專利名稱：作為促腎上腺皮質激素釋放因子拮抗劑的吲唑衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及具有CRF活性的式I和式II的吲唑衍生物及其相關的藥物組合物和作為治療劑使用的方法。
促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)或促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)是由腦中的特異性丘腦下部核合成的幾種神經激素之一，其可激活阿黑皮素原(POMC)基因的轉錄，導致促腎上腺皮質激素(ACTH)和β-內啡肽從垂體前葉細胞中釋放(Vale等，Science213，1394-1397(1981))。CRF的主要作用是為生物體對各種應激物如身體損傷、免疫系統和社會相互作用損傷的適宜應答做準備。CRF通過在腦的更高級中心、特別是皮質區(其中廣泛分布著CRF神經元)發揮作用而具有CNS作用。CRF被認為是免疫系統、中樞神經系統、內分泌系統和心血管系統之間通訊的關鍵媒介物(Sapolsky等，Science238，522-524(1987))。CRF在整合免疫系統對生理、心理和免疫應激物的響應中所發揮的作用在本領域中已有描述，例如J.E.Blalock，Physiological Reviews69，1(1989)和J.E.Morley，Life Sci.41，527(1987)。
CRF拮抗劑可有效治療各種與應激有關的疾病、心境障礙如抑郁癥、重癥抑郁、單次發作抑郁癥、復發性抑郁癥、兒童虐待誘發的抑郁癥(childabuse induced depression)、產后抑郁癥、精神抑郁癥、雙相性精神障礙和躁郁循環性氣質；慢性疲勞綜合征；進食障礙如肥胖癥、食欲缺乏和神經性食欲過盛；廣泛性焦慮癥；驚恐癥；恐怖癥；強迫癥；創傷后精神緊張性障礙；痛覺如纖維肌痛；頭痛；應激誘發的胃腸功能障礙如腸易激惹綜合征(IBS)、結腸過敏癥(colonic hypersensitivity)或痙攣性結腸；出血性應激(hemorrhagic stress)；潰瘍；應激誘發的精神病發作；炎性病癥如類風濕性關節炎和骨關節炎；哮喘；銀屑病；變態反應；早產；高血壓；充血性心力衰竭；睡眠障礙；神經變性疾病例如阿爾茨海默病、老年性痂呆、帕金森病和亨廷頓舞蹈病；頭或脊髓創傷；缺血性神經元損傷；興奮毒性神經元損傷；癲癇；中風；社會心理型侏儒；化學物質依賴和成癮；藥物和酒精戒斷綜合征；應激誘發的免疫功能障礙；免疫抑制和應激誘發的感染；與心血管或心臟有關的疾病；生育力問題；和/或人免疫缺陷病毒感染。相應地，臨床數據表明CRF受體拮抗劑可以代表可用于治療具有CRF分泌過多現象的神經精神病癥的新的抗抑郁藥和/或抗焦慮藥。
鑒于如上所述，需要有效的和特異性的CRF拮抗劑用作潛在的有價值的治療劑以治療精神病癥和神經疾病。因此需要發現新的CRF拮抗劑。
WO 02/16348描述了為血管內皮生長因子抑制劑的吲唑衍生物。WO01/58869公開了為大麻素受體調節劑的吲唑衍生物。
本發明涉及包括式I的化合物 其中R1為-NRaRb、-CRcRdRe、CO2Ra或-C(O)NRaRb；或R1為氫、環烯基、芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基、-C(O)NRa’Rb’和-NRa’Rb’，其中Ra’和Rb’各自獨立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；R2為氫、C1-6烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、芳基或芳基烷基，其中所述的芳基或芳基烷基任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基和鹵素；R3為芳基或雜芳基，各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、單烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；Ra和Rb(i)各自獨立地選自氫、C1-9烷基、羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷硫基烷基、羧基烷基、酰基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、二-C3-6環烷基-C1-3烷基、C1-6雜烷基、氨基烷基、氨基羰基烷基、氰基烷基、C5-8雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、苯基烷基、二苯基烷基和既被C3-6環烷基取代又被苯基取代的C1-3烷基，其中所述的環烷基、苯基、芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、氰基、酰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基和鹵素，且所述的氨基各自任選地被烷基單取代或二取代；或者(ii)與它們所連接的氮一起為選自以下的雜環基或雜芳基環吡咯烷、哌啶、高哌啶(homopiperidine)、四氫吡啶、1，2，3，4-四氫喹啉、1，2，3，4-四氫異喹啉、四氫嘧啶、六氫嘧啶、吡唑烷、哌嗪、嗎啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑，其中所述的環各自任選地被一個或多個選自以下的取代基所取代羥基、氧、烷基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰基、酰基氨基、氨基羰基、氨基羰基烷基、氨基羰基氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基和苯基，其中所述的苯基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和鹵素，且所述的氨基各自任選地被烷基單取代或二取代，或被包含在吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基中；Rc為氫、羥基、C1-6烷氧基或-NRaRb；
Rd和Re各自獨立地選自氫、C1-9烷基、羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷硫基烷基、雜烷基、雜環基、雜環基烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、二-C3-6環烷基-C1-3烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、苯基烷基、二苯基-C1-3烷基和既被C3-6環烷基取代又被苯基取代的C1-3烷基，其中所述的環烷基、苯基、芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和鹵素；或者Rc和Rd一起形成選自以下的二價基團C1-6烷亞基(alkylidenyl)、C1-6雜烷亞基、C3-6環烷亞基、C3-6環烷基-烷亞基、C3-6環烷基-C1-3烷基-烷亞基、C3-6雜環亞基、C3-6雜環基-C1-3烷亞基、C3-6雜環基烷基-C1-3烷亞基、芳基-C1-3烷亞基、芳基-C1-3烷基-烷亞基、雜芳基-C1-3烷亞基和雜芳基烷基-C1-3烷亞基，其中所述的環烷基、芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和鹵素；或者Rd和Re與它們所連接的碳一起形成環烷基或雜環基環；Ra和Rb(i)各自獨立地選自氫、C1-9烷基、羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷硫基烷基、羧基烷基、酰基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、二-C3-6環烷基-C1-3烷基、C1-6雜烷基、氨基烷基、氨基羰基烷基、氰基烷基、C5-8雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、苯基烷基、二苯基-C1-3烷基和既被C3-6環烷基取代又被苯基取代的C1-3烷基，其中所述的環烷基、苯基、芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、氰基、酰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基和鹵素，且所述的氨基各自任選地被烷基單取代或二取代；或者(ii)與它們所連接的氮一起形成選自以下的雜環基或雜芳基環吡咯烷、哌啶、高哌啶、四氫吡啶、1，2，3，4-四氫喹啉、1，2，3，4-四氫異喹啉、四氫嘧啶、六氫嘧啶、吡唑烷、哌嗪、嗎啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑，其中所述的環各自任選地被一個或多個選自以下的取代基所取代羥基、氧、烷基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰基、酰基氨基、氨基羰基、氨基羰基烷基、氨基羰基氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基和苯基，其中所述的苯基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和鹵素，且所述的氨基各自任選地被烷基單取代或二取代，或被包含在吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基中；或其單個的異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物或可藥用鹽；或者式II的化合物 其中R1為-NRaRb、-CRcRdRe、CO2Ra；或R1為氫、環烯基、芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基、-C(O)NRa’Rb’和-NRa’Rb’，其中Ra’和Rb’各自獨立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；且R2、R3、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Ra和Rb均如以上所定義；條件是如果R1為-CRcRdRe，R2為氫或烷基，R3為5-或6-元雜芳族環且(i)Rc為氫且Rd和Re中的一個為氫或烷基，則如果Rd和Re中的碳原子總數為0至3，Rd和Re中的另一個不為氫或烷基；或者，(ii)Rc為氫且Rd和Re中的一個為氫或烷基，則Rd和Re中的另一個不為烷氧基、烷氧基烷基、雜環基、雜環基烷基或雜烷基；或者，(iii)Rc為NRaRb且Ra和Rb中的一個為氫或C1-3烷基，則Ra和Rb中的另一個不為氫或C1-3烷基。
一個實施方案是式I的化合物，其中R1、R2、R3如上文所定義。
在另一個實施方案中，提供了式II的化合物，其中R1、R2、R3如上文所定義。
在另一個實施方案中，提供了式I的化合物，其中R3為二-或三-取代的苯基，其中取代基各自獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、單烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基且R1和R2如上文所定義。
在另一個實施方案中，提供了式I的化合物，其中R3為2，4-二-取代或2，4，6-三取代的苯基，且取代基各自獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、單烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基且R1和R2如上文所定義。
在另一個實施方案中，提供了式I的化合物，其中R3為2，4-二取代或2，4，6-三取代的苯基，且取代基各自獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、鹵素、鹵代烷基、氰基、烷基氨基、二烷基氨基和硝基，且R1和R2如上文所定義。
在另一個實施方案中，提供了式I的化合物，其中R2為氫、C1-6烷基或C1-6烷基羰基，R3為2，4-二取代或2，4，6-三取代的苯基，且取代基各自獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、鹵素、鹵代烷基、氰基、烷基氨基、二烷基氨基和硝基且R1如上文所定義。
在另一個實施方案中，提供了式I的化合物，其中R1為-CRcRdRe；Rc為羥基；R3為二-或三-取代的苯基，其中取代基各自獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、單烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基，且R2、Rd和Re如上文所定義。
在另一個實施方案中，提供了式I的化合物，其中R1為-CRcRdRe；Rc為羥基且Rd和Re各自獨立地選自氫、C1-9烷基、C1-6烷氧基烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，其中所述的芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基和鹵素；R3為二-或三-取代的苯基，其中取代基各自獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、單烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；且R2如上文所定義。
在另一個實施方案中，提供了式I的化合物，其中R1為-CRcRdRe；Rc為羥基且Rd和Re各自獨立地選自C1-9烷基、C1-6烷氧基烷基、芳基和雜芳基，其中所述的芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基和鹵素；R3為二-或三-取代的苯基，其中取代基各自獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、單烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；并且，R2如上文所定義。
在另一個實施方案中，提供了式I的化合物，其中R1為-CRcRdRe；Rc為羥基且Rd和Re各自獨立地選自C1-9烷基、C1-6烷氧基烷基、芳基和雜芳基，其中所述的芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基和鹵素；R2為C1-6烷基；且R3為2，4-二取代或2，4，6-三取代的苯基，取代基各自獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氰基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨立地選自氫和C1-9烷基。
在另一個實施方案中，提供了式I的化合物，其中R1為-CRcRdRe；Rc為羥基且Rd和Re一起形成環烷基或雜環基；R2為C1-6烷基；且R3為2，4-二取代或2，4，6-三取代的苯基，取代基各自獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氰基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨立地選自氫和C1-9烷基。
在另一個實施方案中，提供了式I的化合物，其中R1為-CRcRdRe；Re選自C1-9烷基、C1-6烷氧基烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，其中所述的芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基和鹵素；Rc和Rd一起形成選自以下的二價基團C1-6烷亞基、C1-6雜烷亞基、C3-6環烷亞基、C3-6環烷基-烷亞基、C3-6環烷基-C1-3烷基-烷亞基、C3-6雜環亞基、C3-6雜環基-C1-3烷亞基、C3-6條環基烷基-C1-3烷亞基、芳基-C1-3烷亞基、芳基-C1-3烷基-烷亞基、雜芳基-C1-3烷亞基和雜芳基烷基-C1-3烷亞基，其中所述的環烷基、芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和鹵素；R3為二-或三-取代的苯基，其中取代基各自獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、單烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基，且R1如上文所定義。
在另一個實施方案中，提供了式I的化合物，其中R1為-CRcRdRe；Re選自C1-9烷基、C1-6烷氧基烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，其中所述的芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基和鹵素；Rc和Rd一起形成選自以下的二價基團C1-6烷亞基、C3-6環烷基-烷亞基、芳基-C1-3烷亞基和雜芳基-C1-3烷亞基，其中所述的芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和鹵素；R3為二-或三-取代的苯基，其中取代基各自獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、單烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基，且R2如上文所定義。
在另一個實施方案中，提供了式I的化合物，其中R1為-CRcRdRe；Re選自C1-9烷基、C1-6烷氧基烷基和雜芳基，其中雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基和鹵素；Rc和Rd一起形成選自以下的二價基團C1-6烷亞基、C3-6環烷基-烷亞基、芳基-C1-3烷亞基和雜芳基-C1-3烷亞基，其中所述的芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和鹵素；R3為二-或三-取代的苯基，其中取代基各自獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、單烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基，且R2如上文所定義。
在另一個實施方案中，提供了式I的化合物，其中R1為CRcRdRe；Rc為氫；且R2、R3、Rd和Re如上文所定義。
在另一個實施方案中，提供了式I的化合物，其中R1為CRcRdRe；Rc為氫；Rd和Re各自獨立地選自C1-9烷基、C1-6烷氧基烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，其中所述的芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基和鹵素，且R2、R3如上文所定義。
在另一個實施方案中，提供了式I的化合物，其中R1為CRcRdRe；Rc為氫；Rd和Re各自獨立地選自C1-9烷基、C1-6烷氧基烷基、芳基和雜芳基，其中所述的芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基和鹵素；R2為C1-6烷基；且R3為2，4-二取代或2，4，6-三取代的苯基，取代基獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氰基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨立地選自氫和C1-9烷基。
在另一個實施方案中，提供了式I的化合物，其中R1為-NRaRb；-C(O)NRaRb；或-CRcRdRe，其中Rc為-NRaRb；Rd和Re各自獨立地選自氫和C1-9烷基；且R2、R3、Ra、Rb、Ra和Rb如上文所定義。
在另一個實施方案中，提供了式I的化合物，其中R1為-NRaRb；-C(O)NRaRb；或-CRcRdRe，其中Rc為-NRaRb；Rd和Re各自獨立地選自氫和C1-9烷基；Ra、Rb、Ra和Rb各自獨立地選自氫、C1-9烷基、羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、雜環基烷基、芳基烷基和雜芳基烷基，其中所述的芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、氰基、酰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基和鹵素，且所述的氨基各自任選地被烷基單取代或二取代；且R2和R3如上文所定義。
在另一個實施方案中，提供了式I的化合物，其中R1為-NRaRb；-C(O)NRaRb；或-CRcRdRe，其中Rc為-NRaRb；Rd和Re各自獨立地選自氫和C1-9烷基；Ra和Rb，或，Ra和Rb與它們所連接的氮一起形成選自以下的雜環基環吡咯烷、哌啶、高哌啶、四氫吡啶、1，2，3，4-四氫喹啉、1，2，3，4-四氫異喹啉、四氫嘧啶、六氫嘧啶、吡唑烷、哌嗪、嗎啉和咪唑啉，其中所述的環各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代羥基、氧、烷基、氨基烷基、酰基、酰基氨基、氨基羰基、氨基羰基烷基和氨基羰基氨基，且所述的氨基各自任選地被烷基單取代或二取代，或被包含在吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基中；且R2和R3如上文所定義。
在另一個實施方案中，提供了式I的化合物，其中R1為-NRaRb；Ra選自氫、C1-9烷基和C1-6烷氧基烷基；且Rb選自C1-9烷基、羥基烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、C1-6烷氧基烷基、雜環基烷基、芳基烷基和雜芳基烷基，其中所述的芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、氰基、酰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基和鹵素，且所述的氨基各自任選地被烷基單取代或二取代；R3為二-或三-取代的苯基，其中取代基各自獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、單烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；且R2如上文所定義。
在另一個實施方案中，提供了式I的化合物，其中R1為-NRaRb；Ra選自氫、C1-9烷基和C1-6烷氧基烷基；且Rb選自C1-9烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、雜環基烷基、芳基烷基和雜芳基烷基，其中所述的芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、氰基、酰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基和鹵素，且所述的氨基各自任選地被烷基單取代或二取代；R2為C1-6烷基；且R3為2，4-二取代或2，4，6-三取代的苯基，取代基獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氰基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨立地選自氫和C1-9烷基。
在另一個實施方案中，提供了式I的化合物，其中R1為-CRcRdRe；Rc為-NRaRb；Rd和Re各自獨立地選自氫和C1-9烷基；Ra選自氫、C1-9烷基和C1-6烷氧基烷基；Rb選自C1-9烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、雜環基烷基、芳基烷基和雜芳基烷基，其中所述的芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、氰基、酰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基和鹵素，且所述的氨基各自任選地被烷基單取代或二取代；R3為二-或三-取代苯基，其中取代基各自獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、單烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；且R2如上文所定義。
