抗血小板劑、ω-3脂肪酸和直鏈淀粉的軟明膠膠囊的穩定制劑的制作方法
【專利摘要】本發明公開了乙酰基水楊酸或其鹽、ω-3脂肪酸和直鏈淀粉的軟明膠膠囊的穩定制劑。
【專利說明】抗血小板劑、ω-3脂肪酸和直鏈淀粉的軟明膠膠囊的穩定制劑
[0001]本發明涉及乙酰基水楊酸或其鹽、ω-3脂肪酸和直鏈淀粉的軟明膠膠囊的穩定制劑。
[0002]背景
[0003]乙酰基水楊酸(ASA)是眾所周知的屬于水楊酸家族的非甾體抗炎藥(NSAID)。ASA在50-325mg/天的低或中等劑量被用作抗血小板劑，用于預防和治療中風、冠狀動脈疾病和心臟病發作。根據醫師 健康研究I (Physicians’ s Health Study-1) (I)的結果，低劑量的ASA(隔日325mg)降低44%首次心臟病發作的風險。
[0004]ω-3脂肪酸(或PURA η_3)是身體正常工作必不可少的一類必需脂肪酸。最重要的是，它們對維持細胞膜的完整性至關重要。
[0005]ω-3組中的主要脂肪酸有:
[0006].α -亞麻酸或 ω 3 a (C18, 3 個雙鍵；ALA)
[0007].二十碳五烯酸(C20，5個雙鍵，EPA)
[0008].二十二碳六烯酸(C22，6個雙鍵，DHA)
[0009]雙鍵是順式構型的，其負責ω -3分子的螺旋形狀。EPA和DHA酸可以通過人體由ALA酸合成，但只有少量。
[0010]意大利全國醫院心臟病協會(ItalianNational Hospital CardiologistsAssociation) (ANMCO)與馬里奧.內格里研究所(Mario Negri Institute)合作進行了一項研究(2)，檢查了 11，324例患有心肌梗死的患者樣本。經過4年的隨訪，用ω-3治療的患者與沒有接受治療的患者相比呈現出更大的心臟發作、猝死、中風和總死亡率的降低。每天服用I克《-3PUFA達3.5年，顯著改善心臟病發作患者的預后；益處包括使總死亡率、反復心臟病發作和中風的主要終點中包含的事件相對減少15%。該益處幾乎完全歸因于死亡數量的減少(20%)。
[0011]自從100年前引入ASA以來，已經開發了大量基于ASA的藥物制劑。然而，ASA制劑在軟明膠膠囊中的穩定性不盡如人意，因為乙酰基水楊酸趨于容易水解，生成作為降解產物的水楊酸(SA)。該技術問題在過去已經解決，如US20100178335中所公開的，其建議使用環糊精，特別是羥丙基_β -環糊精，以降低ASA的降解。
[0012]然而，環糊精相對昂貴，所以仍然需要使用便宜易得的賦形劑的軟膠囊的穩定制劑。
[0013]發明公開內容
[0014]令人驚訝的發現是，當在軟膠囊中配制時，使用直鏈淀粉或包含高百分比的直鏈淀粉的特定類型的淀粉改善了 ASA的穩定性。這種穩定化作用在酸例如檸檬酸、酒石酸等的存在時改善。
[0015]然而，如下面的比較實施例所示，當使用市場上常見的淀粉，特別是預膠化的淀粉乙酸酯和其它改性淀粉時，沒有這種穩定化作用。軟膠囊制劑特別適合抗凝劑和ω-3脂肪酸的組合的施用，這對于背景中具體說明的治療目的是有用的。[0016]因此，本發明涉及乙酰基水楊酸(ASA)、ω-3脂肪酸、有機酸和直鏈淀粉或包含40%至90%直鏈淀粉的淀粉的軟明膠膠囊制劑。優選的淀粉具有40%至90%的直鏈淀粉含量，優選50 %至70 %，并且甚至更優選70 %。所述的淀粉在本發明的制劑中以I %至60 %的百分比范圍存在。
[0017]直鏈淀粉和高直鏈淀粉的淀粉通常被用來給軟膠囊殼中的明膠提供流變學特性，以改善它們的咀嚼特性以及降低在生產和儲存階段的粘附。使用高直鏈淀粉的淀粉作為藥物和營養領域中所用明膠的成分，特別是制備膠囊殼本身是已知的。例如，US5554385公開了使用高直鏈淀粉的淀粉來改善明膠殼的物理特性。但是，根據本發明，軟膠囊中直鏈淀粉或包含40%至90%直鏈淀粉的淀粉的存在，防止了 ASA水解成SA。這種穩定化作用可以被認為在現有技術的基礎上是完全不可預期的。
[0018]ASA的可藥用鹽包括賴氨酸，鳥氨酸，甘氨酸和脫乙酰殼多糖鹽，或鈣、鈉、鉀和鋁的無機鹽。ASA(每制劑單位30至350mg)的油狀液體或半固體混懸液通常分散在軟膠囊內容物的油相中。
