專利名稱：化合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及藥學上有用的化合物，它們作為藥品的用途，包括它們的藥物制劑以及它們的制備方法。
歐洲專利申請EP-A-0 264 114和EP-A-0 267 439公開了一些苯基烷基-和苯基烷氧基吡啶鏈烷醇衍生物和它們作為血小板激活因子(PAF)拮抗劑的用途。EP-A-0267 439(G.D.Searle & Co.)中的實施例11介紹了α-[3-(4-甲氧基苯基)乙基]3-哌啶基丙醇
根據本發明提供了式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的衍生物，在后面的文中統稱為“本發明的化合物”，所述式(Ⅰ)化合物如下
其中X表示(CH2)nO,(CHS2)n或C2亞烷基；n表示1或2；Ar1代表2,3-二氫化茚基，四氫萘基，萘基或苯基，其中后兩個基團可由選自氯，氟，OR1,O(CH2)mCONR20R21,C(O)R2,C1-6烷基(任選由一個或多個氟原子取代)，吡啶基，噻嗪基，苯基或C7-9烷基苯基的一個或多個取代基取代，其中后兩個取代基任選由選自鹵素，硝基，OR3,C1-6烷基(任選由一個或多個氟原子取代)，C(O)R4,C(O)OR5,C(O)N(R6)R7,CN,CH2OR14,CH2NR15R16,N(R8)R9,N(R10)SO2R11,N(R12)C(O)R13,OC(O)R19和SO2NR17R18的一個或多個取代基取代；m表示1-3的整數；R1,R2和R3分別代表H,C1-10烷基(任選由一個或多個氟原子取代)，C7-9烷基苯基或苯基，其中后一個基團任選由羥基取代；及R4,R5,R6,R7,R8,R9,R10,R11,R12,R13,R14,R15,R16,R17,R18,R19,R20和R21分別代表H,C1-6烷基(任選由一個或多個氟原子取代)或苯基；其中任一所示的烷基中可插入一個或多個氧原子；其條件是，當X表示CH2CH2時,Ar1不能表示苯基或具有一個或多個OR1取代基的苯基，其中R1表示C1-10烷基。
我們優選X代表CH2O,CH2S或C2亞烷基和Ar1代表-萘基，其可由一個或多個選自氯，氟，OR1,O(CH2)mCONR20R21和C1-6烷基(任選由一個或多個氟原子取代)；或聯苯基，其可在與X相鄰的環上由一個或多個選自氯，氟，OR1,O(CH2)mCONR20R21和C1-6烷基(任選由一個或多個氟原子取代)的取代基取代；及在遠離X的環上可由一個或多個選自鹵素，硝基，OR3,C1-6烷基(任選由一個或多個氟原子取代)，C(O)R4,C(O)OR5,C(O)N(R6)R7,CN,CH2OR14,CH2NR15R16,N(R8)R9,N(R10)SO2R11,N(R12)C(O)R13,OC(O)R19和SO2NR17R18的取代基取代。
藥學上可接受的衍生物包括溶劑化物和鹽。可提及的具體的鹽包括鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽，甲磺酸鹽和草酸鹽。