在另一個實施方案中，提供了式I的化合物，其中R1為-CRcRdRe；Rc為-NRaRb；Rd和Re各自獨立地選自氫和C1-9烷基；Ra選自氫、C1-9烷基和C1-6烷氧基烷基；Rb選自C1-9烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、雜環基烷基、芳基烷基和雜芳基烷基，其中所述的芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、氰基、酰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基和鹵素，且所述的氨基各自任選地被烷基單取代或二取代；R2為C1-6烷基；且R3為2，4-二-取代或2，4，6-三取代的苯基，取代基獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氰基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨立地選自氫和C1-9烷基。
在另一個實施方案中，提供了式I的化合物，其中R1為芳基或雜芳基，其中所述的芳基或雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa’Rb’，其中Ra’和Rb’各自獨立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；R3為二-或三-取代的苯基，其中取代基各自獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、單烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；且R2如上文所定義。
在另一個實施方案中，提供了式I的化合物，其中R1為芳基或雜芳基，且所述的芳基或雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氰基和-NRa’Rb’，其中Ra’和Rb’各自獨立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；R3為二-或三-取代的苯基，其中取代基各自獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、單烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；且R2如上文所定義。
在另一個實施方案中，提供了式I的化合物，其中R3為二-或三-取代的吡啶基，且所述的取代基各自獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、單烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；且R1和R2如上文所定義。
在另一個實施方案中，提供了式I的化合物，其中R3為2，4-二取代、2，6-二取代或2，4，6-三取代的吡啶-3-基，所述的取代基各自獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、單烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；且R1和R2如上文所定義。
在另一個實施方案中，提供了式I的化合物，其中R3為2，4-二-取代、2，6-二取代或2，4，6-三取代的吡啶-3-基，且所述的取代基各自獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、鹵代烷基、烷基氨基和二烷基氨基；且R1和R2如上文所定義。
在另一個實施方案中，提供了式I的化合物，其中R3為2，4-二-取代、2，6-二取代或2，4，6-三取代的吡啶-3-基，且所述的取代基各自獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、鹵代烷基、烷基氨基和二烷基氨基；R2為氫、C1-6烷基或C1-6烷基羰基；且R1如上文所定義。
在另一個實施方案中，提供了式I的化合物，其中R1為-CRcRdRe；Rc為羥基；R3為二-或三-取代的吡啶基，且所述的取代基各自獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、單烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；且R2、Rd和Re如上文所定義。
在另一個實施方案中，提供了式I的化合物，其中R1為-CRcRdRe；Rc為羥基；Rd和Re各自獨立地選自氫、C1-9烷基、C1-6烷氧基烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，其中所述的芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基和鹵素；R3為二-或三-取代的吡啶基，且所述的取代基各自獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、單烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；且R2如上文所定義。
在另一個實施方案中，提供了式I的化合物，其中R1為-CRcRdRe；Rc為羥基；Rd和Re各自獨立地選自C1-9烷基、C1-6烷氧基烷基、芳基和雜芳基，其中所述的芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基和鹵素；R3為二-或三-取代的吡啶基，且所述的取代基各自獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、單烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；且R3如上文所定義。
在另一個實施方案中，提供了式I的化合物，其中R1為-CRcRdRe；Rc為羥基；Rd和Re各自獨立地選自C1-9烷基、C1-6烷氧基烷基、芳基和雜芳基，其中所述的芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基和鹵素；R2為C1-6烷基；且R3為2，4-二取代、2，6-二取代或2，4，6-三取代的吡啶-3-基，所述的取代基各自獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、鹵代烷基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨立地選自氫和C1-9烷基。
在另一個實施方案中，提供了式I的化合物，其中R1為-CRcRdRe；Rc為羥基；其中Rd和Re一起形成環烷基或雜環基；R3為二-或三-取代的吡啶基，且所述的取代基各自獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、單烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；且R2如上文所定義。
在另一個實施方案中，提供了式I的化合物，其中R1為-CRcRdRe；Re選自C1-9烷基、C1-6烷氧基烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，其中所述的芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基和鹵素；Rc和Rd一起形成選自以下的二價基團C1-6烷亞基、C1-6雜烷亞基、C3-6環烷亞基、C3-6環烷基-烷亞基、C3-6環烷基-C1-3烷基-烷亞基、C3-6雜環亞基、C3-6雜環基-C1-3烷亞基、C3-6雜環基烷基-C1-3烷亞基、芳基-C1-3烷亞基、芳基-C1-3烷基-烷亞基、雜芳基-C1-3烷亞基和雜芳基烷基-C1-3烷亞基，其中所述的環烷基、芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和鹵素；R3為二-或三-取代的吡啶基，且所述的取代基各自獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、單烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；且R2如上文所定義。
在另一個實施方案中，提供了式I的化合物，其中R1為-CRcRdRe；Re選自C1-9烷基、C1-6烷氧基烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，其中所述的芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基和鹵素；Rc和Rd一起形成選自以下的二價基團C1-6烷亞基、C3-6環烷基-烷亞基、C3-6雜環亞基、芳基-C1-3烷亞基和雜芳基-C1-3烷亞基，其中所述的環烷基、芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和鹵素；R3為二-或三-取代的吡啶基，且所述的取代基各自獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、單烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；且R2如上文所定義。
在另一個實施方案中，提供了式I的化合物，其中R1為-CRcRdRe；Re選自C1-9烷基、C1-6烷氧基烷基和雜芳基，其中雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基和鹵素；且Rc和Rd一起形成選自以下的二價基團C1-6烷亞基、C3-6環烷基-烷亞基、C3-6雜環基-C1-3烷亞基、芳基-C1-3烷亞基和雜芳基-C1-3烷亞基，其中所述的芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；R3為二-或三-取代的吡啶基，且所述的取代基各自獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、單烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；且R2如上文所定義。
在另一個實施方案中，提供了式I的化合物，其中R1為-CRcRdRe；Rc為氫；R3為二-或三-取代的吡啶基，且所述的取代基各自獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、單烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；且R2、Rd和Re如上文所定義。
在另一個實施方案中，提供了式I的化合物，其中R1為-CRcRdRe；Rc為氫；Rd和Re各自獨立地選自C1-9烷基、C1-6烷氧基烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，其中所述的芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基和鹵素；R3為二-或三-取代的吡啶基，且所述的取代基各自獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、單烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；且R2如上文所定義。
在另一個實施方案中，提供了式I的化合物，其中R1為-CRcRdRe；Rc為氫；Rd和Re各自獨立地選自C1-9烷基、C1-6烷氧基烷基、芳基和雜芳基，其中所述的芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基和鹵素；R2為C1-6烷基；且R3為2，4-二取代、2，6-二取代或2，4，6-三取代的吡啶-3-基，所述的取代基獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、鹵代烷基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨立地選自氫和C1-9烷基。
在另一個實施方案中，提供了式I的化合物，其中R1為-NRaRb；-C(O)NRaRb；或-CRcRdRe，其中Rc為-NRaRb；Rd和Re各自獨立地選自氫和C1-9烷基；R3為二-或三-取代的吡啶基，且所述的取代基各自獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、單烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；且R2、Ra、Rb、Ra和Rb如上文所定義。
在另一個實施方案中，提供了式I的化合物，其中R1為-NRaRb；-C(O)NRaRb；或-CRcRdRe，其中Rc為-NRaRb；Rd和Re各自獨立地選自氫和C1-9烷基；R3為二-或三-取代的吡啶基，且所述的取代基各自獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、單烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；Ra、Rb、Ra和Rb各自獨立地選自氫、C1-9烷基、羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、雜環基烷基、芳基烷基和雜芳基烷基，其中所述的芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、氰基、酰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基和鹵素，且所述的氨基各自任選地被烷基單取代或二取代；且R2如上文所定義。
在另一個實施方案中，提供了式I的化合物，其中R1為-NRaRb；-C(O)NRaRb；或-CRcRdRe，其中Rc為-NRaRb；Rd和Re各自獨立地選自氫和C1-9烷基；R3為二-或三-取代的吡啶基，且所述的取代基各自獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、單烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；Ra和Rb或者Ra和Rb與它們所連接的氮一起形成選自以下的雜環基環吡咯烷、哌啶、高哌啶、四氫吡啶、1，2，3，4-四氫喹啉、1，2，3，4-四氫異喹啉、四氫嘧啶、六氫嘧啶、吡唑烷、哌嗪、嗎啉和咪唑啉，其中所述的環各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代羥基、氧、烷基、氨基烷基、酰基、酰基氨基、氨基羰基、氨基羰基烷基和氨基羰基氨基，且所述的氨基各自任選地被烷基單取代或二取代，或被包含在吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基中；且R2如上文所定義。
在另一個實施方案中，提供了式I的化合物，其中R1為-NRaRb；Ra選自氫、C1-9烷基和C1-6烷氧基烷基；Rb選自C1-9烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、雜環基烷基、芳基烷基和雜芳基烷基，其中所述的芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、氰基、酰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基和鹵素，且所述的氨基各自任選地被烷基單取代或二取代；R3為二-或三-取代的吡啶基，且所述的取代基各自獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、單烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；且R2如上文所定義。
在另一個實施方案中，提供了式I的化合物，其中R1為-NRaRb；Ra選自氫、C1-9烷基和C1-6烷氧基烷基；Rb選自C1-9烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、雜環基烷基、芳基烷基和雜芳基烷基，其中所述的芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、氰基、酰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基和鹵素，且所述的氨基各自任選地被烷基單取代或二取代；R2為C1-6烷基；且R3為2，4-二取代、2，6-二取代或2，4，6-三取代的吡啶-3-基，且所述的取代基各自獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、鹵代烷基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨立地選自氫和C1-9烷基。
在另一個實施方案中，提供了式I的化合物，其中R1為-CRcRdRe；Rc為NRa”Rb”；Rd和Re各自獨立地選自氫和C1-9烷基；Ra選自氫、C1-9烷基和C1-6烷氧基烷基；Rb選自C1-9烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、雜環基烷基、芳基烷基和雜芳基烷基，其中所述的芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、氰基、酰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基和鹵素，且所述的氨基各自任選地被烷基單取代或二取代；R3為二-或三-取代的吡啶基，且所述的取代基各自獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、單烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；且R2如上文所定義。
在另一個實施方案中，提供了式I的化合物，其中R1為-CRcRdRe；Rc為NRa”Rb”；Rd和Re各自獨立地選自氫和C1-9烷基；Ra選自氫、C1-9烷基和C1-6烷氧基烷基；Rb選自C1-9烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、雜環基烷基、芳基烷基和雜芳基烷基，其中所述的芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、氰基、酰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基和鹵素，且所述的氨基各自任選地被烷基單取代或二取代；R2為C1-6烷基；且R3為2，4-二取代、2，6-二取代或2，4，6-三取代的吡啶-3-基，取代基獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、鹵代烷基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨立地選自氫和C1-9烷基。
在另一個實施方案中，提供了式I的化合物，其中R1為芳基或雜芳基，其中所述的芳基或雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa’Rb’，其中Ra’和Rb’各自獨立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；R3為二-或三-取代的吡啶基，且所述的取代基各自獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、單烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；且R2如上文所定義。
在另一個實施方案中，提供了式I的化合物，其中R1為芳基或雜芳基，其中所述的芳基或雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氰基和-NRa’Rb’，其中Ra’和Rb’各自獨立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；R3為二-或三-取代的吡啶基，且所述的取代基各自獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、單烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；且R2如上文所定義。
在另一個實施方案中，提供了包含治療有效量的至少一種式I化合物以及與之混合的至少一種可藥用載體的藥物組合物。
在另一個實施方案中，提供了治療患有可通過用CRF受體拮抗劑治療而減輕的疾病狀態的個體的方法，該方法包括對所述個體施用治療有效量的式I的化合物、其單個異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物或可藥用鹽。
在另一個實施方案中，提供了治療患有可通過用CRF受體拮抗劑治療而減輕的疾病狀態的個體的方法，其中所述的疾病狀態選自恐怖癥、與應激有關的疾病、心境障礙、進食障礙、廣泛性焦慮癥、應激誘發的胃腸功能障礙、神經變性疾病和神經精神病癥，該方法包括對所述個體施用治療有效量的式I的化合物、其單個異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物或可藥用鹽。
在另一個實施方案中，提供了式II的化合物 其中R1為-NRaRb、-CRcRdRe、CO2Ra；或R1為氫、環烯基、芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基、-C(O)NRa’Rb’或-NRa’Ra’，其中Ra或Rb’各自獨立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；R2為氫、C1-6烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、芳基或芳基烷基，其中所述的芳基或芳基烷基任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基和鹵素；R3為芳基或雜芳基，各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、單烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；Ra和Rb各自獨立地選自氫、C1-9烷基、羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷硫基烷基、羧基烷基、酰基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、二-C3-6環烷基C1-3烷基、C1-6雜烷基、氨基烷基、氨基羰基烷基、氰基烷基、C5-8雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、苯基烷基、二苯基烷基和既被C3-6環烷基取代又被苯基取代的C1-3烷基，其中所述的環烷基、苯基、芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、氰基、酰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基和鹵素，且所述的氨基各自任選地被烷基單取代或二取代；或Ra和Rb與它們所連接的氮一起形成選自以下的雜環基或雜芳基環吡咯烷、哌啶、高哌啶、四氫吡啶、1，2，3，4-四氫喹啉、1，2，3，4-四氫異喹啉、四氫嘧啶、六氫嘧啶、吡唑烷、哌嗪、嗎啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑，其中所述的環各自任選地被一個或多個選自以下的取代基所取代羥基、氧、烷基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰基、酰基氨基、氨基羰基、氨基羰基烷基、氨基羰基氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基和苯基，其中所述的苯基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和鹵素，且所述的氨基各自任選地被烷基單取代或二取代，或被包含在吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基中；Rc為氫、羥基、C1-6烷氧基或-NRaRb；Rd和Re各自獨立地選自氫、C1-9烷基、羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷硫基烷基、雜烷基、雜環基、雜環基烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、二-C3-6環烷基-C1-3烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、苯基烷基、二苯基-C1-3烷基和既被C3-6環烷基取代又被苯基取代的C1-3烷基，其中所述的環烷基、苯基、芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和鹵素；或Rc和Rd一起形成選自以下的二價基團C1-6烷亞基、C1-6雜烷亞基、C3-6環烷亞基、C3-6環烷基-烷亞基、C3-6環烷基烷基-C1-3烷亞基、C3-6雜環亞基、C3-6雜環基-C1-3烷亞基、C3-6條環基烷基-C1-3烷亞基、芳基-C1-3烷亞基、芳基-C1-3烷基-烷亞基、雜芳基-C1-3烷亞基和雜芳基烷基-C1-3烷亞基，其中所述的環烷基、芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和鹵素；或Rd和Re與它們所連接的碳一起形成環烷基或雜環基環；Ra和Rb各自獨立地選自氫、C1-9烷基、羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷硫基烷基、羧基烷基、酰基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、二-C3-6環烷基-C1-3烷基、C1-6雜烷基、氨基烷基、氨基羰基烷基、氰基烷基、C5-8雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、苯基烷基、二苯基-C1-3烷基和既被C3-6環烷基取代又被苯基取代的C1-3烷基，其中所述的環烷基、苯基、芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、氰基、酰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基和鹵素，且所述的氨基各自任選地被烷基單取代或二取代；或Ra和Rb與它們所連接的氮一起形成選自以下的雜環基或雜芳基環吡咯烷、哌啶、高哌啶、四氫吡啶、1，2，3，4-四氫喹啉、1，2，3，4-四氫異喹啉、四氫嘧啶、六氫嘧啶、吡唑烷、哌嗪、嗎啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑，其中所述的環各自任選地被一個或多個選自以下的取代基所取代羥基、氧、烷基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰基、酰基氨基、氨基羰基、氨基羰基烷基、氨基羰基氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基和苯基，其中所述的苯基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和鹵素，且所述的氨基各自任選地被烷基單取代或二取代，或被包含在吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基中；或其單個的異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物或可藥用鹽；條件是如果R1為-CRcRdRe，R2為氫或烷基，R3為5-或6-元雜芳族環，且(i)Rc為氫且Rd和Re中的一個為氫或烷基，則如果Rd和Re中的碳原子總數為0至3，Rd和Re中的另一個不為氫或烷基，或(ii)Rc為氫且Rd和Re中的一個為氫或烷基，則Rd和Re中的另一個不為烷氧基、烷氧基烷基、雜環基、雜環基烷基或雜烷基；或(iii)Rc為NRaRb且Ra和Rb中的一個為氫或C1-3烷基，則Ra和Rb中的另一個不為氫或C1-3烷基。
