式、反式化合物(IV、V)。


圖1為藥物對PAF誘導兔血小板聚集的抑制作用的直方圖。
實例12-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(4-氯苯基)四氫吡喃的制備A.1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-氯苯基)-1，5-戊二酮的制備于250ml三頸瓶中加入80ml無水乙醇及0.4g金屬鈉，攪拌溶解，放冷至室溫，向其中加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰乙酸乙酯4.0g，攪拌至固體完全溶解后，向其中加入磨成粉末的4-氯-β-溴代苯丙酮1.0g，攪拌10分鐘后，再向其中加入磨成粉末的4-氯-β-溴代苯丙酮2.5g，室溫攪拌，約30分鐘后析出大量絮狀沉淀，繼續室溫攪拌8小時，過濾，濾餅以少量95％乙醇洗滌得白色固體，熔點(mp)123-125℃，為2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)-5-氧代-(4-氯苯基)戊酸乙酯。
核磁共振氫譜(1HNMR CDCl3，TMS，δppm)1，1-1，3(t，3H，-OCH2CH3)，2，3-2.5(m，2H，3-CH2-)，3.0-3.2(m，2H，4-CH2-)3.95(s，3H，4’-Ar-OCH3)3.97(s，6H，3’5’-Ar-OCH3)，4.1-4.3(m，2H，-OCH2)，4.5-4.6(q，1H，2-CH-)，7.4-8.0(m，6H，Ar-H)于250ml三頸瓶中加入2.3g 2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)-5-氧代-(4-氯苯基)戊酸乙酯，25ml乙醇及含1.2g氫氧化鉀的25ml水液，水浴40℃攪拌反應48小時，過濾，濾餅以50％乙醇洗滌至中性，得白色固體1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-氯苯基)-1，5-戊二酮，mp 86-88℃。1HNMR(CDCl3，TMS，δppm)2.1-2.3(m，2H，3-CH2)，3.0-3.2(m，4H，2.4-2×CH2)3.92(s，3H，4’-OCH3)3.94(s，6H，3’，5’-2×OCH3)7.27(s，2H，2’，6’-2×ArH)7.4-8.0(dd，4H，2”，3”，5”，6”-4×ArH)B.2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(4-氯苯基)四氫吡喃的制備100ml圓底燒瓶中加入1.25g 1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-氯苯基)-1，5-戊二酮，40ml甲醇，室溫攪拌，向其中加入0.3g鈉硼氫，劇烈反應得一澄明液，繼續常溫攪拌反應6小時，減壓蒸去甲醇，向其中加入100ml 1N鹽酸，析出粘稠固體，100ml二氯甲烷分兩次萃取，萃取液以50ml水、100ml 2.5％氫氧化鈉液分兩次及100ml水分兩次洗滌，干燥，蒸去溶劑得1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-氯苯基)-1，5-戊二醇稠狀液體。
上述稠狀液體以70ml二氯甲烷溶解，向其中加入1.6ml三乙胺，0.8ml甲烷磺酰氯，室溫通氮氣攪拌反應24小時，放置過夜，反應液以100ml 1N鹽酸分兩次、50ml水、100ml 2.5％氫氧化鈉分兩次及100ml水分兩次洗滌，干燥，蒸去溶劑，濃縮物經硅膠柱層析(硅膠G，洗脫液乙酸乙酯∶環己烷3∶7)分離得順式及反式2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(4-氯苯基)四氫吡喃。1HNMR(CDCl3，TMS，δppm)順式1.5-2.1(m，6H，3×CH2)，3.84(s，3H，OCH3)，3.88(s，6H，2×OCH3)4.4-4.6(t，2H，2.6-H)，6.64(s，2H，2×ArH)，7.2-7.4(m，4H，Ar-H)