X可表示的亞烷基和R1,R2和R3可表示的烷基苯基的烷基部分可為飽和的或不飽和的。烷基苯基是通過所述基團的烷基部分聯接到所述化合物的其它部分上(并可為不飽和的或插入一個或多個氧原子)，有別于烷基取代的苯基。R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9,R10,R11,R12,R13,R14,R15,R16,R17,R18,R19,R20和R21可代表的烷基或可在形成Ar1部分的一個或多個芳環上取代的烷基可以是飽和的或不飽和的，直鏈的或支鏈的，環狀的或芳環的(包括由環烷基如環丙基甲基取代的烷基)。
根據本發明也提供了前文定義的式Ⅰ化合物的制備方法，它包括(a)將相應的式Ⅱ化合物與合適的還原劑(例如，硼氫化鈉)在合適的有機溶劑(例如，乙醇)存在下，例如于室溫還原，所述式Ⅱ化合物如下
其中，Xa代表(CH2)nS,(CH2)nO或C2亞烷基和Ar1如前文所定義；(b)通過3-(3-吡啶基)-1-丙醛與式Ⅲ化合物在合適的有機溶劑(例如，四氫呋喃)中例如于室溫或低于室溫下反應，制備式Ⅰ化合物，其中X代表CH2S,CH=CH或C≡C，所述式Ⅲ化合物如下MZAr1Ⅲ其中，M表示Li,Na,K或MgHal(其中Hal表示Cl,Br或I),Z表示CH2S,CH=CH或C≡C，及Ar1如前文所定義；(c)通過(±)-3-(2-環氧乙烷基乙基)吡啶與式Ⅳ化合物例如在合適的溶劑(例如，二甲基甲酰胺或四氫呋喃)中，于室溫或低于室溫下反應或與式Ⅶ化合物例如在合適的堿(例如，氫氧化鈉)存在下和適當的溶劑體系(例如，醇水)中加熱反應來制備式Ⅰ化合物，其中X代表CH2S,CH2O或(CH2)2，所述式Ⅳ化合物和式Ⅶ化合物如下MYAr1Ⅳ其中，Y表示O,S或CH2及M和Ar1的定義如前文，HYAr1Ⅶ其中，Y和Ar1的定義如前文；(d)通過式Ⅴ化合物與式Ⅵ化合物例如在合適的有機溶劑(例如，四氫呋喃或乙醚)存在下，于室溫或低于室溫下反應制備式Ⅰ化合物，其中，X表示CH2S,CH2O或(CH2)2,所述式Ⅴ化合物與式Ⅵ化合物如下
其中，M的定義如前文，
其中,Ar1和Y的定義如前文；(e)通過α-(氯甲基)-3-吡啶丙醇與式Ⅳ化合物例如在合適的溶劑(例如，二甲基甲酰胺或四氫呋喃)中于室溫或低于室溫下反應或與式Ⅶ化合物例如在合適的堿(例如，氫氧化鈉)存在下和適當的溶劑體系(例如，醇水)中加熱反應，制備式Ⅰ化合物，其中X表示CH2S,CH2O或(CH2)2，所述式Ⅳ化合物和式Ⅶ化合物如下MYAr1Ⅳ其中，Y,M和Ar1的定義如前文，HYAr1Ⅶ其中，Y和Ar1的定義如前文；(f)通過式Ⅳ化合物或式Ⅶ化合物(如前文所定義)與適當保護的及活化的4-(3-吡啶基)-1,2-丁二醇的衍生物例如在合適的堿(例如，氫化鈉)及適當的有機溶劑(例如，二甲基甲酰胺)存在下，于60℃反應制備制備式Ⅰ化合物，其中X表示CH2O或CH2S；(g)通過式Ⅷ化合物與式ⅩⅩ芳基鹵代物在Suzuki反應(SyntheticCommunications 