在一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物，其中R3為任選取代的苯基。在另一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物，其中R3為二-或三-取代的苯基。在另一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物，其中R3為2，4-二-取代或2，4，6-三取代的苯基。在另一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物，其中R3為2，4-二取代或2，4，6-三取代的苯基，且取代基各自獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、鹵素、鹵代烷基、氰基、烷基氨基、二烷基氨基和硝基。
在另一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物，其中R3為2，4-二取代或2，4，6-三取代的苯基，且取代基各自獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、鹵素、鹵代烷基、氰基、烷基氨基、二烷基氨基和硝基，且R2為氫、C1-6烷基或C1-6烷基羰基。
在另一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物，其中R3為二-或三-取代的苯基，R1為-CRcRdRe且Rc為羥基。
在另一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物，其中R3為二-或三-取代的苯基且R1為-CRcRdRe，其中Rc為羥基，Rd和Re各自獨立地選自氫、C1-9烷基、C1-6烷氧基烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，其中所述的芳基或雜芳基各自任選地被一個和多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基和鹵素。
在另一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物，其中R3為二-或三-取代的苯基，且R1為-CRcRdRe，其中Rc為羥基，Rd和Re各自獨立地選自C1-9烷基、C1-6烷氧基烷基、芳基和雜芳基，其中所述的芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基和鹵素。
在另一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物，其中R1為-CRcRdRe，其中Rc為羥基，Rd和Re各自獨立地選自C1-9烷基、C1-6烷氧基烷基、芳基和雜芳基，其中所述的芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基和鹵素，R2為C1-6烷基；且R3為2，4-二取代或2，4，6-三取代的苯基，取代基各自獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氰基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨立地選自氫和C1-9烷基。
在另一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物，其中R3為二-或三-取代的苯基且R1為-CRcRdRe，其中Rc為羥基，Rd和Re一起形成環烷基或雜環基。
在另一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物，其中R3為二-或三-取代的苯基，且R1為-CRcRdRe，其中Re選自C1-9烷基、C1-6烷氧基烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，其中所述的芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基和鹵素；且Rc和Rd一起形成選自以下的二價基團C1-6烷亞基、C1-6雜烷亞基、C3-6環烷亞基、C3-6環烷基-烷亞基、C3-6環烷基-C1-3烷基-烷亞基、C3-6雜環亞基、C3-6雜環基-C1-3烷亞基、C3-6雜環基烷基-C1-3烷亞基、芳基-C1-3烷亞基、芳基-C1-3烷基-烷亞基、雜芳基-C1-3烷亞基和雜芳基烷基-C1-3烷亞基，其中所述的環烷基、芳基或雜芳基各自為任選取代的。
在另一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物，其中R3為二-或三-取代的苯基，且R1為-CRcRdRe，其中Re選自C1-9烷基、C1-6烷氧基烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，其中所述的芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基和鹵素；且Rc和Rd一起形成選自以下的二價基團C1-6烷亞基、C3-6環烷基-烷亞基、芳基-C1-3烷亞基和雜芳基-C1-3烷亞基，其中所述的芳基或雜芳基各自為任選取代的。
在另一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物，其中R3為二-或三-取代的苯基，且R1為-CRcRdRe，其中Re選自C1-9烷基、C1-6烷氧基烷基和雜芳基，其中雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基和鹵素；且Rc和Rd一起形成選自以下的二價基團C1-6烷亞基、C3-6環烷基-烷亞基、C3-6雜環基-C1-3烷亞基、芳基-C1-3烷亞基和雜芳基-C1-3烷亞基，其中所述的芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基。
在另一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物，其中R3為二-或三-取代的苯基，且R1為-CRcRdRe，其中Rc為氫。
在另一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物，其中R3為二-或三-取代的苯基，且R1為-CRcRdRe，其中Rc為氫，Rd和Re各自獨立地選自C1-9烷基、C1-6烷氧基烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，其中所述的芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基和鹵素。
在另一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物，其中R1為-CRcRdRe，其中Rc為氫，Rd和Re各自獨立地選自C1-9烷基、C1-6烷氧基烷基、芳基和雜芳基，其中所述的芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基和鹵素；R2為C1-6烷基；且R3為2，4-二取代或2，4，6-三取代的苯基，取代基獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氰基和-NRa”Rb”，其中R”和Rb”各自獨立地選自氫和C1-9烷基。
在另一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物，其中R3為二-或三-取代的苯基，且R1為-NRaRb；-C(O)NRaRb；或-CRcRdRe，其中Rc為-NRaRb，Rd和Re各自獨立地選自氫和C1-9烷基。
在另一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物，其中R3為二-或三-取代的苯基，且R1為-NRaRb；-C(O)NRaRb；或-CRcRdRe，其中Rc為-NRaRb，且Rd和Re各自獨立地選自氫和C1-9烷基，其中Ra、Rb、Ra和Rb各自獨立地選自氫、C1-9烷基、羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、雜環基烷基、任選取代的芳基烷基和任選取代的雜芳基烷基。
在另一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物，其中R3為二-或三-取代的苯基，且R1為-NRaRb；-C(O)NRaRb；或-CRcRdRe，其中Rc為-NRaRb，Rd和Re各自獨立地選自氫和C1-9烷基，其中Ra和Rb或者Ra和Rb與它們所連接的氮一起形成選自以下的雜環基環吡咯烷、哌啶、高哌啶、四氫吡啶、1，2，3，4-四氫喹啉、1，2，3，4-四氫異喹啉、四氫嘧啶、六氫嘧啶、吡唑烷、哌嗪、嗎啉和咪唑啉，其中所述的環各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代羥基、氧、烷基、氨基烷基、酰基、酰基氨基、氨基羰基、氨基羰基烷基和氨基羰基氨基，且所述的氨基各自任選地被烷基單取代或二取代，或被包含在吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基中。
在另一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物，其中R3為二-或三-取代的苯基，且R1為-NRaRb，其中Ra選自氫、C1-9烷基和C1-6烷氧基烷基；Rb選自C1-9烷基、羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、雜環基烷基、芳基烷基和雜芳基烷基，其中所述的芳基或雜芳基各自為任選取代的。
在另一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物，其中R1為-NRaRb，其中Ra選自氫、C1-9烷基和C1-6烷氧基烷基；且Rb選自C1-9烷基、羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、雜環基烷基、芳基烷基和雜芳基烷基，其中所述的芳基或雜芳基各自為任選取代的。R2為C1-6烷基；且R3為2，4-二取代或2，4，6-三取代的苯基，取代基各自獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氰基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨立地選自氫和C1-9烷基。
在另一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物，其中R3為二-或三-取代的苯基，且R1為-CRcRdRe，其中Rc為-NRaRb；Rd和Re各自獨立地選自氫和C1-9烷基；Ra選自氫、C1-9烷基和C1-6烷氧基烷基；且Rb選自C1-9烷基、羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、雜環基烷基、芳基烷基和雜芳基烷基，其中所述的芳基或雜芳基各自為任選取代的。
在另一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物，其中R1為-CRcRdRe，其中Rc為-NRaRb；Rd和Re各自獨立地選自氫和C1-9烷基；Ra選自氫、C1-9烷基和C1-6烷氧基烷基；且Rb選自C1-9烷基、羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、雜環基烷基、芳基烷基和雜芳基烷基，其中所述的芳基或雜芳基各自為任選取代的；R2為C1-6烷基；且R3為2，4-二取代或2，4，6-三取代的苯基，取代基獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氰基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨立地選自氫和C1-9烷基。
在另一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物，其中R3為二-或三-取代的苯基，且R1為芳基或雜芳基，其中所述的芳基或雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa’Rb’，其中Ra’和Rb’各自獨立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基。
在另一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物，其中R3為二-或三-取代的苯基，且R1為芳基或雜芳基，其中所述的芳基或雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa’Rb’，其中Ra’和Rb’各自獨立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基，其中所述的芳基或雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氰基和-NRa’Rb’，其中Ra’和Rb’各自獨立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基。
在一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物，其中R3為任選取代的吡啶基。在另一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物，其中R3為二-或三-取代的吡啶基。
在另一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物，其中R3為二-或三-取代的吡啶基，且R1為-CRcRdRe，其中Rc為羥基。
在另一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物，其中R3為二-或三-取代的吡啶基，且R1為-CRcRdRe，其中Rc為羥基，Rd和Re各自獨立地選自氫、C1-9烷基、C1-6烷氧基烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，其中所述的芳基或雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基和鹵素。
在另一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物，其中R3為二-或三-取代的吡啶基，且R1為-CRcRdRe，其中Rc為羥基，Rd和Re各自獨立地選自C1-9烷基、C1-6烷氧基烷基、芳基和雜芳基，其中所述的芳基或雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基和鹵素。
在另一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物，其中R3為二-或三-取代的吡啶基，且R1為-CRcRdRe，其中Rc為羥基，Rd和Re一起形成環烷基或雜環基。
在另一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物，其中R3為任選取代的吡啶基，且R1為-CRcRdRe，其中Re選自C1-9烷基、C1-6烷氧基烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，其中所述的芳基或雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基和鹵素；Rc和Rd一起形成選自以下的二價基團C1-6烷亞基、C1-6雜烷亞基、C3-6環烷亞基、C3-6環烷基-烷亞基、C3-6環烷基-C1-3烷基-烷亞基、C3-6雜環亞基、C3-6雜環基-C1-3烷亞基、C3-6雜環基烷基-C1-3烷亞基、芳基-C1-3烷亞基、芳基-C1-3烷基-烷亞基、雜芳基-C1-3烷亞基和雜芳基烷基-C1-3烷亞基，其中所述的環烷基、芳基或雜芳基各自為任選取代的。
在另一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物，其中R3為任選取代的吡啶基，且R1為-CRcRdRe，其中Re選自C1-9烷基、C1-6烷氧基烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，其中所述的芳基或雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基和鹵素；Rc和Rd一起形成選自以下的二價基團C1-6烷亞基、C3-6環烷基-烷亞基、芳基-C1-3烷亞基和雜芳基-C1-3烷亞基。
在另一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物，其中R3為任選取代的吡啶基，且R1為-CRcRdRe，其中Re選自C1-9烷基、C1-6烷氧基烷基和雜芳基，其中所述的雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基和鹵素；Rc和Rd一起形成選自以下的二價基團C1-6烷亞基、C3-6環烷基-烷亞基、C3-6雜環基-C1-3烷亞基、芳基-C1-3烷亞基和雜芳基-C1-3烷亞基，其中所述的芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基。
在一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物，其中R3為任選取代的吡啶基，且R1為-CRcRdRe，其中Rc為氫。
在一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物，其中R3為任選取代的吡啶基，且R1為-CRcRdRe，其中Rc為氫，Rd和Re各自獨立地選自C1-9烷基、C1-6烷氧基烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、芳基、芳基烷基和雜芳基烷基，其中所述的芳基或雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基和鹵素。
在一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物，其中R3為任選取代的吡啶基，且R1為-NRaRb；-C(O)NRaRb；或-CRcRdRe，其中Rc為-NRaRb；Rd和Re各自獨立地選自氫和C1-9烷基。
在一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物，其中R3為任選取代的吡啶基，且R1為-NRaRb；-C(O)NRaRb；或-CRcRdRe，其中Rc為-NRaRb；Rd和Re各自獨立地選自氫和C1-9烷基，其中Ra、Rb、Ra和Rb各自獨立地選自氫、C1-9烷基、羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、雜環基烷基、芳基烷基和雜芳基烷基。
在一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物，其中R3為任選取代的吡啶基，且R1為-NRaRb；-C(O)NRaRb；或-CRcRdRe，其中Rc為-NRaRb；Rd和Re各自獨立地選自氫和C1-9烷基，其中Ra和Rb或者Ra和Rb與它們所連接的氮一起形成選自以下的雜環基環吡咯烷、哌啶、高哌啶、四氫吡啶、1，2，3，4-四氫喹啉、1，2，3，4-四氫異喹啉、四氫嘧啶、六氫嘧啶、吡唑烷、哌嗪、嗎啉和咪唑啉，其中所述的環各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代羥基、氧、烷基、氨基烷基、酰基、酰基氨基、氨基羰基、氨基羰基烷基和氨基羰基氨基，且所述的氨基各自任選地被烷基單取代或二取代，或被包含在吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基中。
在一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物，其中R3為任選取代的吡啶基，且R1為-NRaRb，其中Ra選自氫、C1-9烷基和C1-6烷氧基烷基；Rb選自C1-9烷基、羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、雜環基烷基、芳基烷基和雜芳基烷基。
在一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物，其中R3為任選取代的吡啶基，且R1為-CRcRdRe，其中Rc為-NRaRb；Rd和Re各自獨立地選自氫和C1-9烷基；Ra選自氫、C1-9烷基和C1-6烷氧基烷基；Rb選自C1-9烷基、羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、雜環基烷基、芳基烷基和雜芳基烷基，其中所述的芳基或雜芳基各自為任選取代的。
在一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物，其中R3為任選取代的吡啶基，且R1為芳基或雜芳基，其中所述的芳基或雜芳基為任選取代的。
在一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物，其中R3為任選取代的吡啶基，且R1為芳基或雜芳基，其中所述的芳基或雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氰基和-NRa’Rb’，其中Ra’和Rb’各自獨立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基。
在一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物，其中R1為-NRaRb、-CRcRdRe、CO2Ra或-C(O)NRaRb。