反式1.8-2.4(m，6H，3×CH2)，3 85(s，3H，Ar-OCH3)，3.90(s，6H，2×Ar-OCH3)，5.0(d，1H，CH-)，5.60-5.75(m，1H，CH-)，6.60(s，2H，2’，6’Ar-H)，6.9-7.2(dd，4H，Ar-H)實例22-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(2，4-二甲苯基)四氫吡喃的制備A.1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(2，4-二甲苯基)-1，5-戊二酮的制備于250ml三頸瓶中加入100ml無水乙醇及0.6g金屬鈉，攪拌溶解，放冷至室溫，向其中加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰乙酸乙酯5.7g，攪拌至固體完全溶解后，向其中加入磨成粉末的2，4-二甲基-β-溴代苯丙酮1.0g，攪拌10分鐘后，再向其中加入磨成粉末的2，4-二甲基-β-溴代苯丙酮3.9g，室溫攪拌10.5小時，酸化至pH3，濃縮放冷析晶，過濾，濾餅以少量60％乙醇洗滌得白色固體，mp79-81℃，為2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)-5-氧代-(2，4-二甲基苯基)戊酸乙酯。
1HNMR(CDCl3，TMS，δppm)1.1-1.3(t，3H，-OCH2CH3)，2.36(s，3H，Ar-CH3)，2.50(s，3H，Ar-CH3)2.2-2.5(m，2H，3-CH2-)，3.0-3.2(m，2H，4-CH2)，3.92(s，3H，4’-Ar-OCH3)，3 97(s，6H，3’，5’-Ar-OCH3)，4.1-4.3m，2H，-OCH2)，4.5-4.6(q，1H，2-CH)，7.0-7.7(m，5H，Ar-H)于250ml三頸瓶中加入2.5g 2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)-5-氧代-(2，4-二甲基苯基)戊酸乙酯，25ml乙醇及含1.2g氫氧化鉀的25ml水液，水浴40℃攪拌反應48小時，過濾，濾餅以50％乙醇洗滌至中性，得白色固體1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(2，4-二甲基苯基)-1，5-戊二酮，mp73-75℃。1HNMR(CDCl3，TMS，δppm)2.1-2.2(m，2H，3-CH2)，2.3 5(s，3H，Ar-CH3)，2.50(S，3H，Ar-CH3)，3.0-3.1(m，4H，2.4-2×CH2)，3.91(s，3H，4’-CH3)，3 93(s，6H，3’，5’-2×OCH3)，7.0-7.7(m，5H，Ar-H)
B.2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(2，4-二甲苯基)四氫吡喃的制備100ml圓底燒瓶中加入1.1g 1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(2，4-二甲基苯基)-1，5-戊二酮，40ml甲醇，室溫攪拌，向其中加入0.3g鈉硼氫，劇烈反應得一澄明液，繼續常溫攪拌反應6小時，減壓蒸去甲醇，向其中加入100ml 1N鹽酸，析出粘稠固體，100ml二氯甲烷分兩次萃取，萃取液以50ml水、100ml2.5％氫氧化鈉分兩次及100ml水分兩次洗滌，干燥，蒸去溶劑得1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(2，4-二甲基苯基)-1，5-戊二醇稠狀液體。
上述稠狀液體以70ml二氯甲烷溶解，向其中加入1.6ml三乙胺，0.8ml甲烷磺酰氯，室溫通氮氣攪拌反應24小時，放置過夜，反應液以100ml 1N鹽酸分兩次、50ml水、100ml 2.5％氫氧化鈉分兩次及100ml水分兩次洗滌，干燥，蒸去溶劑，濃縮物經硅膠柱層析(硅膠G，洗脫液乙酸乙酯∶環己烷3∶7)分離得反式2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(2，4-二甲基苯基)四氫吡喃。