11(7),513-519,1981)條件下，例如在合適的催化劑和堿[例如，四(三苯基膦)鈀(0)和碳酸鈉水溶液]存在下，在適當的溶劑(例如，乙醇/甲苯)中于100℃反應，制備式Ⅰ化合物，其中，X的定義如前文，及Ar1表示-Ar3-Ar4基團，其中，Ar3表示任選由一個或多個選自氯，氟,OR1,O(CH2)mCONR20R21,C(O)R2和C1-6烷基(任選由一個或多個氟原子取代)的亞萘基或亞苯基及Ar4表示吡啶基，噻嗪基或苯基，其中后一基團任選由一個或多個選自鹵素，硝基，OR3,C1-6烷基(任選由一個或多個氟原子取代)，COR4,C(O)OR5,C(O)N(R6)R7,CN,CH2OR14,CH2NR15R16,N(R8)R9,N(R10)SO2R11,N(R12)C(O)R13,OC(O)R19和SO2NR17R18的取代基所取代。所述式Ⅷ化合物和式ⅩⅩ化合物如下
其中，X和Ar3的定義如前文，Ar4Hal ⅩⅩ其中，Hal代表三氟甲磺酸酯,Cl,Br或I及Ar4的定義如前文；(h)通過式X化合物與5-(3-吡啶基)戊-1-炔-3-醇在合適的催化體系[例如，雙(三苯基膦)氯化鈀(Ⅱ)和三乙胺]條件下，在適當的溶劑(例如，二甲基甲酰胺)中加熱(例如，于90℃)或于室溫下，在催化鹵化銅(Ⅰ)存在下反應制備式Ⅰ化合物，其中，X為C≡C，所述式X化合物如下QAr1Ⅹ_其中，Q表示Br,I或三氟甲磺酸酯及Ar1的定義如前；(i)通過式Ⅺ化合物與式ⅩⅪ芳基硼酸在Suzuki反應(SyntheticCommunications 11(7),513-519,1981)條件下，例如在合適的催化劑和堿[例如，四(三苯基膦)鈀(0)和碳酸鈉水溶液]存在下，在適當的溶劑(例如，乙醇/甲苯)中于100℃反應，制備式Ⅰ化合物，其中，X的定義如前文，及Ar1表示-Ar3-Ar4基團，其中Ar3和Ar4的定義如前，所述式Ⅺ化合物與式ⅩⅪ芳基硼酸如下
其中,Hal表示C1,Br,I或三氟甲磺酸酯及X和Ar3的定義如前，Ar4B(OH)2ⅩⅪ其中,Ar4的定義如前；(j)通過使用合適的還原劑(例如，氫)在合適的催化劑(例如，鈀碳)存在下，在適當的溶劑(例如，乙醇)中還原式Ⅻ化合物
其中，W代表CH=CH或C≡C及X和Ar1的定義如前；(k)通過式ⅩⅢ的磷鎓鹽與合適保護的2-羥基-4-(3-吡啶基)丁醛的衍生物，例如于-60℃，在適當的堿(例如，二異丙基氨化鋰)存在下，在合適的溶劑(例如，四氫呋喃)中反應，或式ⅩⅫ化合物與合適保護的2-羥基-4-(3-吡啶基)丁醛的衍生物，例如于室溫，在適當的堿(例如，二異丙基氨化鋰)存在下，在合適的溶劑(例如，四氫呋喃)中反應制備式Ⅰ化合物，其中，X代表CH=CH，所述式ⅩⅢ化合物如下
其中，R為芳基如苯基，X-為氯，溴或碘及Ar1的定義如前，所述式ⅩⅫ化合物如下
其中，R代表C1-6烷基或芳基及Ar1的定義如前；(1)通過式Ⅶ化合物(定義如前)，任選保護的及適當活化的5-(3-吡啶基)-1,3-戊二醇的衍生物之間例如于60℃，在適當的堿(例如氫化鈉)存在下，在合適的有機溶劑(例如，二甲基甲酰胺)中反應制備式Ⅰ化合物，其中，X為(CH2)2O或(CH2)2S；(m)通過相應的式Ⅰ化合物(其中，X為C≡C)與合適的還原劑(例如，氫)在合適的催化劑(例如，鈀碳)存在下，在適當的溶劑(例如，乙醇)中反應制備式Ⅰ化合物(其中，X為CH2CH2)；(n)通過相應的式Ⅰ化合物(其中，X為CH=CH)與合適的還原劑(例如，氫)