在另一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物，其中R1為-NRaRb，其中Ra和Rb各自獨立地選自氫、C1-9烷基、羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷硫基烷基、羧基烷基、酰基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、二-C3-6環烷基C1-3烷基、C1-6雜烷基、氨基烷基、氨基羰基烷基、氰基烷基、C5-8雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、苯基烷基、二苯基烷基和既被C3-6環烷基取代又被苯基取代的C1-3烷基，其中所述的環烷基、苯基、芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、氰基、酰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基和鹵素，且所述的氨基各自任選地被烷基單取代或二取代；或Ra和Rb與它們所連接的氮一起形成選自以下的雜環基或雜芳基環吡咯烷、哌啶、高哌啶、四氫吡啶、1，2，3，4-四氫喹啉、1，2，3，4-四氫異喹啉、四氫嘧啶、六氫嘧啶、吡唑烷、哌嗪、嗎啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑，其中所述的環各自任選地被一個或多個選自以下的取代基所取代羥基、氧、烷基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰基、酰基氨基、氨基羰基、氨基羰基烷基、氨基羰基氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基和苯基，其中所述的苯基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和鹵素，且所述的氨基各自任選地被烷基單取代或二取代，或被包含在吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基中。
在另一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物，其中R1為-NRaRb，其中Ra和Rb各自獨立地選自氫、C1-9烷基、羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷硫基烷基、羧基烷基、酰基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、二-C3-6環烷基C1-3烷基、C1-6雜烷基、氨基烷基、氨基羰基烷基、氰基烷基、C5-8雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、苯基烷基、二苯基烷基和既被C3-6環烷基取代又被苯基取代的C1-3烷基，其中所述的環烷基、苯基、芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、氰基、酰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基和鹵素，且所述的氨基各自任選地被烷基單取代或二取代。
在另一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物，其中R1為-NRaRb，其中Ra和Rb各自獨立地選自C1-9烷基、C1-6烷氧基烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、芳基烷基、雜芳基烷基，其中所述的環烷基、芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷氧基和氰基。在另一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物，其中R1為-NRaRb，其中Ra和Rb與它們所連接的氮一起形成選自以下的雜環基或雜芳基環吡咯烷、哌啶、高哌啶、四氫吡啶、1，2，3，4-四氫喹啉、1，2，3，4-四氫異喹啉、四氫嘧啶、六氫嘧啶、吡唑烷、哌嗪、嗎啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑，其中所述的環各自任選地被一個或多個選自以下的取代基所取代羥基、氧、烷基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰基、酰基氨基、氨基羰基、氨基羰基烷基、氨基羰基氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基和苯基，其中所述的苯基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和鹵素，且所述的氨基各自任選地被烷基單取代或二取代，或被包含在吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基中。
在另一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物，其中R1為-NRaRb，其中Ra和Rb與它們所連接的氮一起形成嗎啉。
在另一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物，其中R1為-C(O)NRaRb，其中Ra和Rb各自獨立地選自氫、C1-9烷基、羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷硫基烷基、羧基烷基、酰基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、二-C3-6環烷基C1-3烷基、C1-6雜烷基、氨基烷基、氨基羰基烷基、氰基烷基、C5-8雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、苯基烷基、二苯基烷基和既被C3-6環烷基取代又被苯基取代的C1-3烷基，其中所述的環烷基、苯基、芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、氰基、酰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基和鹵素，且所述的氨基各自任選地被烷基單取代或二取代；或Ra和Rb與它們所連接的氮一起形成選自以下的雜環基或雜芳基環吡咯烷、哌啶、高哌啶、四氫吡啶、1，2，3，4-四氫喹啉、1，2，3，4-四氫異喹啉、四氫嘧啶、六氫嘧啶、吡唑烷、哌嗪、嗎啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑，其中所述的環各自任選地被一個或多個選自以下的取代基所取代羥基、氧、烷基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰基、酰基氨基、氨基羰基、氨基羰基烷基、氨基羰基氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基和苯基，其中所述的苯基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和鹵素，且所述的氨基各自任選地被烷基單取代或二取代，或被包含在吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基中。
在另一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物，其中R1為-C(O)NRaRb，其中Ra和Rb各自獨立地選自氫、C1-9烷基、羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷硫基烷基、羧基烷基、酰基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、二-C3-6環烷基C1-3烷基、C1-6雜烷基、氨基烷基、氨基羰基烷基、氰基烷基、C5-8雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、苯基烷基、二苯基烷基和既被C3-6環烷基取代又被苯基取代的C1-3烷基，其中所述的環烷基、苯基、芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、氰基、酰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基和鹵素，且所述的氨基各自任選地被烷基單取代或二取代。
在另一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物，其中R1為-C(O)NRaRb，其中Ra和Rb各自獨立地選自C1-9烷基、C1-6烷氧基烷基和C3-6環烷基-C1-3烷基。
在另一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物，其中R1為-C(O)NRaRb，其中Ra和Rb與它們所連接的氮一起形成選自以下的雜環基或雜芳基環吡咯烷、哌啶、高哌啶、四氫吡啶、1，2，3，4-四氫喹啉、1，2，3，4-四氫異喹啉、四氫嘧啶、六氫嘧啶、吡唑烷、哌嗪、嗎啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑，其中所述的環各自任選地被一個或多個選自以下的取代基所取代羥基、氧、烷基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰基、酰基氨基、氨基羰基、氨基羰基烷基、氨基羰基氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基和苯基，其中所述的苯基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和鹵素，且所述的氨基各自任選地被烷基單取代或二取代，或被包含在吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基中。
在另一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物，其中R1為-C(O)NRaRb，其中Ra和Rb與它們所連接的氮一起形成嗎啉。
在另一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物，其中R1為-CRcRdRe，其中Rc為氫、羥基、C1-6烷氧基或-NRaRb；Rd和Re各自獨立地選自氫、C1-9烷基、羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷硫基烷基、雜烷基、雜環基、雜環基烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、二-C3-6環烷基-C1-3烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、苯基烷基、二苯基-C1-3烷基和既被C3-6環烷基取代又被苯基取代的C1-3烷基，其中所述的環烷基、苯基、芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和鹵素；或Rc和Rd一起形成選自以下的二價基團C1-6烷亞基、C1-6雜烷亞基、C3-6環烷亞基、C3-6環烷基-烷亞基、C3-6環烷基-C1-3烷基-烷亞基、C3-6雜環亞基、C3-6雜環基-C1-3烷亞基、C3-6雜環基烷基-C1-3烷亞基、芳基-C1-3烷亞基、芳基-C1-3烷基-烷亞基、雜芳基-C1-3烷亞基和雜芳基烷基-C1-3烷亞基，其中所述的環烷基、芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和鹵素；或
Rd和Re與它們所連接的碳一起形成環烷基或雜環基環；Ra和Rb各自獨立地選自氫、C1-9烷基、羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷硫基烷基、羧基烷基、酰基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、二-C3-6環烷基-C1-3烷基、C1-6雜烷基、氨基烷基、氨基羰基烷基、氰基烷基、C5-8雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、苯基烷基、二苯基-C1-3烷基和既被C3-6環烷基取代又被苯基取代的C1-3烷基，其中所述的環烷基、苯基、芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、氰基、酰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基和鹵素，且所述的氨基各自任選地被烷基單取代或二取代；或Ra和Rb與它們所連接的氮一起形成選自以下的雜環基或雜芳基環吡咯烷、哌啶、高哌啶、四氫吡啶、1，2，3，4-四氫喹啉、1，2，3，4-四氫異喹啉、四氫嘧啶、六氫嘧啶、吡唑烷、哌嗪、嗎啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑，其中所述的環各自任選地被一個或多個選自以下的取代基所取代羥基、氧、烷基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰基、酰基氨基、氨基羰基、氨基羰基烷基、氨基羰基氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基和苯基，其中所述的苯基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和鹵素，且所述的氨基各自任選地被烷基單取代或二取代，或被包含在吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基中。
在另一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物，其中R1為-CRcRdRe，其中Rc為-NRaRb；Rd和Re為氫；Ra和Rb與它們所連接的氮一起形成選自以下的雜環基或雜芳基環吡咯烷、哌啶、高哌啶、四氫吡啶、1，2，3，4-四氫喹啉、1，2，3，4-四氫異喹啉、四氫嘧啶、六氫嘧啶、吡唑烷、哌嗪、嗎啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑，其中所述的環各自任選地被一個或多個選自以下的取代基所取代羥基、氧、烷基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰基、酰基氨基、氨基羰基、氨基羰基烷基、氨基羰基氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基和苯基，其中所述的苯基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和鹵素，且所述的氨基各自任選地被烷基單取代或二取代，或被包含在吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基中。
在另一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物，其中R1為-CRcRdRe，其中Re為氫、C1-9烷基、羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷硫基烷基、雜烷基、雜環基、雜環基烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、二-C3-6環烷基-C1-3烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、苯基烷基、二苯基-C1-3烷基和既被C3-6環烷基取代又被苯基取代的C1-3烷基，其中所述的環烷基、苯基、芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和鹵素；且Rc和Rd一起形成選自以下的二價基團C1-6烷亞基、C1-6雜烷亞基、C3-6環烷亞基、C3-6環烷基-烷亞基、C3-6環烷基-C1-3烷基-烷亞基、C3-6雜環亞基、C3-6雜環基-C1-3烷亞基、C3-6雜環基烷基-C1-3烷亞基、芳基-C1-3烷亞基、芳基-C1-3烷基-烷亞基、雜芳基-C1-3烷亞基和雜芳基烷基-C1-3烷亞基，其中所述的環烷基、芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和鹵素。
在另一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物，其中R1為-CRcRdRe，其中Rc為-NRaRb；
Rd和Re各自獨立地選自氫、C1-9烷基、羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷硫基烷基、雜烷基、雜環基、雜環基烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、二-C3-6環烷基-C1-3烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、苯基烷基、二苯基-C1-3烷基和既被C3-6環烷基取代又被苯基取代的C1-3烷基，其中所述的環烷基、苯基、芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和鹵素；或Ra和Rb各自獨立地選自氫、C1-9烷基、羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷硫基烷基、羧基烷基、酰基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、二-C3-6環烷基-C1-3烷基、C1-6雜烷基、氨基烷基、氨基羰基烷基、氰基烷基、C5-8雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、苯基烷基、二苯基-C1-3烷基和既被C3-6環烷基取代又被苯基取代的C1-3烷基，其中所述的環烷基、苯基、芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、氰基、酰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基和鹵素，且所述的氨基各自任選地被烷基單取代或二取代。
在另一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物，其中R1為-CRcRdRe或-C(O)NRaRb，其中Rc為-NRaRb；其中Ra和Rb與它們所連接的氮一起形成嗎啉；Rd和Re為氫；且Ra和Rb與它們所連接的氮一起形成嗎啉。
在一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物，其中R2為C1-6烷基。
在一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物，其中R3為芳基或雜芳基，各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、C1-6烷氧基和鹵素。
在一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物，其選自7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-(1-丙基-丁-1-烯基)-2H-吲唑鹽酸鹽，2-甲基-3-(1-丙基-丁-1-烯基)-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑鹽酸鹽，3-(3-甲氧基-1-甲氧基甲基-丙烯基)-7-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2-甲基-2H-吲唑鹽酸鹽，[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-二丙基-胺鹽酸鹽，[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-二丙基-胺鹽酸鹽，(2-甲氧基-乙基)-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-丙基-胺鹽酸鹽，乙基-(2-甲氧基-乙基)-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-胺鹽酸鹽，環丙基甲基-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-丙基-胺三氟乙酸鹽，呋喃-2-基甲基-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-丙基-胺三氟乙酸鹽，[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-丙基-噻吩-2-基甲基-胺三氟乙酸鹽，雙-(2-甲氧基-乙基)-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-胺鹽酸鹽，2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-甲酸環丙基甲基-丙基-酰胺，環丙基甲基-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基甲基]-丙基-胺鹽酸鹽，[7-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-二丙基-胺三氟乙酸鹽，7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸環丙基甲基-丙基-酰胺，7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸雙-(2-甲氧基-乙基)-酰胺三氟乙酸鹽，7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸二乙基酰胺三氟乙酸鹽，[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-嗎啉-4-基-甲酮，7-(2，4-二氯-苯基)-2-乙基-2H-吲唑-3-甲酸環丙基甲基-丙基-酰胺三氟乙酸鹽，
7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-((E)-1-丙基-丁-1-烯基)-2H-吲唑，[7-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-二丙基-胺鹽酸鹽，(2-甲氧基-乙基)-[7-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-丙基-胺鹽酸鹽，環丙基甲基-(2-甲氧基-乙基)-[7-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-胺鹽酸鹽，7-(2，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3-(1-丙基-丁-1-烯基)-2H-吲唑鹽酸鹽，環丙基甲基-[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-丙基-胺鹽酸鹽，環丙基甲基-[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基甲基]-丙基-胺三氟乙酸鹽，[7-(2，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-二丙基-胺鹽酸鹽，4-({[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-丙基-氨基}-甲基)-芐腈三氟乙酸鹽，芐基-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-丙基-胺三氟乙酸鹽，7-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-2-甲基-3-((E)-1-丙基-丁-1-烯基)-2H-吲唑鹽酸鹽，二甲基-{4-甲基-5-[2-甲基-3-((E)-1-丙基-丁-1-烯基)-2H-吲唑-7-基]-吡啶-2-基}-胺三氟乙酸鹽，[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-丙基-噻唑-2-基甲基-胺三氟乙酸鹽，(3，4-二甲氧基-芐基)-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-丙基-胺三氟乙酸鹽和7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-嗎啉-4-基甲基-2H-吲唑。
在另一個實施方案中，本發明提供了包含治療有效量的至少一種式I化合物或其單個異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物或其可藥用鹽以及與之混合的至少一種可藥用載體的藥物組合物。