1HNMR(CDCl3，TMS，δppm)1.6-2.1(m，6H，3，4，5-3×CH2)，2.306(s，3H，2‘-CH3)，2.337(s，3H，4’-CH3)3.818(s，3H，4’，-CH3)，3.873(s，6H，3H，2‘-CH3)，2.337(s，3H，4’-CH3)3.818(s，3H，4’-OCH3)，3.873(s，6H3’5’2×OCH3)，4.49-4.54(dd，1H，2-H)，4.66-4.71(dd，1H，6-H)，6.66(s，2H，2’，6’-2×ArH)，6.90-7.50(m，3H，3”，5”，6”-3×ArH)實例32-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(2，4-二氟苯基)四氫吡喃的制備A1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(2，4-二氟苯基)-1，5-戊二酮的制備于250ml三頸瓶中加入80ml無水乙醇及0.4g金屬鈉，攪拌溶解，放冷至室溫，向其中加入4.0g 3，4，5-三甲氧基苯甲酰乙酸乙酯，攪拌至固體完全溶解后，向其中加入磨成粉末的2，4-二氟-β-溴代苯丙酮1.0g，攪拌10分鐘后，再向其中加入2，4-二氟-β-溴代苯丙酮粉末2.6g，室溫攪拌8小時后，調節pH近中性，蒸去部分溶劑后冰箱放置，析出針狀結晶，mp88-89℃，為2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)-5-氧代-(2，4-二氟苯基)戊酸乙酯。1HNMR(CDCl3，TMS，δppm)1.1-1.3(t，3H，-OCH2CH3)，2.3-2.5(m，2H，3-CH2-)，3.1-3.2(m，2H，4-CH2)3.93(s，3H，4’-Ar-OCH3)3.95(s，6H，3’，5’Ar-OCH3)，4.1-4.2(m，2H，-OCH2)，4.5-4.6(q，1H，-2-CH-)，6.8-7.0(m，2H，Ar-H)，7.43(s，2H，2’，6’-Ar-H)，7.9-8.0(m，2H，Ar-H)于250ml三頸瓶中加入2.3g 2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)-5-氧代-(2，4-二氟苯基)戊酸乙酯，25ml 95％乙醇及含1.2g氫氧化鉀的25ml水液，40℃攪拌反應48小時，放冷，過濾，濾餅以50％酒精洗滌至中性，得白色固體1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(2，4-二氟苯基)-1，5-戊二酮，mp96-98℃。1HNMR(CDCl3，TMS，δppm)2 1-2.3(m，2H，3-CH2)，3.0-3.2(m，4H，2，4-2×CH2)，3.92(s，3H，4’-OCH3)，3.94(s，6H，3’，5’2×OCH3)6.8-7.0(m，2H，Ar-H)，7.28(s，2H，2’6’2×Ar-H)，7.9-8.0(m，1H，Ar-H)B.2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(2，4-二氟苯基)四氫吡喃的制備于100ml圓底燒瓶中加入1.1g 1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(2，4-二氟苯基)-1，5-戊二酮，0.3g鈉硼氫及40ml甲醇，室溫攪拌反應8小時后，停止反應，減壓蒸去甲醇后向其中加入100ml 1N鹽酸，有稠狀物產生，以100ml二氯甲烷分兩次萃取，萃取液以50ml水、100ml 2.5％氫氧化鈉溶液分兩次、100ml水分兩次洗滌，無水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑后得1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(2，4-二氟苯基)-1，5-戊二醇稠狀液體。
上述稠狀物以80ml二氯甲烷溶解，向其中加入0.8ml甲烷磺酰氯、1.6ml三乙胺，通氮氣攪拌反應24小時，停止反應，反應液以100ml 1N鹽酸分兩次、50ml水、100ml 2.5％氫氧化鈉溶液分兩次、100ml水分兩次洗滌，無水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑，濃縮物經硅膠柱層析(硅膠G，洗脫液為乙酸乙酯∶環乙烷3∶7)分離得順式、反式2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(2，4-二氟苯基)四氫吡喃。