在合適的催化劑(例如，鈀碳)存在下，在適當的溶劑(例如，乙醇)中反應制備式Ⅰ化合物(其中，X為CH2CH2)；(o)通過相應的式Ⅰ化合物(其中，X為C≡C)與合適的還原劑(例如,Red-Al_)在適當的溶劑(例如，甲苯)中反應制備式Ⅰ化合物(其中，X為反式-CH=CH)；(p)通過相應的式Ⅰ化合物(其中，X為C≡C)與合適的還原劑(例如，氫)在合適的催化劑(例如，鈀-硫酸鋇)存在下，在適當的溶劑(例如，乙醇)中反應制備式Ⅰ化合物(其中，X為順式-CH=CH)；(q)通過式Ⅸ化合物與5-(3-吡啶基)-1-戊烯-3-醇，例如于100℃，在適當的催化體系[例如醋酸鈀(Ⅱ)，三-鄰-甲苯基膦，及三乙胺)存在下，在合適的溶劑(例如，乙腈)中反應，制備式Ⅰ化合物(其中，X為CH=CH)；(r)通過式Ⅺ化合物和式ⅩⅩⅤ化合物例如于100℃，在適當的催化體系[例如醋酸鈀(Ⅱ)，三-鄰-甲苯基膦及三乙胺)存在下，在合適的溶劑(例如，乙腈)中反應，制備式Ⅰ化合物，其中，X的定義如前文，及Ar1表示-Ar3-Ar6基團，其中,Ar3的定義如前，及Ar6表示任選由一個或多個選自鹵素，硝基，OR3,C1-6烷基(任選由一個或多個氟原子取代)，C(O)R4,C(O)OR5,C(O)N(R6)R7,CN,CH2OR14,CH2NR15R16,N(R8)R9,N(R10)SO2R11,N(R12)C(O)R13,OC(O)R19的取代基取代的C7-9烷基苯基，所述式ⅩⅩⅤ化合物如下UAr6ⅩⅩⅤ其中，U代表C2-3鏈烯基及Ar6的定義如前；(s)在合適的反應條件下，還原式ⅩⅩⅥ化合物，
其中，W,X及Ar1的定義如前；(t)根據本領域技術熟練人員公知的方法，通過官能團互變，由相應的包括可轉變成鹵素，OR1,O(CH2)mCONR21,C(O)R2，烷基，氟代烷基，硝基，OR3,C(O)R4,C(O)OR5,C(O)N(R6)R7,CN,CH2OR14,CH2NR15R16,N(R8)R9,N(R10)SO2R11,N(R12)C(O)R13,OC(O)R19或SO2NR17R18的基團的式Ⅰ化合物制備式Ⅰ化合物，其中,Ar1代表任選由選自氯，氟,OR1,O(CH2)mCONR20R21,C(O)R2,C1-6烷基(任選由一個或多個氟原子取代)的一個或多個取代基，或由苯基或C7-9烷基苯基取代，其中后兩個取代基任選由選自鹵素，硝基,OR3,C1-6烷基(任選由一個或多個氟原子取代)，C(O)R4,C(O)OR5,C(O)N(R6)R7,CN,CH2OR14,CH2NR15R16,N(R8)R9,N(R10)SO2R11,N(R12)C(O)R13,OC(O)R19和SO2NR17R18的一個或多個取代基取代；其中存在的任何官能基在反應前可以被保護，然后脫保護得到式Ⅰ化合物。
本發明的另一目的是提供如上定義的式Ⅱ和Ⅻ化合物。
式Ⅱ化合物[其中Xa表示(CH2)2S或(CH2)2O]可由5-(3-吡啶基)-1-戊烯-3-酮與前文定義的式Ⅶ化合物以本領域技術熟練人員公知的條件，在合適的堿(例如，三乙胺)和適當的有機溶劑(例如，甲苯)存在下反應制備式Ⅱ化合物[其中Xa表示[(CH2)2或CH=CH]可由5-(3-吡啶基)-1-戊烯-3-醇或5-(3-吡啶基)-1-戊烯-3-酮分別與式Ⅸ化合物例如于100℃，在適當的催化體系[例如醋酸鈀(Ⅱ)，三-鄰-甲苯基膦及三乙胺)存在下，在合適的溶劑(例如，乙腈)中反應制備，所述式Ⅸ化合物如下HalAr1Ⅸ其中，Hal表示Cl,Br,I或三氟甲磺酸酯及Ar1的定義如前。