在另一個實施方案中，提供了治療患有可通過用CRF受體拮抗劑治療而減輕的疾病狀態的個體的方法，該方法包括對所述個體施用治療有效量的式I化合物或其單個異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物或可藥用鹽。
在另一個實施方案中，提供了治療患有可通過用CRF受體拮抗劑治療而減輕的疾病狀態的個體的方法，該方法包括對所述個體施用治療有效量的式I化合物或其單個異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物或可藥用鹽，其中疾病狀態選自恐怖癥、與應激有關的疾病、心境障礙、進食障礙、廣泛性焦慮癥、應激誘發的胃腸功能障礙、神經變性疾病和神經精神病癥。
除非另外指出，否則本申請(包括說明書和權利要求)中所用的下列術語具有以下所給出的定義。
本文中所用的短語“一個(種)”實體是指一個(種)或多個(種)該實體；例如，一種化合物意指一種或多種化合物或至少一種化合物。如此以來，術語“一個(種)”、“一個(種)或多個(種)”和“至少一個(種)”在本文中可以互換使用。
短語“如上文所定義”是指在發明詳述中所給出的第一個定義。
除非另外指出，否則本文中所用的術語“烷基”意指單價的直鏈或支鏈的飽和烴基，其僅包含碳和氫原子，含有1且包括1至10且包括10個碳原子。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基等。術語“低級烷基”是指含有1至6個碳原子的烷基。
除非另外指出，否則本文中所用的術語“亞烷基”意指二價的直鏈或支鏈的飽和烴基，其僅包含碳和氫原子，含有1且包括1至10且包括10個碳原子。亞烷基的例子包括但不限于亞甲基、亞乙基、亞丙基、2-甲基亞乙基、3-甲基亞丙基、2-乙基亞乙基、亞戊基、亞己基等。
本文中所用的術語“烷氧基”意指基團-OR，其中R為此處所定義的低級烷基。烷氧基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。
除非另外指出，否則本文中所用的術語“環烷基”意指單價的飽和碳環基，其包含一個或多個環、僅包含碳和氫原子、含有3且包括3至8且包括8個碳原子。環烷基的例子包括但不限于環丙基、環丁基、環戊基、環庚基等。
本文中所用的術語“取代的環烷基”意指包含1至3個取代基的此處所定義的環烷基，所述的取代基例如羥基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、硫烷基(thioalkyl)、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、羰基氨基、氨基磺酰基和磺酰基氨基。環烷基的例子包括但不限于3-乙基環丁基、4-羥基環己基、3-氯環戊基等。
本文中所用的術語“環烷基烷基”意指基團-R′R″，其中R′為亞烷基，R″為此處所定義的環烷基或取代的環烷基。環烷基烷基的例子包括但不限于環丙基甲基、環己基甲基、環戊基乙基等。
除非另外指出，否則本文中所用的術語“環烯基”意指單價的不飽和碳環基，其包含一個或多個環、僅包含碳和氫原子、含有1且包括1至10且包括10個碳原子。環烯基的例子包括但不限于環丁烯-1-基、環戊烯-1-基等。
除非另外指出，否則本文中所用的術語“取代的環烯基”意指包含1至3個取代基的此處所定義的環烯基，所述的取代基例如羥基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、硫烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、羰基氨基、氨基磺酰基和磺酰基氨基。取代的環烯基的例子包括但不限于3-乙基環丁烯-1-基、3-氟環庚烯-1-基等。
本文中所用的術語“鹵素”或“鹵”意指氟、溴、氯或碘以及它們的組合。
本文中所用的術語“鹵代烷基”意指在任何位置被一個或多個此處所定義的鹵素原子所取代的此處所定義的低級烷基。鹵代烷基的例子包括但不限于1，2-二氟丙基、1，2-二氯丙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基等。
本文中所用的術語“芳基”或“芳族的”意指含有至少一個芳族環的6至12個環碳原子的單環或二環基，條件是芳基的連接點在芳族環上。芳基任選地被一個或多個選自以下的取代基所獨立地取代烷基、鹵代烷基、羥基烷基、雜烷基、酰基、酰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基、-SO2NR′R″(其中R′和R″獨立地為氫或烷基)、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、羥基、鹵素、硝基、氰基、硫、亞甲二氧基或亞乙二氧基。更具體而言，術語芳基包括但不限于苯基、萘基、四氫萘基、3，4-亞甲二氧苯基(3，4-methylenedioxyphenyl)、1，2，3，4-四氫喹啉-7-基、1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基等。
本文中所用的術語“雜芳基”和“雜芳族的”意指含有至少一個芳族環的5至12個環原子的單環或二環基，所述的芳族環含有1個、2個或3個選自氮、氧和硫的環雜原子，其余的環原子為碳，條件是雜芳基的連接點在芳族環上。雜芳基環任選地被一個或多個選自以下的取代基所獨立地取代烷基、鹵代烷基、羥基烷基、雜烷基、酰基、酰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基、-SO2NR′R″(其中R′和R″獨立地為氫或烷基)、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、羥基、鹵素、硝基、氰基、硫、亞甲二氧基或亞乙二氧基。雜芳基部分的例子包括含有5至6個環原子和1至2個雜原子的單環芳族雜環，其包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、咪唑基、異噁唑基、吡咯基、吡唑基和嘧啶基乙基它們的衍生物；和含有9至10個環原子、包括1至3個雜原子的二環芳族雜環，其包括但不限于苯并呋喃基、四氫苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、異氮茚基、苯并噁唑基、喹啉基、5，6，7，8-四氫喹啉基、異喹啉基、5，6，7，8-四氫異喹啉基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并噻吩基以及它們的衍生物。
本文中所用的術語“雜烷基”意指其中1個、2個或3個氫原子被獨立地選自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n為0至2的整數)的取代基所替代的此處所定義的烷基，條件是雜烷基的連接點是通過碳原子，其中Ra為氫、酰基、烷基、環烷基或環烷基-C1-3烷基；Rb和Rc獨立地選自氫、酰基、烷基、環烷基或環烷基-C1-3烷基；當n為0時，Rd為氫、烷基、環烷基和環烷基-C1-3烷基，當n為1或2時，Rd為烷基、環烷基、環烷基-C1-3烷基、氨基、酰基氨基、單烷基氨基或二烷基氨基。代表性的例子包括但不限于2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基-1-羥基甲基-乙基、2，3-二羥基丙基、1-羥基甲基乙基、3-羥基丁基、2，3-二羥基丁基、2-羥基-1-甲基丙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺酰基-甲基、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基丙基等。
本文中所用的術語“雜環基”意指3至10個環原子的飽和的或不飽和的非芳族單環或二環基，其中1個或2個環原子為包含選自NR′、O或S(O)n(其中R′為烷基、雜烷基或氫且n為0至2的整數)的基團的雜原子，其余的環原子為碳。雜環基任選地被一個或多個選自以下的取代基所取代羥基、氧、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、雜烷基和酰基。術語雜環基包括但不限于四氫吡喃基、哌啶子基、四氫嘧啶-5-基、四氫嘧啶-1-基、N-甲基哌啶-3-基、哌嗪子基(piperazino)、N-甲基吡咯烷-3-基、3-吡咯烷基、嗎啉代、硫嗎啉代(thiomorpholino)、硫嗎啉-1-氧化物、硫嗎啉-1，1-二氧化物、吡咯啉基、咪唑啉基、四氫喹啉-1-基和四氫異喹啉-2-基等。
本文中所用的術語“芳基烷基”意指基團-R′R″，其中R′為亞烷基，且R″為此處所定義的芳基。芳基烷基的例子包括但不限于4-氟苯基甲基、3，4-二氯苯基乙基等。
本文中所用的術語“雜芳基烷基”意指基團-R′R″，其中R′為亞烷基，且R″為此處所定義的雜芳基。雜芳基烷基的例子包括但不限于例如3-吡啶基甲基、4-氯嘧啶-2-基-甲基、2-噻吩-2-基乙基等。
本文中所用的術語“雜環基烷基”意指基團-R′R″，其中R′為亞烷基，且R″為此處所定義的雜環基。雜環基烷基的例子包括但不限于四氫吡喃-2-基甲基、2-哌啶基甲基、3-哌啶基甲基、嗎啉-1-基丙基等。
本文中所用的術語“烷基氨基”意指基團-NR′R″，其中R′為氫，且R″為此處所定義的烷基。本文中所用的術語“二烷基氨基”意指基團-NR′R″，其中R′和R″為此處所定義的烷基。烷基氨基的例子包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、環丙基甲基氨基、二環丙基甲基氨基、二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、二(1-甲基乙基)氨基等。
術語“酰基”意指式-C(O)H的甲酰基或式-C(O)R′的羰基，其中R′選自C1-18烷基、環烷基、環烷基烷基、鹵代烷基、雜烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基或此處所定義的NR′R″，其中R′和R″為氫、烷基或R′、R″與它們所連接的氮形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基。
本文中所用的術語“烷亞基”意指二價基團＝CRR′，其中R和R′獨立地為此處所定義的烷基或氫。烷亞基的例子包括但不限于乙亞基、丙亞基、丁亞基等。
本文中所用的術語“環烷亞基”意指二價基團＝CRR′，其中R和R′與它們所連接的碳一起形成此處所定義的二價環烷基。環烷亞基的例子包括但不限于環戊亞基、3-氟環己亞基等。
本文中所用的術語“環烷基-烷亞基”意指二價基團＝CRR′，其中R為烷基或氫，且R′為此處所定義的環烷基。環烷基-烷亞基的例子包括但不限于環丙基甲亞基、環己基甲亞基、1-環戊基乙亞基等。
本文中所用的術語“環烷基烷基-烷亞基”意指二價基團＝CRR′，其中R為烷基或氫，且R′為此處所定義的環烷基烷基。環烷基烷基-烷亞基的例子包括但不限于2-環戊基乙亞基、1-環己基丙亞-2-基等。
本文中所用的術語“雜烷亞基”意指二價基團＝CRR′，其中R為雜烷基、鹵代烷基、烷基或氫，且R′為此處所定義的雜烷基或鹵代烷基。雜烷亞基的例子包括但不限于3，3，3-三氟丙亞基、2-羥基-丁亞基、3-氨基丙亞基等。
本文中所用的術語“雜環亞基”意指二價基團＝CRR′，其中R和R′與它們所連接的碳一起形成此處所定義的二價雜環基。雜環亞基的例子包括但不限于吡咯烷亞-2-基、四氫吡喃亞-4-基、哌啶亞-4-基等。
本文中所用的術語“雜環基-烷亞基”意指二價基團＝CRR′，其中R為烷基或氫，且R′為此處所定義的雜環基。雜環基-烷亞基的例子包括但不限于4-哌啶基甲亞基、4-甲基-1-哌嗪基甲亞基等。
本文中所用的術語“雜環基烷基-烷亞基”意指二價基團＝CRR′，其中R為烷基或氫，且R′為此處所定義的雜環基烷基。雜環基烷基-烷亞基的例子包括但不限于2-(四氫吡喃-4-基)乙亞基、1-(哌啶-3-基)丙亞-2-基等。
本文中所用的術語“芳基烷亞基”意指二價基團＝CRR′，其中R為芳基、烷基或氫，且R′為此處所定義的芳基。芳基烷亞基的例子包括但不限于4-氯苯基甲亞基、6，7-二甲氧基萘-2-基甲亞基等。
本文中所用的術語“芳基烷基-烷亞基”意指二價基團＝CRR′，其中R為烷基或氫，且R′為此處所定義的芳基烷基。芳基烷基-烷亞基的例子包括但不限于2-(4-三氟甲基-苯基)乙亞基、1-(3，4-二氯苯基)丙亞-2-基等。
本文中所用的術語“雜芳基烷亞基”意指二價基團＝CRR′，其中R為烷基或氫，且R′為此處所定義的雜芳基。
雜芳基烷亞基的例子包括但不限于3-吡啶基-甲亞基、4-氯-2-嘧啶基甲亞基等。
本文中所用的術語“雜芳基烷基-烷亞基”意指二價基團＝CRR′，其中R為烷基或氫，且R′為此處所定義的雜芳基烷基。雜芳基烷基-烷亞基的例子包括但不限于2-(4-三氟甲基嘧啶基)乙亞基、1-(噻吩-2-基)丙亞-2-基等。
可預期本文中所述的定義可以被附加在一起形成化學相關的組合，如“雜烷基芳基”、“鹵代烷基雜芳基”、“芳基烷基雜環基”、“烷基羰基”、“烷氧基烷基”等。
本文中所用的術語“任選的”或“任選地”意指隨后描述的事件或條件可以發生但是不必需發生，并且該描述包括其中事件或條件發生的情況和不發生的情況。例如，“任選的鍵”意指所述的鍵可以存在或可以不存在，且該描述包括單鍵、雙鍵或三鍵。
“異構”意指具有完全相同的分子式但性質或它們的原子鍵合順序不同或它們的原子在空間上的排列不同的化合物。原子在空間上的排列不同的異構體稱為“立體異構體”。相互間不是鏡像的立體異構體稱為“非對映異構體”，為不可重疊鏡像的立體異構體稱為“對映異構體”或者有時稱為旋光異構體。鍵合有四個不同取代基的碳原子稱為“手性中心”。
“手性異構體”意指具有一個手性中心的化合物。其具有手性相反的兩種對映體形式，可以以單個的對映體形式或以對映體的混合物形式存在。含有等量的手性相反的單個對映體的混合物稱為“外消旋混合物”。具有一個以上手性中心的化合物具有2n-1個對映體對，其中n為手性中心數。具有一個以上手性中心的化合物可以以單個非對映體形式或以稱為“非對映體混合物”的非對映體的混合物形式存在。當存在一個手性中心時，立體異構體可以用該手性中心的絕對構型(R或S)來表征。絕對構型是指連接在手性中心上的取代基在空間上的排列。所述的連接在手性中心上的取代基按照Cahn、Ingold和Prelog的排列規則(Sequence Rule)進行排列(Cahn等.Angew.Chem.Inter.編輯1966，5，385；errata 511；Cahn等.Angew.Chem.1966，78，413；Cahn和Ingold J.Chem.Soc.(倫敦)1951，612；Cahn等.Experientia 1956，12，81；Cahn，J.Chem.Educ.1964，41，116)。
“幾何異構體”意指具有繞雙鍵旋轉阻礙的非對映體。這些構型通過在其名稱中使用前綴順式和反式或Z和E來區分，按照Cahn-Ingold-Prelog規則它們表示在分子中基團在雙鍵的同側或對側。
“阻轉異構體(atropic isomer)”意指由于大基團阻礙圍繞中心鍵旋轉而存在旋轉阻礙的異構體。
本文中所用的短語“基本上純的”意指與其它可能的構型相比，存在至少約90％的所希望的化合物、對映體或立體異構體。
本文中所用的短語“可藥用(的)”意指可用于制備藥物組合物，所述的組合物通常是安全、無毒的，且在生物學和其它方面沒有不希望的性質，且對獸用和人用藥學用途均是可接受的。
本文中所用的短語化合物的“可藥用鹽”意指此處所定義的可藥用的并具有母體化合物的所希望的藥理活性的鹽。這樣的鹽包括(i)與無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成鹽；或與有機酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羥基萘酸、2-羥基乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水楊酸、琥珀酸、酒石酸、對甲苯磺酸、三甲基乙酸等；或(ii)當母體化合物中存在的酸性質子被金屬離子例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子替代時形成的鹽；或者與有機或無機堿配位形成的鹽。可接受的有機堿包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、丁三醇胺等。可接受的無機堿包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉和氫氧化鈉。
優選的可藥用鹽是與乙酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸、馬來酸、磷酸、酒石酸、檸檬酸、鈉、鉀、鈣、鋅和鎂形成的鹽。應當理解的是，所有對可藥用鹽的言及均包括此處所定義的該酸加成鹽的溶劑加成形式(溶劑合物)或晶形(多晶型物)。
術語“晶形”或“多晶型物”意指晶體結構，其中化合物可以以不同的晶體堆積排列結晶，所有的晶體結構均具有相同的元素組成。不同的晶形通常有不同的X-射線衍射圖譜、紅外光譜、熔點、密度、硬度、晶體形狀、光學性質和電性質、穩定性和溶解性。重結晶溶劑、結晶速率、貯存溫度和其它因素可以導致一種晶形占優勢。
本文中所用的術語“溶劑合物”意指含有化學計量的或非化學計量的溶劑的溶劑加成形式。一些化合物有在結晶固體狀態中捕獲固定摩爾比的溶劑分子從而形成溶劑合物的趨勢。如果溶劑是水，則形成的溶劑合物為水合物，當溶劑是醇時，則形成的溶劑合物為醇合物。通過使一分子或多分子水與一分子物質結合可形成水合物，其中水保持其分子狀態H2O，所述的結合能形成一種或多種水合物。
“個體”意指哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物意指哺乳類中的任何成員，包括但不限于人；非人靈長類動物如黑猩猩和其它猿類和猴類；農場動物如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家畜如兔、犬和貓；包括嚙齒類動物如大鼠、小鼠和豚鼠在內的實驗室動物等。非哺乳動物的例子包括但不限于鳥等。術語“個體”不表示特定的年齡或性別。
“治療有效量”意指當施用于個體以治療疾病狀態時足夠實現對該疾病狀態進行治療的化合物量。“治療有效量”將根據化合物、所治療的疾病狀態、所治療疾病的嚴重性、個體的年齡和相對健康狀況、施用的途徑和形式、主治醫師或獸醫執業者的判斷等因素而變化。
“疾病狀態”意指任何疾病、病癥、癥狀或適應癥。“治療”疾病狀態或疾病狀態的“治療”包括(i)預防疾病狀態，即，使疾病狀態的臨床癥狀在可能暴露于或易于罹患該疾病狀態但尚未感受到或顯示出該疾病狀態癥狀的個體中不發展；(ii)抑制疾病狀態，即，阻止疾病狀態或其臨床癥狀發展，或者(iii)減輕疾病狀態，即，使疾病狀態或其臨床癥狀暫時性或永久性消退。
“心境障礙”或“情感障礙”意指精神病理學病癥，其中情緒的普遍深入紊亂構成核心表現。這些術語包括焦慮和相關的神經癥、尤其是抑郁形式的神經癥。“心境障礙”或“情感障礙”的例子包括但不限于抑郁癥、重癥抑郁、單次發作抑郁癥、復發性抑郁癥、兒童虐待誘發的抑郁癥、產后抑郁癥、精神抑郁癥、單相障礙、伴有失眠表現的雙相性精神障礙和進食障礙、情緒惡劣、雙重抑郁癥(double depression)、病態和臨床抑郁癥、躁狂癥和躁郁循環性氣質。
一般而言，本申請中所用的命名基于AUTONOMTM4.0版，其是用于產生IUPAC系統命名的Beilstein研究所計算機化系統。
下列縮寫用于整個說明書中Ac2O乙酸酐；DME1，2-二甲氧基乙烷；DCE1，2-二氯乙烷；THF四氫呋喃；TEA三乙胺；rt室溫；SiO2硅膠；EtOH乙醇；MeOH甲醇；Et2O乙醚；EtOAc乙酸乙酯；NaNO2亞硝酸鈉；NaOAc乙酸鈉；DMSO二甲亞砜；pTsOH·H2O對甲苯磺酸一水合物；Pd(PPh3)4(0)四(三苯基膦)鈀(0)；BH3-THF硼烷-四氫呋喃復合物；EDCI1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺；HOBT1-羥基苯并三唑水合物。
本發明化合物的實施例提供以下實施例和制備的目的是使本領域技術人員能夠更清楚地理解本發明和實施本發明。它們不應被理解為對本發明范圍的限制，而僅僅是作為其示例和代表。

M+實測的(預測的)化合物制備本文中所述的式I和II的化合物可以用標準合成方法制備。具體而言，式I和II的某些化合物可以利用7-溴吲唑(3)作為中間體進行制備，該中間體的制備在流程

圖1中進行了說明。將3脫質子并用硫酸二甲酯將互變異構體陰離子進行N-烷基化，得到可分離的2-甲基-7-溴吲唑(4)和1-甲基-7-溴吲唑(18)的混合物。R3(任選取代的芳基或雜芳基)取代基可以通過本領域中眾所周知的標準的芳基偶聯方法引入。將所得的7-芳基(或雜芳基)吲唑例如4容易地轉化為流程圖1-3中所給出的本發明的化合物。類似的轉化可以用于將18轉化為式II的化合物。
流程圖1 (a)NaN3，H2SO4(67％)；(b)t-BuONO，CuBr2，CH3CN，60℃(57％；(c)碲，NaBH4，EtOH；(d)(i)NaNO2，HCl，H2O(ii)NaOAc，t-BuSH，EtOH；(e)t-BuO-K+DMSO，室溫(98％)；(f)(MeO)2SO2，NaOH，H2O；(g)Pd(PPh3)4(0)，Na2CO3，DME，H2O，2，4-二氯苯硼酸，回流(40％)；(h)n-BuLi，THF，-78°；(j)CO2；(k)HNO3，Ac2O；(l)H2，10％ Pd/C，MeOH；(m)(i)(PhO)2PON3，TEA，t-Bu-OH；(ii)TFA，CH2Cl2將4a硝化，得到區域異構的(regioisomeric)硝基吲唑混合物，由其容易地分離出3-硝基吲唑7a。可以在標準條件下將硝基取代基還原為相應的胺8a。另一種制備8a的路線包括用正丁基鋰處理4a以得到3-鋰化的雜環11，將其用二氧化碳淬滅以得到羧酸10a。利用Curtius重排或其變體可以由羧酸10a制備胺(J.March Advanced Organic Chemistry第4版，J Wiley& Sons紐約，1991；1090-1095頁)。
流程圖2 可以通過本領域眾所周知的各種方法實現從胺8a向酰胺12a的轉變(J.March Advanced Organic Chemistry第4版J Wiley & Sons紐約，1991；417-424頁)。將酰胺用硼烷-THF復合物或其它還原劑還原(J.Marchsupra，445-446頁)，得到仲胺13a，通過還原氨基化或通過第二個酰基化和還原序列可以將其進一步轉化為叔胺15a。或者，可以通過還原氨基化直接由8a制備叔胺14a(流程圖2)。逐步方法使得可以制備在氮原子上帶有不同取代基的叔胺。
可以用羰基化合物淬滅鋰化的雜環11(流程圖3)，得到甲醇5，甲醇5可以轉而被脫水，得到此處所述的烯烴6。脫水得到幾何異構體混合物。本發明包括純的E和Z異構體以及它們的混合物。該烯烴可以任選地被進一步轉化為相應的烷烴17。
流程圖3 5aR＝R′＝n-Pr 6aR＝n-Pr，R＝Et，R3＝2，4-二ClC6H3R3＝2，4-二ClC6H35bR＝R′＝n-Pr 6bR＝n-Pr，R＝Et，R3＝2，4，6-三MeC6H2R3＝2，4，6-三MeC6H2(a)RC(＝O)R′；(b)p-TsOH，PhCH3；(c)H2，Pd/C流程圖1-3中所述的一些化合物具有特定的R1、R2和R3取代基；但是，本領域技術人員應立即認識到這些反應也適用于本發明中所涉及的其它化合物。下列實施例中的反應序列是示例性的，并非旨在進行限制。
實施例17-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-(1-丙基-丁-1-烯基)-2H-吲唑鹽酸鹽(Ia) 步驟13-溴-2-硝基甲苯(流程圖1；1c)在N2氣氛下，將溴化銅(II)(3.52g，15.7mmol)在20mL干燥乙腈中的混合物加熱至65℃。一次性加入亞硝酸叔丁酯(2.35mL，2.03g，19.7mmol)。將3-甲基-2-硝基-苯胺(lb；2.00g，13.1mmol；J.Org Chem.1976 41(21)3357)在15mL乙腈中的溶液以足以保持輕微回流的速度加至上述溶液中。加入之后，將混合物在輕微回流下再加熱15分鐘。將反應混合物冷卻至室溫并在6N HCl溶液(150mL)和乙醚(150mL)之間分配。分離醚溶液，用鹽水洗滌，然后用MgSO4干燥。蒸發溶劑，得到2.76g不純的物質，將其用硅膠快速色譜法進行處理，用10％在己烷中的丙酮洗脫，得到1.62g(57％)1c，為淺黃綠色液體。
步驟22-溴-6-甲基苯胺(2a)在N2氣氛下，將蹄(21.6g，169.4mmol)和NaBH4(15.0g，396mmol)在575mL無水EtOH中的混合物在回流下加熱1小時，然后使其冷卻至室溫。一次性加入3-溴-2-硝基-甲苯(1c；7.32g，33.8mmol)在25mL EtOH中的溶液并將該混合物在室溫下攪拌2小時。通過CELITE墊過濾反應混合物，減壓蒸發濾液。將殘余物用Et2O(約200mL)吸收、用鹽水洗滌，然后用MgSO4干燥。蒸發溶劑，得到2.66g(42％)2a，為深色液體。
步驟3(2-溴-6-甲基苯基偶氮)-叔丁基-硫醚(2b)將2-溴-6-甲基苯胺(2a；1.18g，6.34mmol)和3.4mL 6N HCl在油浴中于60℃下加熱30分鐘，然后冷卻至0℃。滴加NaNO2(481mg，6.97mmol)在1.5mL H2O中的溶液，然后在冷卻下再攪拌1小時。用飽和NaOAc溶液將反應混合物緩沖至pH為4至5，然后一次性加至冰冷的叔丁基硫醇(0.80mL，629mg，6.97mmol)在14mL EtOH中的溶液中。將混合物升溫至室溫過夜。將反應混合物在EtOAc(50mL)和H2O(50mL)之間分配。用EtOAc(50mL)反萃取水層。將合并的EtOAc萃取液用鹽水洗滌并用MgSO4干燥。蒸發溶劑，得到1.46g(80％)2b。