[0019]有機酸優選檸檬酸、乙酸，或內消旋酒石酸、右旋酒石酸和左旋酒石酸形式的酒石酸，或其它允許在藥物或營養領域中使用的有機酸。優選百分比范圍為1%至30%的無水檸檬酸。
[0020]本發明制劑中存在的ω-3脂肪酸優選包括二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)或其酯，例如乙基酯，EPA:DHA比為0.9:2.1。ω-3酸或其酯的單位劑量范圍為每劑量單位150mg至1200mg。
[0021]檸檬酸、直鏈淀粉或淀粉可以被包含在凝膠狀殼和/或膠囊的內液或半固體部分中。
[0022]本發明的制劑是穩定的，其特征在于在25°C /60% RH下儲存36個月后，降解產物占ASA的重量百分比小于3%。
[0023]軟膠囊的殼可以用本領域技術人員已知的成分和賦形劑以常規方式制備。特別是，所有藥典中列出的明膠可以用作軟膠囊殼的膠凝劑，例如明膠A或B(例如凝膠強度為80至300的那些)或改性明膠(例如琥珀酰化的明膠)，如可以適合取代的膠凝化合物，例如基于淀粉或角叉菜膠的那些，文獻中描述的某些聚苯基化合物，或其它。植物或動物來源的明膠，特別是豬、牛、禽或魚的明膠是優選的。膠凝成分與其它賦形劑混合，通常是水和一種或多種非揮發性增塑劑，其保證了膠囊的彈性。所述的增塑劑優選多羥基醇，例如甘油、丙二醇、山梨醇、改性山梨醇、山梨醇/脫水山梨醇、甘露醇、聚乙二醇200-600及其混合物。
[0024]水用作溶劑并且給熔化(在約60_70°C的溫度)的明膠物料提供可加工性所需的粘度。在膠囊形成后，通過干燥減少含水量。其它的賦形劑可以是改性賦形劑，例如部分氫化的淀粉水解物，硅油(例如二甲硅油)，或者在制藥工業中用來配制殼的其它賦形劑，例如山酸甘油酯、蜂蠟、著色劑、遮光劑和防腐劑，以及抗氧化劑。
[0025]如前所述的，酸不僅包含在液體、半固體或填充組合物中，也可以包含在殼中，其百分比范圍為濕殼重量的0.1%至2.5%。填充物可以包含晶體、小丸、微囊或包衣晶體的油狀混懸液。
[0026] 本發明的新制劑的制備方法是常規的，并且可以用所有市場上可用于此目的的機器來進行。優選方法的實例是“旋轉模”方法，它在單個操作中對軟膠囊進行塑形、填充和密封。在該方法中，由熔化的明膠物料(或其它適合的膠凝化合物)獲得的兩個帶狀物被填充到兩個相鄰旋轉輥表面的希望形狀的兩個半模中。當模具因旋轉閉合時，液體或半固體內容物由分配器注入到這樣形成的膠囊中，并且在沖模重新打開時推出膠囊。
[0027]本發明在下面的實施例中進行更加詳細的描述。
[0028]實施例1
[0029]包含ASA、ω _3、高直鏈淀粉的淀粉和檸檬酸的軟膠囊的制備
[0030]a)殼的制備
[0031]成分、用于制備的量和對應的百分比:
【權利要求】
1.乙酰基水楊酸或其可藥用鹽、ω-3脂肪酸、有機酸以及直鏈淀粉或包含50%至70%直鏈淀粉的淀粉的軟明膠膠囊制劑。
2.根據權利要求1的制劑，其中ω-3脂肪酸包含二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)或其酯，EPAiDHA比為0.9至2.1。
3.根據權利要求2的制劑，其中EPA= DHA比的范圍為0.9至2.1。
4.根據權利要求3的制劑，每劑量單位包含150mg至1200mg的ω-3酸或其酯。
5.根據權利要求1至4的一項或多項的制劑，其包含百分比范圍為1%至30%的無水檸檬酸。
6.根據權利要求1至5的一項或多項的制劑，其中檸檬酸、直鏈淀粉或淀粉包含在明膠殼和/或膠囊的內液或半固體部分中。
7.根據權利要求1至6的一項或多項的制劑，其特征在于在25°C/60% RH儲存36個月后降解產物的百分比低于3%重量。
8.根據權利要求1至7的一項或多項的制劑，其中軟膠囊包含晶體、小丸、微囊或包衣晶體的油狀混懸 液。
【文檔編號】A61K9/48GK103974696SQ201280059735
【公開日】2014年8月6日 申請日期:2012年12月4日 優先權日:2011年12月5日
【發明者】S·卡魯齊, A·貝爾納雷吉, M·馬基利, M·波及亞 申請人:阿爾特剛股份有限公司