式Ⅱ化合物(其中X及Ar1的定義如前)也可由相應的式ⅩⅣ化合物例如使用適當的催化還原體系[例如，鈀碳和甲酸銨)，于加熱溫度下(例如，回流)，在合適的溶劑(例如，乙腈)存在下還原制備，所述式ⅩⅣ化合物如下
其中，X及Ar1的定義如前。
本發明的另外的目的是提供如上定義的式ⅩⅣ化合物。
將式Ⅱ化合物還原成式Ⅰ化合物可以通過使用選擇性或非-選擇性還原試劑來進行。在前一種情況下，Xa在兩個化合物中相同。然而，在后一種情況下，在式Ⅱ化合物中Xa代表不飽和基團，其在最終產物中轉變成(CH2)2。可以理解的是，如果使用非選擇性還原劑，式ⅩⅣ化合物也可在所生成的式Ⅱ化合物無需分離的情況下轉變成式Ⅰ化合物。
式Ⅲ化合物可以通過相應的式ⅩⅤ化合物與適當的堿在合適的有機溶劑存在下反應來制備。所述化合物ⅩⅤ如下HZAr1ⅩⅤ其中，Ar1及Z的定義如前。
式Ⅳ化合物(其中，Y代表O或S)可通過前文所定義的相應的式Ⅶ化合物與合適的堿(例如，金屬氫化物)在合適的有機溶劑(例如，二甲基甲酰胺或四氫呋喃)存在下反應來制備。
式Ⅵ化合物(其中Y代表CH2)可通過式ⅩⅩⅫ化合物與合適的堿(例如，叔-丁基鋰)在適當的溶劑(例如，四氫呋喃)中于低溫(例如，-100℃)反應；或通過用金屬鎂在合適的溶劑(例如，四氫呋喃)中處理式ⅩⅩⅩⅢ化合物，并生成格氏試劑來制備，所述式ⅩⅩⅫ和式ⅩⅩⅩⅢ化合物如下
其中，Ar1的定義如前，
其中，Hal代表Cl,Br或I。
式Ⅴ化合物可通過3-甲基吡啶與合適的堿(例如，二異丙基氨化鋰)在適當的有機溶劑(例如，四氫呋喃)中反應來制備。
式Ⅵ化合物可通過相應的式Ⅶ化合物(如前文定義的)與3-氯-1,2-環氧丙烷或合適的活化的縮水甘油衍生物在合適的堿-溶劑體系存在下(例如，碳酸銫在乙腈中或乙醇氫氧化鉀水溶液)反應來制備。
非-商品化的式Ⅶ化合物[其中，Ar1代表-Ar3-Ar4基團(其中，Ar3和Ar4定義如前)]可便利的由在合適的芳基鹵和合適的芳基硼酸之間的Suzuki反應(Synthetic Communications 11(7),513-519,1981)例如在Ar4Hal和式ⅩⅩⅢ芳基硼酸間的或Ar4B(OH)2和式ⅩⅩⅣ芳基鹵間的反應來制備，所述式ⅩⅩⅢ和式ⅩⅩⅣ化合物如下JAr3Hal ⅩⅩⅢJAr3B(OH)2ⅩⅩⅣ其中，J代表OH,SH或所述基團的合適的保護變體及Ar3定義如前。
非-商品化的芳基硼酸可通過用合適的堿(例如，叔-丁基鋰)處理合適的芳基鹵(例如，式Ⅺ,ⅩⅩ,ⅩⅩⅢ化合物)，然后在合適的溶劑(例如，四氫呋喃)中與硼酸三烷基酯反應制得。
本領域技術熟練人員可以理解的是硼酸可以各種酸酐的形式存在，以及在制備式Ⅰ化合物中應用此類化合物包括在本發明的范圍內(特別是例如，式Ⅷ化合物)，并且也包括可參與所述過程的烷基芳基硼酸酯。