步驟47-溴吲唑(3)在氬氣氛下，將(2-溴-6-甲基苯基偶氮)-叔丁基-硫醚(2b；880mg，3.06mmol)在10mL干燥DMSO中的溶液滴加至叔丁醇鉀(3.44g，30.6mmol)在25mL干燥DMSO中的溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然后傾入150g冰和150mL 2N HCl溶液中。用乙醚(2×150mL)萃取該混合物。將合并的醚萃取液用鹽水洗滌并用MgSO4干燥。蒸發溶劑，得到581mg(96％)3，為米黃色固體。
步驟57-溴-2-甲基吲唑(4)
在N2氣氛下，將7-溴吲唑(3；576mg，2.92mmol)和NaOH(510mg，12.7mmol)在15mL H2O中的混合物在油浴中加熱直至固體溶解，將所得溶液冷卻至65℃。加入硫酸二甲酯(0.78mL，1.03g，8.18mmol)，將混合物在65℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫并用CH2Cl2(2×50mL)萃取。將合并的CH2Cl2萃取液用鹽水洗滌并用NaSO4干燥。蒸發溶劑，得到775mg 1-甲基-和2-甲基-7-溴吲唑的混合物，將其用硅膠快速色譜法分離，用EtOAc∶己烷(1∶2)洗脫，得到251mg(45％)7-溴-2-甲基吲唑(4)。
步驟67-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑(4a)在氬氣氛下，將7-溴-2-甲基吲唑(4；251mg，1.19mmol)和Pd(PPh3)4(0)(42mg，0.035mmol)在5.5mL DME中攪拌30分鐘。加入2，4-二氯苯硼酸(454mg，2.38mmol)，隨后立即加入5.25mL 2M Na2CO3溶液。將混合物在輕微回流下加熱2小時，然后冷卻至室溫，用EtOAc(50mL)稀釋。然后，將混合物用鹽水洗滌并用MgSO4干燥。蒸發溶劑，得到深色油狀物，將其用硅膠快速色譜法進行處理，用EtOAc∶己烷(1∶2)洗脫，得到296mg(90％)4a，為無色粘性液體。
步驟74-[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-庚烷-4-醇(5a)在N2氣氛下，將吲唑4a(292mg，1.05mmol)溶解在5mL干燥THF中并冷卻至-78℃。通過注射器滴加正-BuLi(0.51mL，2.5M己烷溶液，1.26mmol)，然后在-78℃下攪拌45分鐘。滴加庚酮(0.22mL，180mg，1.58mmol)，然后使反應溫熱至室溫。將反應混合物用EtOAc(50mL)稀釋、依次用50％飽和NH4Cl溶液和鹽水洗滌，然后用MgSO4干燥。蒸發有機相，得到粗品，將其用硅膠快速色譜法進行處理，用EtOAc∶己烷(1∶3)洗脫，得到152mg(37％)5a。
步驟87-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-(1-丙基-丁-1-烯基)-2H-吲唑鹽酸鹽(Ia；流程圖3，6a)在N2氣氛下，將吲唑5a(220mg，0.56mmol)與pTsOH·H2O(27mg，0.14mmol)在8mL干燥PhMe中混合并在回流下加熱4小時。將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc(25mL)稀釋，然后依次用飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌，然后用MgSO4干燥。蒸發得到215mg粗產物，將其用硅膠快速色譜法進行處理，用EtOAc∶己烷(1∶4)洗脫，得到195mg(93％)Ia的游離堿，為粘性油狀物。將該油狀物溶解在Et2O(2mL)中，用1.0mL 1.0M HCl在Et2O中的溶液處理，得到Ia，為白色固體(150mg；65％)。
實施例22-甲基-3-(1-丙基-丁-1-烯基)-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑鹽酸鹽(Ib) (a)Pd(PPh3)4(0)，Na2CO3，DME，H2O，2，4，6-三甲基苯硼酸(53％)；(b)(i)n-BuLi，THF，-78°；(ii)4-庚酮(40％)；(c)p-TsOH·H2O，PhMe，回流(98％)步驟12-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑(4b)在氬氣氛下，將7-溴-2-甲基-2H-吲唑(4；0.35g，1.66mMol)和Pd(PPh3)4(0)(58mg，0.05mMol)在6mL DME中攪拌30分鐘。加入2，4，6-三甲基苯硼酸(0.54g，3.3mMol)，隨后立即加入碳酸鈉(0.62g，5.8mMol)在5mL水中的溶液。將混合物在輕微回流下加熱20小時，然后冷卻至室溫并用EtOAc(75mL)稀釋。然后，將混合物用鹽水洗滌并用MgSO4干燥。蒸發溶劑，得到淡黃色固體，將其用硅膠快速色譜法進行處理，用己烷∶EtOAc(9∶1)洗脫，得到4b，為灰白色固體0.21g(53％)。
步驟24-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-庚烷-4-醇(5b；流程圖1)使用實施例1中步驟7的方法制備該化合物，但是用2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑(4b)替代2-甲基-7-(2，4-二氯-苯基)-2H-吲唑。
步驟32-甲基-3-(1-丙基-丁-1-烯基)-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑鹽酸鹽(Ib或6b，流程圖1)使用實施例1的步驟8中的方法由4-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-庚烷-4-醇(5b)制備該化合物。
實施例33-(3-甲氧基-1-甲氧基甲基-丙烯基)-7-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2-甲基-2H-吲唑鹽酸鹽(Ig) (a)Pd(PPh3)4，Na2CO3，DME，2-甲基-4-甲氧基苯硼酸，回流，(93％)；(b)(i)n-BuLi，THF，-78°；(ii)MeOCH2CO(CH2)2OMe，(65％)；(c)p-TsOH·H2O，PhMe，回流。
步驟17-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2-甲基-2H-吲唑(4c)在氬氣氛下，將7-溴-2-甲基-2H-吲唑(4；1.76g，8.3mMol)和四(三苯基膦)鈀(0)(0.28g，0.25mMol)在15mL DME中攪拌30分鐘。加入4-甲氧基-2-甲基苯硼酸(1.52g，9.2mMol)，隨后立即加入碳酸鈉(3.1g，29.1mMol)在10mL水中的溶液。將混合物在輕微回流下加熱4小時，然后冷卻至室溫并用EtOAc(150mL)稀釋。將有機相用鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥。蒸發溶劑，得到油狀物，將其用硅膠快速色譜法進行處理，用己烷∶EtOAc(9∶1)洗脫，得到4c(1.9g；91％)。
步驟21，4-二甲氧基-2-[7-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-丁烷-2-醇(27c)在氮氣氛下，將吲唑4c(0.29g，0.79mMol)溶解在5mL干燥THF中并冷卻至-78℃。通過注射器滴加正-BuLi(0.4mL，2.5M己烷溶液，1mmol)，在-78℃下攪拌10分鐘。在-78℃下滴加1，4-二甲氧基-2-丁酮(0.16g，1.18mMol)，然后使反應混合物溫熱至室溫。用EtOAc(50mL)稀釋反應混合物，依次用飽和氯化銨溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸發溶劑，得到粗品，將其用硅膠快速色譜法進行處理，用己烷∶EtOAc(3∶1)洗脫，得到27c，為油狀物(0.196g；65％)。
步驟33-(3-甲氧基-1-甲氧基甲基-丙烯基)-7-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2-甲基-2H-吲唑鹽酸鹽(28c或Ig)在氮氣氛下，將甲醇27c(0.1g，0.26mMol)和p-TsOH·H2O(25mg，0.13mMol)在3mL PhMe中混合并在回流下加熱2小時。將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc(25mL)稀釋，然后依次用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸發溶劑，得到粗產物，將其用硅膠快速色譜法進行處理，用己烷∶EtOAc(4∶1)洗脫，得到Ig的游離堿，為油狀物(44mg；46％)。將該游離堿溶解在乙醚(1.5mL)中，用0.15mL 1.0M HCl在乙醚中的溶液處理，得到粘性油狀物Ig(25mg)。
實施例4[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-二丙基-胺鹽酸鹽(Id) (a)HNO3，Ac2O，HOAc；(b)H2，10％Pd/C，MeOH；(c)C2H5COCl，TEA，CH2Cl2；(d)BH3·THF，THF，回流；(e)C2H5CHO，NaB(OAc)3H，DCE，室溫步驟17-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-硝基-2H-吲唑(7a)將7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-吲唑(4a流程圖1；293mg，1.05mmol)溶解在3.0mL冰醋酸和0.3mL乙酸酐中，然后在冰浴中冷卻。一次性加入90％的硝酸(0.070mL；1.48mmol)并在室溫下攪拌1小時，然后在油浴中于50℃下加熱2小時。將反應混合物冷卻至室溫，然后用冰(～10g)處理。將混合物用乙醚(2×40mL)萃取。將合并的醚萃取液用飽和NaHCO3溶液(2×50mL)洗滌，然后用MgSO4干燥。蒸發得到3異構體的混合物，將其用硅膠快速色譜法(EtOAc∶己烷，1∶9)分離，得到77mg(22％)7a。
步驟27-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基胺(8a)將硝基吲唑7a和10mg 10％披鈀碳在7mL MeOH中混合，然后在氫氣氛(1atm)下攪拌過夜。過濾催化劑并蒸發溶劑，得到70mg 8a，將其不經進一步純化直接用于下一步驟。
步驟3N-[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-丙酰胺(22a)在氮氣氛下，將胺8a(70mg，0.23mmol)和TEA(0.037mL，26mg，0.26mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中并在冰浴中冷卻。加入丙酰氯(0.022mL，24mg，0.26mmol)，然后使其溫熱至室溫。當反應完全時，蒸發混合物，將殘余物用快速色譜法(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)進行處理，得到68mg(82％)22a。
步驟4[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-丙基-胺(23a)在N2氣氛下，將酰胺22a(68mg，0.19mmol)溶解在5mL干燥THF中。一次性加入1M BH3-THF溶液(0.40mL，0.40mmol)，將混合物在回流下加熱2小時，冷卻至室溫，小心地加入1mL 6N HCl，將混合物再在回流下加熱1小時，然后冷卻至室溫。用6N NaOH溶液將混合物調至堿性，然后用二氯甲烷(2×25mL)萃取。將合并的萃取液用鹽水洗滌并用Na2SO4干燥。蒸發溶劑，得到71mg 23a，為淡棕色粘性液體，將其不經進一步純化直接使用。
步驟5[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-二丙基-胺鹽酸鹽(24a或Id)在氮氣氛下，將胺23a和丙醛(0.032mL，26mg，0.44mmol)在3mL DCE中混合并在室溫下攪拌10分鐘。一次性加入Na(OAc)3BH(102mg，0.48mmol)，將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用20mL二氯甲烷稀釋，用稀NH4OH溶液洗滌。將CH2Cl2溶液分離并干燥(Na2SO4)。蒸發溶劑，得到殘余物，將其用快速色譜法(EtOAc∶己烷，1∶9)純化，得到27.4mg Id的游離堿，為粘性液體。將該游離堿溶解在1mL乙醚中，用0.1mL2M HCl在乙醚中的溶液處理，得到22mg Id，為白色固體。
實施例5[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-二丙基-胺鹽酸鹽(Ic) (a)(i)n-BuLi，THF，(ii)CO2，-78℃，(69％)；(b)(C6H5O)2P(O)N3，Et3N，t-BuOH(49％)；(c)TFA，CH2Cl2室溫(90％)；(d)C2H5CHO，Na(AcO)3BH，DCE，室溫(82％)步驟12-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-甲酸(10b)在氮氣氛下，將2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑(4b；0.31g，1.2mMol)溶解在5mL干燥THF中并冷卻至-78℃。通過注射器滴加正-BuLi(0.7mL，2.5M己烷溶液，1.75mMol)，在-78℃下攪拌15分鐘。將溫度升至-40℃并攪拌30分鐘。將反應冷卻至-78℃，向反應混合物中通入干燥二氧化碳氣體5分鐘，然后將反應混合物溫熱至室溫。用10％HCl溶液淬滅反應混合物，用EtOAc(50mL)萃取，用鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥。蒸發得到淡黃色固體，用乙醚處理、過濾、干燥，得到標題化合物，為灰白色固體0.24g(10b，69％)。
步驟2[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(25b)將2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-甲酸(10b；0.64g，2.17mMol)與3.0mL叔丁醇混合，加入0.6mL TEA。向混合物中加入0.6mL二苯基磷酰基疊氮化物，將反應混合物加熱至85℃達6小時。冷卻至室溫后，將反應混合物用EtOAc(25mL)稀釋，用1M硫酸氫鈉水溶液、碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌。將EtOAc溶液用硫酸鎂干燥并濃縮，得到粗品，將其用硅膠色譜法進行處理，用己烷∶EtOAc(9∶1)洗脫，得到0.39g(49％)25b，為灰白色固體。
步驟32-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基胺(8b)在室溫下，向[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]氨基甲酸叔丁酯(25b，0.35g，0.96mMol)在10mL二氯甲烷中的溶液中加入5mL三氟乙酸并攪拌20小時。然后用CH2Cl2稀釋反應混合物，用稀NH4OH水溶液洗滌。將水相用另外的CH2Cl2洗滌，之后，將合并的萃取液用硫酸鎂干燥并濃縮，得到8b，為灰白色固體(0.23g；90％)。
步驟4[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-二丙基-胺鹽酸鹽(26b或Ic)向2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基胺(8b，0.23g，0.86mMol)在15mL DCE中的溶液中加入丙醛(0.2mL，0.16g，2.77mMol)，幾分鐘后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.64g，3.02mMol)。將反應混合物在室溫下攪拌2天，在此期間加入另外的0.3mL丙醛和另外的0.64g三乙酰氧基硼氫化鈉。然后，用二氯甲烷稀釋該混合物，用稀NH4OH水溶液洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥并濃縮。將殘余物用硅膠色譜法進行處理，用乙酸乙酯/己烷梯度洗脫，得到Ic的游離堿，為深粉紅色固體0.175g(58％)。將該游離堿溶解在3mL乙醚中，用0.5mL 1.0M HCl在乙醚中的溶液處理，得到Ic，為灰白色固體(142mg)。
實施例6(2-甲氧基-乙基)-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-丙基-胺鹽酸鹽(Ie)和乙基-(2-甲氧基-乙基)-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-胺鹽酸鹽(Ih)的制備
(a)MeOCH2CH2COCl，Et3N，THF(78％)；(b)BH3·THF，THF(47％)；(c)R′CHO，Na(AcO)3BH，DCE，室溫(51％)步驟12-甲氧基-N-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-乙酰胺(19b)在氮氣氛下，將2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基胺(8b；0.17g，0.64mMol)和TEA(0.09mL，0.065g，0.66mMol)溶解在干燥THF(6mL)中并在冰浴中冷卻。加入甲氧基乙酰氯(0.06mL，0.071g，0.66mMol)，將反應混合物溫熱至室溫并攪拌2小時。將反應用冷水淬滅，用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥。濃縮有機相，得到19b，為淡粉紅色固體(0.16g；78％)。
步驟2(2-甲氧基-乙基)-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-胺(20b)在氮氣氛下，將2-甲氧基-N-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-乙酰胺(19b；0.16g，0.47mMol)溶解在7mL干燥THF中。一次性加入1M硼烷-THF復合物在THF中的溶液(0.95mL，0.95mMol)，將混合物在回流下加熱2小時，然后冷卻至室溫。然后，將反應混合物用10％HCl水溶液酸化并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將合并的萃取液用1M NaOH、水和鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥。蒸發溶劑，將殘余物用硅膠快速色譜法進行處理，用己烷∶丙酮(9∶1)洗脫，得到20b，為淡黃色半固體(0.072g；47％)。
步驟3(2-甲氧基-乙基)-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-丙基-胺鹽酸鹽(Ie)
向(2-甲氧基-乙基)-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-胺(20b，47mg，0.15mMol)在4mL DCE中的溶液中加入丙醛(0.03mL，0.024g，0.42mMol)，幾分鐘之后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.11g，0.52mMol)。將反應在室溫下攪拌4小時，然后用二氯甲烷稀釋并用稀氫氧化銨水溶液洗滌。將有機層用硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物用硅膠色譜法進行處理，用丙酮/己烷梯度洗脫，得到標題化合物的游離堿，為油狀物(28mg；51％)。將該游離堿溶解在1mL乙醚中，用0.1mL 1.0M HCl在乙醚中的溶液處理，得到Ie，為淡黃色粉末(20mg)。
乙基-(2-甲氧基-乙基)-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-胺鹽酸鹽(Ih)向(2-甲氧基-乙基)-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-胺(20b，0.113g，0.35mMol)在5mL二氯甲烷中的溶液中加入乙醛(0.07mL，0.055g，1.25mMol)，幾分鐘之后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.26g，1.23mMol)。將反應混合物在室溫下攪拌4小時，然后用二氯甲烷稀釋并用稀氫氧化銨水溶液洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥并蒸發溶劑。殘余物用硅膠色譜法進行處理，用丙酮/己烷梯度洗脫，得到標題化合物的游離堿，為油狀物(72mg；58％)。將該游離堿溶解在3mL乙醚中，用0.25mL 1.0MHCl在乙醚中的溶液處理，得到Ih，為粉紅色粉末，鹽酸鹽(65mg)。
類似地，根據實施例6制備了下列化合物環丙基甲基-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-丙基-胺三氟乙酸鹽(Ip)呋喃-2-基甲基-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-丙基-胺三氟乙酸鹽(Iq)[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-丙基-噻吩-2-基甲基-胺三氟乙酸鹽(Io)實施例7雙-(2-甲氧基-乙基)-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-胺鹽酸鹽(If)
(a)MeOCH2COCl，TEA，THF(89％)；(b)BH3·THFTHF，回流(c)HCl，Et2O(68％)步驟12-甲氧基-N-(2-甲氧基-乙基)-N-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-乙酰胺(21b)在氮氣氛下，將(2-甲氧基-乙基)-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-胺(20b，72mg，0.22mMol)和TEA(0.033mL，0.024g，0.24mMol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，并在冰浴中冷卻。加入甲氧基乙酰氯(0.02mL，0.024g，0.24mMol)，將反應混合物溫熱至室溫并攪拌2小時。用冷水淬滅反應混合物，用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥。蒸發溶劑，得到70mg(80％)21b，為油狀物。
步驟2雙-(2-甲氧基-乙基)-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-胺鹽酸鹽(If)在氮氣氛下，將2-甲氧基-N-(2-甲氧基-乙基)-N-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-乙酰胺(21b，70mg，0.18mMol)溶解在5mL干燥THF中。一次性加入1.0M BH3-THF復合物溶液(0.35mL，0.35mMol)，將混合物在回流下加熱2小時，然后冷卻至室溫。將反應混合物用10％HCl水溶液酸化并用EtOAc(2×25mL)萃取。將有機相用1M NaOH、水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。將殘余物用硅膠快速色譜法進行處理，用己烷∶丙酮(9∶1)洗脫，得到If的游離堿46mg(68％)，為油狀物。將該游離堿溶解在2mL乙醚中，用0.14mL 1.0M HCl在乙醚中的溶液處理，得到If(25mg)，為白色粉末。
實施例82-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-甲酸環丙基甲基-丙基-酰胺(Im)和環丙基甲基-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基甲基]-丙基-胺鹽酸鹽(In) (a)HOBT，EDCI，Et3N，CH2Cl2，c-C3H5CH2NH-n-Pr，室溫(66％)；(b)BH3·THF，THF，回流(76％).