1HNMR(CDCl3，TMS δppm)反式1.5-2.2(m，6H，3×CH2)3.83(s，3H，Ar-OCH3)，3.87(s，6H，2×ArOCH3)，4.5-4.6(m，1H，-CH-)，5.1-5.2(m，1H，CH-)，6.54(s，2H，2’，6’-Ar-H)，6.5-7.5(m，3H，3×Ar-H)順式1.5-2.1(m，6H，3×CH2)，3.82(s，3H，Ar-OCH3)，3.89(s，6H，2×Ar-OCH3)，4.4-4.6(d，1H，CH-)，4.8-4.9(d，1H，CH-)6.58(s，2H，2’，6’-Ar-H)，6.6-7.6(m，3H，Ar-H)實例4 2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)四氫吡喃的制備A1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-1，5-戊二酮的制備于250ml三頸瓶中加入80ml無水乙醇及0.4g金屬鈉，攪拌溶解，放冷至室溫，向其中加入4.0g 3，4，5-三甲氧基苯甲酰乙酸乙酯，攪拌至固體完全溶解后，向其中加入磨成粉末的3，4-二甲氧基-β-溴代苯丙酮1.0g，攪拌10分鐘后，再向其中加入3，4-二甲氧基-β-溴代苯丙酮粉末2.9g，室溫攪拌8小時，過濾得白色固體，mp111-113℃，為2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)-5-氧代-(3，4-二甲氧基苯基)戊酸乙酯。1HNMR(CDCl3，TMS，δppm)1.1-1.3(t，3H，-OCH2CH3)，2.3-2.5(m，2H，3-CH2)，3.0-3.2(m，2H，4-CH2)，3.8-4.0(m，15H，5×OCH3)，4.1-4 3(m，2H，-OCH2)，4.5-4.6(q，1H，2-CH)6.8-6.9(d，1H，ArH)，7.435(s，2H，2’，6’-Ar-H)7.5-7.7(m，2H，Ar-H)于250ml三頸瓶中加入2.3g 2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)-5-氧代-(3，4-二甲氧基苯基)戊酸乙酯，25ml 95％乙醇及含1.2g氫氧化鉀的25ml水液，40℃攪拌48小時，放冷，過濾，濾餅以50％酒精洗滌兩次，得白色固體1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-1，5-戊二酮，mp105-107℃。
1HNMR(CDCl3，TMS，δppm)2.1-2.3(m，2H，3-CH2-)，3.0-3.2(m，4H，2.4-2×CH2)，3.8-4.0(m，15H，5×OCH3)，6.8-7.7(m，5H，Ar-H)B2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)四氫吡喃的制備于100ml圓底燒瓶中加入1.5g 1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-1，5-戊二酮，0.5g鈉硼氫及40ml甲醇，油浴回流反應3小時，放冷得澄明液，減壓蒸去甲醇后向其中加入100ml 1N鹽酸，有稠狀物產生，以100ml二氯甲烷分兩次萃取，萃取液以50ml水、100ml 2.5％氫氧化鈉溶液分兩次、100ml水分兩次洗滌，無水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑后得1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-1，5-戊二醇稠狀液體。
上述稠狀物以80ml二氯甲烷溶解，向其中加入0.8ml甲烷磺酰氯、1.6ml三乙胺，通氮氣攪拌反應24小時，停止反應，反應液以100ml 1N鹽酸分兩次、50ml水、100ml 2.5％氫氧化鈉溶液分兩次、100ml水分兩次洗滌，無水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑，濃縮物經硅膠柱層析(硅膠G，洗脫液為乙酸乙酯∶環乙烷3∶7)分離得反式2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)四氫吡喃。1HNMR(CDCl3，TMS δppm)1.6-2.1(m，6H，3×CH2)，3.8-3.9(3s，15H，5×OCH3)，4.49-4.6(2s，2H，2.6-H)，6.67(s，2H，2’，6’-ArH)，6.8-7 0(m，3H，ArH)2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(取代苯基)四氫吡喃類化合物具有拮抗血小板激活因子(PAF)的作用，可作為拮抗PAF的藥物應用。下面闡述其藥理實驗結果。