2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-甲酸環丙基甲基-丙基-酰胺(Im)在N2氣氛下，將2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-吲唑-3-甲酸(10b；400mg，1.35mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(202mg，1.49mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDCI)(287mg，1.49mmol)、TEA(0.38mL，275mg，2.71mmol)和N-丙基-N-環丙基甲基胺(0.20mL，153mg，1.35mmol)在16mLCH2Cl2中混合，并在室溫下攪拌5小時。將反應混合物用EtOAc(50mL)稀釋，依次用1N HCl、H2O和飽和NaHCO3洗滌，然后用MgSO4干燥。蒸發溶劑，得到486mg粗產物，將其用快速色譜法(EtOAc∶己烷，1∶3)進行處理，得到350mg(66％)粘性液體，經放置其結晶產生白色固體(Im；mp112.5℃-113.8℃)。
環丙基甲基-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基甲基]-丙基-胺鹽酸鹽(In)在氮氣氛下，將(N-環丙基甲基-N-丙基)-2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)吲唑-3-甲酰胺(Im；263mg，0.67mmol)和1M硼烷-THF溶液(1.35mL，1.35mmol)在10mL干燥THF中混合并在回流下加熱過夜。小心地加入2NHCl溶液(4mL)并在回流下加熱20分鐘，然后使其在冰浴中冷卻。用6NNaOH溶液使混合物調成堿性，然后在EtOAc(30mL)和鹽水(25mL)之間分配。分離EtOAc層并用MgSO4干燥。蒸發溶劑，得到殘余物，將其用快速色譜法(1∶3 EtOAc∶己烷)進行處理，得到193mg(76％)粘性液體，經放置其結晶。將該游離堿轉化為灰白色固體二鹽酸鹽(In；mp 125.8℃-133.5℃)。
實施例9[7-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-二丙基-胺三氟乙酸鹽 步驟1將7-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(30；3.37g，12.5mmol)、60mL甲醇、20mL水和氫氧化鋰一水合物(1.61g，38.4mmol)的溶液在67℃下攪拌16.5小時，然后濃縮以除去甲醇。將殘余物在50mL水和50mL二氯甲烷之間分配。將水層用50mL二氯甲烷洗滌并用3mL濃鹽酸水溶液酸化。通過過濾分離沉淀的固體，用水充分洗滌并真空干燥，得到2.52g(79％)7-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸(31)，為淺黃色固體，將其不經進一步純化直接使用。
步驟2將7-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸(31；2.51g，9.84mmol)、25mL甲苯、25mL叔丁醇、三乙胺(4.2mL，30mmol)和二苯基磷酰基疊氮化物(6.4mL，30mmol)的溶液在室溫下攪拌1小時，然后加熱至100℃并攪拌28小時。溶液冷卻之后，加入50mL乙酸乙酯，將溶液依次用50mL水和50mL飽和NaCl水溶液洗滌，用MgSO4干燥，過濾并濃縮，得到黃色油狀物。通過柱色譜法(0→33％EtOAc/己烷)得到2.80g(87％)(7-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(32)，為淺黃色固體。
步驟3向(7-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(32；0.092g，0.28mmol)在2.8mL二氯甲烷中的溶液中加入1.5mL三氟乙酸。將該溶液攪拌5小時，然后用1M NaOH水溶液淬滅。用三份10mL的二氯甲烷萃取該混合物。將合并的有機層用MgSO4干燥、過濾并濃縮，得到0.072g(＞100％)7-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-基胺粗品。向該7-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-基胺粗品中加入7mL二氯乙烷和丙醛(0.072mL，0.99mmol)，將混合物攪拌10分鐘。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.237g，1.12mmol)，將混合物攪拌3小時。加入另外的丙醛(0.097mL，1.3mmol)，將混合物攪拌20分鐘。然后加入另外的三乙酰氧基硼氫化鈉(0.320g，1.51mmol)，將混合物攪拌19小時。加入另外的丙醛(0.074mL，1.0mmol)，將混合物攪拌1小時，然后加入另外的三乙酰氧基硼氫化鈉(0.250g，1.18mmol)，將混合物攪拌4小時。將混合物在二氯甲烷和1M NaOH水溶液之間分配，用三份50mL的二氯甲烷萃取水層。將合并的有機層用MgSO4干燥、過濾并濃縮，得到棕色油狀物。通過柱色譜法(0→10％EtOAc/己烷)得到0.062g(62％)(7-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-基)-二丙基-胺(33)。
步驟4將(7-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-基)-二丙基-胺(0.062g，0.20mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(0.014g，0.012mmol)、4-甲氧基-2-甲基-3-吡啶基硼酸(0.040g，0.24mmol)、1mL N，N-二甲基甲酰胺和0.4mL 2M K3PO4水溶液的混合物在65℃下攪拌8.5小時。真空除去溶劑，將粗混合物用反相HPLC純化，得到Ix。
實施例107-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸環丙基甲基-丙基-酰胺
步驟1向在-78℃下的7-溴-2-甲基-2H-吲唑(34；1.50g，7.12mmol)在50mLTHE中的溶液中加入2M二異丙基氨基鋰(LDA)在THF/庚烷/乙基苯中的溶液(4.3mL，8.6mmol)。將溶液在0-5℃下攪拌15分鐘，然后再次冷卻至-78℃。向溶液中一次性加入氯甲酸甲酯(0.66mL，8.5mmol)，在19小時期間將混合物進行攪拌同時緩慢溫熱至室溫。用硅膠淬滅反應并濃縮。通過柱色譜法(0→20％EtOAc/己烷)得到7-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(35a1.52g；79％；m.p.131-132℃)，為淺黃色固體。
步驟2將35a(0.750g，2.79mmol)、2，4-二氯苯硼酸(1.06g，5.57mmol)、10mL乙二醇二甲醚、四(三苯基膦)鈀(0)(0.097g，0.084mmol)和10mL 2M Na2CO3水溶液的混合物在85℃下攪拌過夜，然后使其冷卻。加入乙酸乙酯(50mL)，將混合物用30mL飽和NaCl水溶液洗滌，用MgSO4干燥，過濾并濃縮，得到黃色油狀物。通過柱色譜法(0→10％EtOAc/己烷)得到7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(35b0.582g；62％；m.p.128-131℃)，為白色固體。
步驟3向N-丙基環丙烷甲基胺(0.69mL，4.8mmol)在12mL苯中的溶液中緩慢加入2M三甲基鋁在庚烷中的溶液(2.4mL，4.8mmol)，將溶液攪拌75分鐘。將該溶液用移液管轉移至35b(0.200g，0.597mmol)在10mL苯中的溶液中。將溶液加熱至79℃，攪拌2天，然后冷卻至0-5℃。緩慢加入2MNaOH水溶液(20mL)，用三份20mL二氯甲烷萃取該混合物。將合并的有機層用40mL飽和NaCl溶液洗滌，用MgSO4干燥，過濾并濃縮，得到棕色油狀物。通過柱色譜法(0→20％EtOAc/己烷)得到7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸環丙基甲基-丙基-酰胺(35c0.117g；47％)，為油狀物。
類似地，根據實施例10制備了下列化合物7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸雙-(2-甲氧基-乙基)-酰胺三氟乙酸鹽(Iw)7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸二乙基酰胺三氟乙酸鹽(Iad)[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-嗎啉-4-基-甲酮(Iae)類似地，根據實施例10制備了下列化合物，區別在于在反應序列中使用7-溴-2-乙基吲唑，7-溴-2-乙基吲唑如實施例1的步驟5中所述制備，用硫酸二乙酯代替硫酸二甲酯。
7-(2，4-二氯-苯基)-2-乙基-2H-吲唑-3-甲酸環丙基甲基-丙基-酰胺三氟乙酸鹽(Iab)實施例117-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-((E)-1-丙基-丁-1-烯基)-2H-吲唑 步驟1向在-78℃下的7-溴-2-甲基-2H-吲唑(34；1.5g，7.1mmol)在18mL四氫呋喃(THF)中的溶液中加入2M LDA在THF/庚烷/乙基苯中的溶液(5.3mL，11mmol)。將該溶液在0-5℃下攪拌10分鐘，然后再冷卻至-78℃。向溶液加入4-庚酮(1.49mL，10.6mmol)，將溶液攪拌過夜，使其緩慢溫熱至室溫。加入飽和NaHCO3水溶液(40mL)，用三份30mL的乙酸乙酯萃取混合物。將合并的有機層用Na2SO4干燥、過濾并濃縮，得到棕色固體。通過柱色譜法(0→20％EtOAc/己烷)得到1.80g(78％)4-(7-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-基)-庚烷-4-醇(36)。
步驟2將4-(7-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-基)-庚烷-4-醇(36；1.75g，5.38mmol)、50mL甲苯和4-甲苯磺酸(1.23g，6.46mmol)的溶液在110℃下攪拌20小時，然后使其冷卻。加入飽和NaHCO3水溶液(50mL)，用三份30mL的乙酸乙酯萃取該混合物。將合并的有機層用MgSO4干燥、過濾并濃縮，得到棕色油狀物。通過柱色譜法(0→8％EtOAc/己烷)得到1.47g(89％)7-溴-2-甲基-3-((E)-1-丙基-丁-1-烯基)-2H-吲唑(37a)。
步驟3將7-溴-2-甲基-3-((E)-1-丙基-丁-1-烯基)-2H-吲唑(37a；1.47g，4.79mmol)、2，4-二氯苯基硼酸(1.32g，6.94mmol)、18mL乙二醇二甲醚、四(三苯基膦)鈀(0)(0.166g，0.143mmol)和20mL 2M Na2CO3水溶液的混合物在85℃下攪拌過夜，然后使其冷卻。加入乙酸乙酯(50mL)，將混合物用兩份40mL的飽和NaCl水溶液洗滌。用20mL乙酸乙酯萃取合并的水層。將合并的有機層用Na2SO4干燥、過濾并濃縮，得到棕色油狀物。通過柱色譜法(0→5％，EtOAc/己烷)得到1.57g(88％)7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-((E)-1-丙基-丁-1-烯基)-2H-吲唑(37b)，為白色固體。
實施例12藥物組合物口服施用的組合物
將各成分混合并分裝入膠囊中，每粒膠囊含有約100mg；一個膠囊約為一個總日劑量。
口服施用的組合物
將各成分混合并用溶劑如甲醇制粒。然后將制劑物質干燥，用合適的壓片機壓制成片(含有約20mg活性化合物)。
口服施用的組合物
將各成分混合，形成口服施用的混懸劑。
胃腸外制劑(IV)
將活性成分溶解在一份注射用水中。攪拌下加入足夠量的氯化鈉使溶液等張。用其余的注射用水將溶液補足重量，用0.2微米的膜濾器過濾并在無菌條件下包裝。
栓劑制劑
在蒸氣浴上將各成分一起熔化和混合，傾入含2.5g總重的模具中。局部用制劑
將除了水以外的所有成分混合并在攪拌下加熱至約60℃。然后在劇烈攪拌下加入足量的水以將各成分乳化，隨后加入水適量至約100g。
鼻噴霧制劑制備鼻噴霧劑形式的數種含有約0.025-0.5％活性化合物的水性混懸劑。該制劑任選地含有非活性成分如例如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、葡萄糖等。可以加入鹽酸以調節pH。鼻噴霧制劑可以通過鼻噴霧計量泵遞送，典型地每噴遞送約50-100微升制劑。典型的給藥時間表為每4-12小時2-4噴。
實施例13細胞內cAMP刺激分析在含有15％FBS的RPMI1640培養基中生長人Y-79視網膜母細胞瘤細胞。CAMP蓄積的測定使用NEN腺苷酸環化酶閃爍板試劑盒(SMP004)進行。將細胞從培養基中分離，用PBS洗滌2次(150×g，8分鐘)，重新懸浮(2E+6個細胞/ml)在刺激緩沖液(試劑盒中提供)中，然后加至96-孔閃爍板中(每孔50,000個細胞)。將各種濃度的供試化合物與細胞一起溫育20分鐘，然后加入hCRF(30nM)。總分析體積為100μl。加入hCRF后20分鐘后通過加入檢測緩沖液和[125I]cAMP終止分析。在室溫下2小時后，將混合物吸出，用Packard TopCount測定結合放射性。用交互作用曲線擬合法通過非線性回歸分析確定供試化合物抑制hCRF刺激的cAMP蓄積的功效。
實施例14CRF受體結合分析使人IMR-32神經母細胞瘤細胞在含有10％熱滅活FBS、1mM丙酮酸鈉和0.1mM非必需氨基酸的MEM培養基中生長至80％融合。根據Dieterich和DeSouza(1996)的方法制備細胞膜。將細胞(-5E+9)重新懸浮在10體積洗滌緩沖液(5mM Tris HCl，10mM MgCl2，2mM EGTA，pH7.4，在室溫下)中，用Polytron均化，然后在4℃下于45,000G下離心20分鐘。將細胞膜沉淀用洗滌緩沖液洗2次(在4℃下45,000G 20分鐘)，然后重新懸浮(50mM Tris HCl，10mM MgCl2，2mM EGTA，pH7.4，在室溫下)。使用Pierce試劑和BSA作為標準物測定蛋白濃度。將1-1.5mL的等分試樣貯存在-80℃下直至進行結合分析。
競爭結合分析以250μl的終體積進行，其中包含分析緩沖液(50mMTris-HCI，10mM MgCl2，2mM EGTA，0.2％BSA，0.1mM桿菌肽和100kIU/mL抑酶肽，pH7.2，在室溫下)、0.05nM[125I]Tyr0-羊CRF(Du PontNew England Nuclear)、50μg膜蛋白和各種濃度的供試化合物。用1μMhCRF測定非特異性結合。在25℃下溫育2小時后，通過在96-w GF/C過濾板上過濾用Packard Harvester(Filtermate 196)終止結合反應。所述96-w過濾板用0.3％聚乙烯亞胺預處理并用洗滌緩沖液(50mM Tris-HCl，10mM MgCl2，2mM EGTA，0.2％BSA，pH7.2，在4℃下)預先洗滌。通過用洗滌緩沖液進行4次快速洗滌(0.8mL/孔)除去未結合的放射性。使用Packard TopCount對放射性進行定量。使用非線性迭代曲線擬合對數據進行分析，得到IC50和Hill斜率值。pKi值由pIC50值得到(IC50的負對數)。
在受體結合和功能分析中，本發明的化合物具有活性。在CRF1功能分析中，代表性例子的pIC50值如表2所示
以它們的特定形式或以完成所公開的功能的方式或以實現所公開的結果的方法或過程來表示的以上說明書中或以下權利要求中或附圖中所公開的特征可以酌情被分別地或以這些特征的任何組合被用于以多種形式實現本發明。
以上已經通過舉例說明和實施例的方式在一定程度上詳細地描述了本發明，其目的在于使其清楚明了。對本領域技術人員而言顯而易見的是在所附權利要求范圍內可以進行許多變化和修改。因此，應當理解的是以上的描述旨在舉例說明而非進行限制。因此，本發明的范圍不應參照以上的說明書來確定，而應參照以下所附的權利要求以及這些權利要求的等價物的全部范圍來確定。
所有在本申請中引用的專利、專利申請和出版物在此均全文引入作為參考，就如同各單個的專利、專利申請或出版物逐一列出一樣。
權利要求
1.式I或II的化合物 其中R2為氫、C1-6烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、芳基或芳基烷基，其中所述的芳基或芳基烷基任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基和鹵素；R3為芳基或雜芳基，各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、單烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；R1在式I化合物的情況下，為-NRaRb、-CRcRdRe、CO2Ra或-C(O)NRaRb；或者在式II化合物的情況下，為-NRaRb、-CRcRdRe、CO2Ra；或者在式I或II化合物的情況下，為氫、環烯基、芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基、-C(O)NRa’Rb’和-NRa’Rb’，其中Ra’和Rb’各自獨立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；Ra和Rb各自獨立地選自氫、C1-9烷基、羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷硫基烷基、羧基烷基、酰基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、二-C3-6環烷基C1-3烷基、C1-6雜烷基、氨基烷基、氨基羰基烷基、氰基烷基、C5-8雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、苯基烷基、二苯基烷基和既被C3-6環烷基取代又被苯基取代的C1-3烷基，其中所述的環烷基、苯基、芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、氰基、酰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基和鹵素，且所述的氨基各自任選地被烷基單取代或二取代；或者Ra和Rb與它們所連接的氮一起形成選自以下的雜環基或雜芳基環吡咯烷、哌啶、高哌啶、四氫吡啶、1，2，3，4-四氫喹啉、1，2，3，4-四氫異喹啉、四氫嘧啶、六氫嘧啶、吡唑烷、哌嗪、嗎啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑，其中所述的環各自任選地被一個或多個選自以下的取代基所取代羥基、氧、烷基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰基、酰基氨基、氨基羰基、氨基羰基烷基、氨基羰基氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基和苯基，其中所述的苯基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和鹵素，且所述的氨基各自任選地被烷基單取代或二取代，或被包含在吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基中；Rc為氫、羥基、C1-6烷氧基或-NRaRb；Rd和Re各自獨立地選自氫、C1-9烷基、羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷硫基烷基、雜烷基、雜環基、雜環基烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、二-C3-6環烷基-C1-3烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、苯基烷基、二苯基-C1-3烷基和既被C3-6環烷基取代又被苯基取代的C1-3烷基，其中所述的環烷基、苯基、芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和鹵素；或者Rc和Rd一起形成選自以下的二價基團C1-6烷亞基、C1-6雜烷亞基、C3-6環烷亞基、C3-6環烷基-烷亞基、C3-6環烷基-C1-3烷基-烷亞基、C3-6雜環亞基、C3-6雜環基-C1-3烷亞基、C3-6雜環基烷基-C1-3烷亞基、芳基-C1-3烷亞基、芳基-C1-3烷基-烷亞基、雜芳基-C1-3烷亞基和雜芳基烷基-C1-3烷亞基，其中所述的環烷基、芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和鹵素；或者Rd和Re與它們所連接的碳一起形成環烷基或雜環基環；Ra和Rb各自獨立地選自氫、C1-9烷基、羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷硫基烷基、羧基烷基、酰基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、二-C3-6環烷基-C1-3烷基、C1-6雜烷基、氨基烷基、氨基羰基烷基、氰基烷基、C5-8雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、苯基烷基、二苯基-C1-3烷基和既被C3-6環烷基取代又被苯基取代的C1-3烷基，其中所述的環烷基、苯基、芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、氰基、酰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基和鹵素，且所述的氨基各自任選地被烷基單取代或二取代；或者Ra和Rb與它們所連接的氮一起形成選自以下的雜環基或雜芳基環吡咯烷、哌啶、高哌啶、四氫吡啶、1，2，3，4-四氫喹啉、1，2，3，4-四氫異喹啉、四氫嘧啶、六氫嘧啶、吡唑烷、哌嗪、嗎啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑，其中所述的環各自任選地被一個或多個選自以下的取代基所取代羥基、氧、烷基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰基、酰基氨基、氨基羰基、氨基羰基烷基、氨基羰基氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基和苯基，其中所述的苯基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和鹵素，且所述的氨基各自任選地被烷基單取代或二取代，或被包含在吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基中；或其單個的異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物或可藥用鹽。