(一)實驗方法以下縮寫所代表的化合物為SZ-1反式2，6-雙(3，4-二甲氧基苯基)四氫吡喃DFTM1順式2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(2，4-二氟苯基)四氫吡喃DFTM3反式2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(2，4-二氟苯基)四氫吡喃M2T反式2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(2，4-二甲苯基)四氫吡喃D2T3反式2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(3，4-二甲氧基)四氫吡喃1、藥物對PAF誘導的血小板聚集的拮抗作用
(1)兔洗滌血小板制備健康新西蘭家兔(雌雄不拘)清醒狀態下心臟內取血，置于塑料離心管與血液保養(ACD)溶液(6∶1)混合。室溫下500rpm離心10分鐘后，取上層富含血小板血漿(PRP)，再以3500rpm離心PRP15分鐘，倒去血漿，沉淀的血小板用含明膠無鈣臺氏液(TG-NOCa++)洗二次，離心去上清液。最后血小板混懸于臺氏液[含0.25％磷酸緩沖液(BSA)]中，調整血小板計數為3×108/ml。
(2)兔洗滌血小板聚集實驗血小板聚集實驗采用國產SPA-3型自動平衡血小板聚集儀于37℃恒溫和攪拌下測定。將血小板混懸液分裝于比濁杯內(200μl/杯)，1μl不同濃度的SZ-1、DFTM1、DFTM3、M2T、D2T3及溶液對照1μl乙醇與200μl血小板混懸液混合，37℃溫孵10分鐘，在攪拌下加入閾劑量的誘導劑，觀察不同濃度藥物對PAF3分鐘內誘導血小板最大聚集率的影響，按下式計算抑制百分率聚集抑制百分率＝(對照聚集百分率－用藥聚集百分率)/對照聚集百分率×100％2、藥物對PAF誘導的平滑肌細胞增殖、DNA合成的拮抗作用結晶紫染色法測增殖率(1)PAF對腦微血管平滑肌細胞(BCSMC)增殖的影響取已長成致密單層的BCSMC，用0.1％胰蛋白酶消化后，以含10％血清的培養基將細胞稀釋至1×105/ml按每孔 100.0μl接種于96孔板細胞培養板(1×104細胞/孔)，置37℃孵箱內孵育12小時，加入不同劑量的PAF(終濃度為10-16、10-13、10-10、10-8、10-7mol/L)各孔加含10％血清培養基至200.0μl繼續孵育不同時間(24、48、72小時)后取出，在細胞固定染色液中浸染20分鐘，然后用去離子水蕩洗，浸泡15分鐘，待自然晾干后，每孔加入100.0μl結晶紫提取液，在511型酶標分析儀于594nm處測定吸收度值。
(2)藥物對PAF誘導的BCSMC增殖的影響取已長成致密單層的BCSMC，用0.1％胰蛋白酶消化后，以含10％血清的培養基將細胞稀釋至1×105/ml按每孔100.0μl接種于96孔板細胞培養板(1×104細胞/孔)，孵24小時后，加入試驗藥物(終濃度為10-5、10-7、10-9mol/L)，加入10-10mol/L濃度的PAF，置37℃二氧化碳孵箱中孵育48小時后，取出，自細胞固定染色后，各步驟同上。
(3)[3H]-TdR摻入法測細胞增殖PAF對BCSMC的DNA合成的影響鋪板方法同(1)，在二氧化碳孵箱中孵3天后，換為0.4％的培養基孵育3天，使細胞同步化，加[3H]-TdR1μCi，加入含10％血清的培養基和不同濃度的PAF孵24小時后用D-Hank’s洗滌，中止[3H]-TdR的結合，用0.25％胰蛋白酶消化3分鐘，用49型的玻璃纖維濾膜過濾收集細胞，待濾膜自然干燥后，加0.2ml閃爍液，于閃爍瓶中用SN-6904型閃爍計數儀計數。
(4)藥物的拮抗作用鋪板方法同上。在二氧碳孵箱中孵3天后，換為0 4％的培養基同步化3天，加入含10％血清的培養基，不同濃度的藥物，[3H]-TdR，10-8mol/LPAF孵24小時后取出待測，以下步驟同上。
(二)實驗結果1、藥物對PAF誘導兔血小板聚集的抑制作用SZ-1、DFTM1、DFTM3、M2T和D2T3均能抑制閾劑量的PAF誘導的兔血小板聚集，抑制強度在終濃度為10-8～10-6mol/L范圍內呈劑量依賴性。
2、藥物對PAF誘導的BCSMC增殖的影響我們選擇PAF的刺激濃度為10-10mol/L，刺激時間為48小時，考察SZ-1和DFTM3對PAF誘導的BCSMC增殖的影響，結果見表1。
從表1可以看出，SZ-1及DFTM3在不同濃度顯著抑制PAF誘導的BCSMC增殖，且有較好的量效依賴關系。