2.式I的化合物 其中R1為-NRaRb、-CRcRdRe、CO2Ra或-C(O)NRaRb；或R1為氫、環烯基、芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基、-C(O)NRa’Rb’和-NRa’Rb’，其中Ra’和Rb’各自獨立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；R2為氫、C1-6烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、芳基或芳基烷基，其中所述的芳基或芳基烷基任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基和鹵素；R3為芳基或雜芳基，各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、單烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；Ra和Rb各自獨立地選自氫、C1-9烷基、羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷硫基烷基、羧基烷基、酰基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、二-C3-6環烷基C1-3烷基、C1-6雜烷基、氨基烷基、氨基羰基烷基、氰基烷基、C5-8雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、苯基烷基、二苯基烷基和既被C3-6環烷基取代又被苯基取代的C1-3烷基，其中所述的環烷基、苯基、芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、氰基、酰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基和鹵素，且所述的氨基各自任選地被烷基單取代或二取代；或者Ra和Rb與它們所連接的氮一起形成選自以下的雜環基或雜芳基環吡咯烷、哌啶、高哌啶、四氫吡啶、1，2，3，4-四氫喹啉、1，2，3，4-四氫異喹啉、四氫嘧啶、六氫嘧啶、吡唑烷、哌嗪、嗎啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑，其中所述的環各自任選地被一個或多個選自以下的取代基所取代羥基、氧、烷基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰基、酰基氨基、氨基羰基、氨基羰基烷基、氨基羰基氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基和苯基，其中所述的苯基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和鹵素，且所述的氨基各自任選地被烷基單取代或二取代，或被包含在吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基中；Rc為氫、羥基、C1-6烷氧基或-NRaRb；Rd和Re各自獨立地選自氫、C1-9烷基、羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷硫基烷基、雜烷基、雜環基、雜環基烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、二-C3-6環烷基-C1-3烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、苯基烷基、二苯基-C1-3烷基和既被C3-6環烷基取代又被苯基取代的C1-3烷基，其中所述的環烷基、苯基、芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和鹵素；或者Rc和Rd一起形成選自以下的二價基團C1-6烷亞基、C1-6雜烷亞基、C3-6環烷亞基、C3-6環烷基-烷亞基、C3-6環烷基-C1-3烷基-烷亞基、C3-6雜環亞基、C3-6雜環基-C1-3烷亞基、C3-6雜環基烷基-C1-3烷亞基、芳基-C1-3烷亞基、芳基-C1-3烷基-烷亞基、雜芳基-C1-3烷亞基和雜芳基烷基-C1-3烷亞基，其中所述的環烷基、芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和鹵素；或者Rd和Re與它們所連接的碳一起形成環烷基或雜環基環；Ra和Rb各自獨立地選自氫、C1-9烷基、羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷硫基烷基、羧基烷基、酰基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、二-C3-6環烷基-C1-3烷基、C1-6雜烷基、氨基烷基、氨基羰基烷基、氰基烷基、C5-8雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、苯基烷基、二苯基-C1-3烷基和既被C3-6環烷基取代又被苯基取代的C1-3烷基，其中所述的環烷基、苯基、芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、氰基、酰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基和鹵素，且所述的氨基各自任選地被烷基單取代或二取代；或者Ra和Rb與它們所連接的氮一起形成選自以下的雜環基或雜芳基環吡咯烷、哌啶、高哌啶、四氫吡啶、1，2，3，4-四氫喹啉、1，2，3，4-四氫異喹啉、四氫嘧啶、六氫嘧啶、吡唑烷、哌嗪、嗎啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑，其中所述的環各自任選地被一個或多個選自以下的取代基所取代羥基、氧、烷基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰基、酰基氨基、氨基羰基、氨基羰基烷基、氨基羰基氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基和苯基，其中所述的苯基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和鹵素，且所述的氨基各自任選地被烷基單取代或二取代，或被包含在吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基中；或其單個的異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物或可藥用鹽。
3.式I的化合物 其中R1為-NRaRb、-CRcRdRe、CO2Ra或-C(O)NRaRb；或R1為氫、環烯基、芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基、-C(O)NRa’Rb’和-NRa’Rb’，其中Ra’和Rb’各自獨立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；R2為氫、C1-6烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、芳基或芳基烷基，其中所述的芳基或芳基烷基任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基和鹵素；R3為芳基或雜芳基，各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、單烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；Ra和Rb各自獨立地選自氫、C1-9烷基、羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷硫基烷基、羧基烷基、酰基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、二-C3-6環烷基C1-3烷基、C1-6雜烷基、氨基烷基、氨基羰基烷基、氰基烷基、C5-8雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、苯基烷基、二苯基烷基和既被C3-6環烷基取代又被苯基取代的C1-3烷基，其中所述的環烷基、苯基、芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、氰基、酰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基和鹵素，且所述的氨基各自任選地被烷基單取代或二取代；或者Ra和Rb與它們所連接的氮一起形成選自以下的雜環基或雜芳基環吡咯烷、哌啶、高哌啶、四氫吡啶、1，2，3，4-四氫喹啉、1，2，3，4-四氫異喹啉、四氫嘧啶、六氫嘧啶、吡唑烷、哌嗪、嗎啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑，其中所述的環各自任選地被一個或多個選自以下的取代基所取代羥基、氧、烷基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰基、酰基氨基、氨基羰基、氨基羰基烷基、氨基羰基氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基和苯基，其中所述的苯基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和鹵素，且所述的氨基各自任選地被烷基單取代或二取代，或被包含在吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基中；Rc為氫、羥基、C1-6烷氧基或-NRaRb；Rd和Re各自獨立地選自氫、C1-9烷基、羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷硫基烷基、雜烷基、雜環基、雜環基烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、二-C3-6環烷基-C1-3烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、苯基烷基、二苯基-C1-3烷基和既被C3-6環烷基取代又被苯基取代的C1-3烷基，其中所述的環烷基、苯基、芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和鹵素；或者Rc和Rd一起形成選自以下的二價基團C1-6烷亞基、C1-6雜烷亞基、C3-6環烷亞基、C3-6環烷基-烷亞基、C3-6環烷基-C1-3烷基-烷亞基、C3-6雜環亞基、C3-6雜環基-C1-3烷亞基、C3-6雜環基烷基-C1-3烷亞基、芳基-C1-3烷亞基、芳基-C1-3烷基-烷亞基、雜芳基-C1-3烷亞基和雜芳基烷基-C1-3烷亞基，其中所述的環烷基、芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和鹵素；或者Rd和Re與它們所連接的碳一起形成環烷基或雜環基環；Ra和Rb各自獨立地選自氫、C1-9烷基、羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷硫基烷基、羧基烷基、酰基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、二-C3-6環烷基-C1-3烷基、C1-6雜烷基、氨基烷基、氨基羰基烷基、氰基烷基、C5-8雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、苯基烷基、二苯基-C1-3烷基和既被C3-6環烷基取代又被苯基取代的C1-3烷基，其中所述的環烷基、苯基、芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、氰基、酰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基和鹵素，且所述的氨基各自任選地被烷基單取代或二取代；或者Ra和Rb與它們所連接的氮一起形成選自以下的雜環基或雜芳基環吡咯烷、哌啶、高哌啶、四氫吡啶、1，2，3，4-四氫喹啉、1，2，3，4-四氫異喹啉、四氫嘧啶、六氫嘧啶、吡唑烷、哌嗪、嗎啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑，其中所述的環各自任選地被一個或多個選自以下的取代基所取代羥基、氧、烷基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰基、酰基氨基、氨基羰基、氨基羰基烷基、氨基羰基氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基和苯基，其中所述的苯基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和鹵素，且所述的氨基各自任選地被烷基單取代或二取代，或被包含在吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基中；或其單個的異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物或可藥用鹽。
4.式II的化合物 其中R1為-NRaRb、-CRcRdRe、CO2Ra；或R1為氫、環烯基、芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基、-C(O)NRa’Rb’或-NRa’Rb’，其中Ra’或Rb’各自獨立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；R2為氫、C1-6烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、芳基或芳基烷基，其中所述的芳基或芳基烷基任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基和鹵素；R3為芳基或雜芳基，各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、單烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；Ra和Rb各自獨立地選自氫、C1-9烷基、羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷硫基烷基、羧基烷基、酰基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、二-C3-6環烷基C1-3烷基、C1-6雜烷基、氨基烷基、氨基羰基烷基、氰基烷基、C5-8雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、苯基烷基、二苯基烷基和既被C3-6環烷基取代又被苯基取代的C1-3烷基，其中所述的環烷基、苯基、芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、氰基、酰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基和鹵素，且所述的氨基各自任選地被烷基單取代或二取代；或Ra和Rb與它們所連接的氮一起形成選自以下的雜環基或雜芳基環吡咯烷、哌啶、高哌啶、四氫吡啶、1，2，3，4-四氫喹啉、1，2，3，4-四氫異喹啉、四氫嘧啶、六氫嘧啶、吡唑烷、哌嗪、嗎啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑，其中所述的環各自任選地被一個或多個選自以下的取代基所取代羥基、氧、烷基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰基、酰基氨基、氨基羰基、氨基羰基烷基、氨基羰基氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基和苯基，其中所述的苯基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和鹵素，且所述的氨基各自任選地被烷基單取代或二取代，或被包含在吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基中；Rc為氫、羥基、C1-6烷氧基或-NRaRb；Rd和Re各自獨立地選自氫、C1-9烷基、羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷硫基烷基、雜烷基、雜環基、雜環基烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、二-C3-6環烷基-C1-3烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、苯基烷基、二苯基-C1-3烷基和既被C3-6環烷基取代又被苯基取代的C1-3烷基，其中所述的環烷基、苯基、芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和鹵素；或Rc和Rd一起形成選自以下的二價基團C1-6烷亞基、C1-6雜烷亞基、C3-6環烷亞基、C3-6環烷基-烷亞基、C3-6環烷基-C1-3烷基-烷亞基、C3-6雜環亞基、C3-6雜環基-C1-3烷亞基、C3-6雜環基烷基-C1-3烷亞基、芳基-C1-3烷亞基、芳基-C1-3烷基-烷亞基、雜芳基-C1-3烷亞基和雜芳基烷基-C1-3烷亞基，其中所述的環烷基、芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和鹵素；或Rd和Re與它們所連接的碳一起形成環烷基或雜環基環；Ra和Rb各自獨立地選自氫、C1-9烷基、羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷硫基烷基、羧基烷基、酰基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、二-C3-6環烷基-C1-3烷基、C1-6雜烷基、氨基烷基、氨基羰基烷基、氰基烷基、C5-8雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、苯基烷基、二苯基-C1-3烷基和既被C3-6環烷基取代又被苯基取代的C1-3烷基，其中所述的環烷基、苯基、芳基或雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、氰基、酰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基和鹵素，且所述的氨基各自任選地被烷基單取代或二取代；或Ra和Rb與它們所連接的氮一起形成選自以下的雜環基或雜芳基環吡咯烷、哌啶、高哌啶、四氫吡啶、1，2，3，4-四氫喹啉、1，2，3，4-四氫異喹啉、四氫嘧啶、六氫嘧啶、吡唑烷、哌嗪、嗎啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑，其中所述的環各自任選地被一個或多個選自以下的取代基所取代羥基、氧、烷基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰基、酰基氨基、氨基羰基、氨基羰基烷基、氨基羰基氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基和苯基，其中所述的苯基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和鹵素，且所述的氨基各自任選地被烷基單取代或二取代，或被包含在吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基中；或其單個的異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物或可藥用鹽；條件是如果R1為-CRcRdRe，R2為氫或烷基，R3為5-或6-元雜芳族環，且(i)Rc為氫且Rd和Re中的一個為氫或烷基，則如果Rd和Re中的碳原子總數為0至3，Rd和Re中的另一個不為氫或烷基，或(ii)Rc為氫且Rd和Re中的一個為氫或烷基，則Rd和Re中的另一個不為烷氧基、烷氧基烷基、雜環基、雜環基烷基或雜烷基；或(iii)Rc為NRaRb且Ra和Rb中的一個為氫或C1-3烷基，則Ra和Rb中的另一個不為氫或C1-3烷基。
5.權利要求1的式I化合物，其中R1為-NRaRb、-CRcRdRe、CO2Ra或-C(O)NRaRb。
6.權利要求1的式I化合物，其中R2為C1-6烷基。
7.權利要求1的式I化合物，其中R3為芳基或雜芳基，各自任選地被一個或多個獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基和鹵素的取代基所取代。
8.權利要求1的式I化合物，其選自7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-(1-丙基-丁-1-烯基)-2H-吲唑鹽酸鹽，2-甲基-3-(1-丙基-丁-1-烯基)-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑鹽酸鹽，3-(3-甲氧基-1-甲氧基甲基-丙烯基)-7-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2-甲基-2H-吲唑鹽酸鹽，[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-二丙基-胺鹽酸鹽，[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-二丙基-胺鹽酸鹽，(2-甲氧基-乙基)-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-丙基-胺鹽酸鹽，乙基-(2-甲氧基-乙基)-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-胺鹽酸鹽，環丙基甲基-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-丙基-胺三氟乙酸鹽，呋喃-2-基甲基-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-丙基-胺三氟乙酸鹽，[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-丙基-噻吩-2-基甲基-胺三氟乙酸鹽，雙-(2-甲氧基-乙基)-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-胺鹽酸鹽，2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-甲酸環丙基甲基-丙基-酰胺，環丙基甲基-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基甲基]-丙基-胺鹽酸鹽，[7-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-二丙基-胺三氟乙酸鹽，7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸環丙基甲基-丙基-酰胺，7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸雙-(2-甲氧基-乙基)-酰胺三氟乙酸鹽，7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸二乙基酰胺三氟乙酸鹽，[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-嗎啉-4-基-甲酮，7-(2，4-二氯-苯基)-2-乙基-2H-吲唑-3-甲酸環丙基甲基-丙基-酰胺三氟乙酸鹽，7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-((E)-1-丙基-丁-1-烯基)-2H-吲唑，[7-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-二丙基-胺鹽酸鹽，(2-甲氧基-乙基)-[7-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-丙基-胺鹽酸鹽，環丙基甲基-(2-甲氧基-乙基)-[7-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-胺鹽酸鹽，7-(2，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3-(1-丙基-丁-1-烯基)-2H-吲唑鹽酸鹽，環丙基甲基-[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-丙基-胺鹽酸鹽，環丙基甲基-[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基甲基]-丙基-胺三氟乙酸鹽，[7-(2，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-二丙基-胺鹽酸鹽，4-({[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-丙基-氨基}-甲基)-芐腈三氟乙酸鹽，芐基-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-丙基-胺三氟乙酸鹽，7-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-2-甲基-3-((E)-1-丙基-丁-1-烯基)-2H-吲唑鹽酸鹽，二甲基-{4-甲基-5-[2-甲基-3-((E)-1-丙基-丁-1-烯基)-2H-吲唑-7-基]-吡啶-2-基}-胺三氟乙酸鹽，[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-丙基-噻唑-2-基甲基-胺三氟乙酸鹽，(3，4-二甲氧基-芐基)-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-丙基-胺三氟乙酸鹽和7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-嗎啉-4-基甲基-2H-吲唑。
9.包含治療有效量的至少一種權利要求1的式I或II的化合物或其單個的異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物或可藥用鹽以及與之混合的至少一種可藥用載體的藥物組合物。
10.治療患有可通過用CRF受體拮抗劑治療而減輕的疾病狀態的個體的方法，該方法包括對所述個體施用治療有效量的權利要求1的式I或II的化合物或其單個的異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物或可藥用鹽。
11.權利要求10的方法，其中疾病狀態選自恐怖癥、與應激有關的疾病、心境障礙、進食障礙、廣泛性焦慮癥、應激誘發的胃腸功能障礙、神經變性疾病和神經精神病癥。
12.權利要求1的式I或II的化合物在制備藥物組合物中的用途，所述的藥物組合物用于治療可通過用CRF受體拮抗劑治療而減輕的疾病狀態。
13.上文所述的發明。
全文摘要
本發明涉及一般為CRF－1受體拮抗劑的式I或式II所示的化合物其中R
文檔編號A61K31/4439GK1732158SQ200380107969
公開日2006年2月8日 申請日期2003年11月24日 優先權日2002年12月2日
發明者R·L·庫諾伊爾, D·G·拉菲黑德, C·奧揚 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司