表1藥物對PAF誘導的BCSMC增殖的抑制作用X±S n＝6*P＜0 05**P＜0.01vs control
3、藥物對PAF誘導的BCSMC的DNA合成增加的保護作用當PAF濃度為10-8mol/L時，考察SZ-1和DFTM3對PAF誘導的DNA合成的保護作用。結果見表2。
從表2可以看出，不同濃度的SZ-1和DFTM3對BCSMC有顯著的保護作用。表2藥物對PAF誘導的BCSMC的DNA合成的保護作用X±S n＝6*P＜0.05**P＜0.01 vscontrol
權利要求
1.一種2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(取代苯基)四氫吡喃類化合物，其特征在于該類化合物的結構為 其中R1，R2，R3取不同的基團所對應的化合物如下R1，R2，R3四氫吡喃類化合物H H Cl2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(4-氯苯基)四氫吡喃CH3H CH32-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(2，4-二甲基苯基)四氫吡喃FH F 2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(2，4-二氟苯基)四氫吡喃H OCH3OCH32-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)四氫吡喃
2.一種化合物2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(取代苯基)四氫吡喃的制備方法，其特征在于其步驟如下(1)3，4，5-三甲氧基苯甲酰乙酸乙酯與β-溴代取代苯丙酮于乙醇鈉的乙醇溶液中縮合生成2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)-5-氧代-(取代苯基)戊酸乙酯(I)；(2)2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)-5-氧代-(取代苯基)戊酸乙酯于2.5％的氫氧化鉀醇水液中(醇∶水＝1∶1)40℃攪拌反應48小時，生成1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(取代苯基)-1，5-戊二酮(II)；(3)1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(取代苯基)-1，5-戊二酮的醇溶液經鈉硼氫還原反應生成1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(取代苯基)-1，5-戊二醇(III)；(4)1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(取代苯基)-1，5-戊二醇在氮氣存在的條件下于二氯甲烷溶液中，經甲烷磺酰氯、三乙胺環合反應生成2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(取代苯基)四氫吡喃(IV，V)；
3.一種2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(取代苯基)四氫吡喃類化合物，其特征在于作為拮抗血小板激活因子的應用。
全文摘要
一種2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(取代苯基)四氫吡喃類化合物，用3，4，5-三甲氧基苯甲酰乙酸乙酯與β-溴代取代苯丙酮縮合而成2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-5-氧代-(取代苯基)戊酸乙酯，經脫去乙氧甲酰基形成1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(取代苯基)-1，5-戊二酮，再經還原、環合而成，能用作血小板激活因子拮抗劑。經試驗以反式2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(2，4-二氟苯基)四氫吡喃的拮抗活性最高。
文檔編號C07D309/06GK1142495SQ9611641
公開日1997年2月12日 申請日期1996年6月28日 優先權日1996年6月28日
發明者朱駒, 張萬年, 芮耀誠, 周有駿, 呂加國, 孫篤新, 曾國錢 申請人:中國人民解放軍第二軍醫大學