式Ⅶ化合物(其中，Y為S及Ar1的定義如前)可以通過用水解S-硫代氨基甲酸酯制備，該硫代化合物是由相應的O-硫代氨基甲酸酯通過在高沸點溶劑(例如，二甲基苯胺)中加熱制得的，及所述O-硫代化合物是由式Ⅶ化合物(其中，Y為O)反應制得的，并且為已知化合物或如前文定義而制得或由本領域技術熟練人員易于制得。
式Ⅷ化合物可由式ⅩⅥ化合物與硼酸三烷基酯(例如，硼酸三異丙基酯)在合適的溶劑中(例如，四氫呋喃)中反應制得，所述式ⅩⅥ化合物如下
其中X,Ar3及M的定義如前。
式ⅩⅥ化合物可由式Ⅺ化合物用合適的堿(例如，叔-丁基鋰)在合適的溶劑(例如，四氫呋喃)中處理制得。
式Ⅺ化合物可用前文定義的方法，用基團Ar3Hal[其中，Hal表示Cl,Br,I或三氟甲磺酸酯或可通過本領域技術熟練人員所公知的方法隨后轉變成鹵素的官能基(如氨基)]取代Ar1制得并且Ar3如前定義。
式Ⅻ化合物可通過3-鹵代吡啶(例如，3-碘代吡啶)和式ⅩⅦ化合物之間在催化劑[例如雙(三苯基膦)氯化鈀(Ⅱ)]和合適的堿(例如，三乙胺)存在下，在合適的溶劑(例如，乙腈)中加熱或于室溫用或不用銅(Ⅰ)鹽催化劑反應制得，所述式ⅩⅦ化合物如下
其中，X代表(CH2)nO,(CH2)nS或(CH2)2及W和Ar1的定義如前。
式ⅩⅦ化合物可由式ⅩⅧ化合物經臭氧分解，然后用還原劑(例如，三苯基膦)處理，隨后加入在合適的溶劑(例如，二氯甲烷)中的合適的有機金屬試劑(例如，乙烯基溴化鎂或乙炔基溴化鎂)來制備，所述式ⅩⅧ化合物如下
其中，X代表(CH2)nO,W及Ar1的定義如前。
式ⅩⅧ化合物[其中，X表示(CH2)nO或(CH2)nS及W和Ar1的定義如前]可由式ⅩⅩⅪ化合物用合適的氧化劑(例如，偏高碘酸鈉)在合適的溶劑(例如，甲醇水)中處理，然后用合適的有機金屬試劑(例如，乙烯基溴化鎂或乙炔基溴化鎂)在合適的溶劑(例如，二氯甲烷)中處理制備的，所述式ⅩⅩⅪ化合物如下
其中，X代表(CH2)nO或(CH2)nS及Ar1的定義如前。
式ⅩⅣ化合物可通過式ⅩⅨ化合物與3-吡啶甲醛例如，于室溫下，在合適的堿(例如，氫氧化鈉水溶液)存在下及在適當的有機溶劑(例如，乙醇)中反應來制備，所述式ⅩⅨ化合物如下
其中，Ar1的定義如前。
5-(3-吡啶基)戊-1-炔-3-醇可通過3-(3-吡啶基)-1-丙醛與三甲硅烷基乙炔在堿存在下(例如，n-丁基鋰)，在合適的溶劑(例如，四氫呋喃)中反應，然后用合適的試劑(例如，碳酸鉀/甲醇)進行所述炔的脫硅烷化來制備。
式ⅩⅩⅥ化合物(其中，W代表CH=CH及X和Ar1的定義如前)可通過吡啶-3-甲醛與式ⅩⅩⅦ化合物的反應或式ⅩⅩⅧ化合物例如，在堿(例如，二異丙基氨化鋰)存在下在適當的溶劑(例如，四氫呋喃)中，于室溫或加熱下反應制備，所述式ⅩⅩⅦ和式ⅩⅩⅧ化合物如下
其中，R為芳基例如苯基,X-為氯，溴或碘及X和Ar1的定義如前；
其中，R為芳基例如苯基或C1-6烷基。
式ⅩⅩⅦ化合物可通過三芳基膦(例如，三苯基膦)與式ⅩⅩⅨ化合物在本領域技術熟練人員公知的條件下反應制備，所述式ⅩⅩⅨ化合物如下
其中，Hal表示Cl,Br或I及X和Ar1的定義如前。式ⅩⅩⅨ化合物可由相應的醇經氧化(例如，用鉻酸)制備。相應的鹵代醇可由相應的環氧化物(例如，式Ⅵ化合物)經酸催化開環制備。
式ⅩⅩⅧ化合物可由式ⅩⅩⅨ化合物與C1-6亞磷酸三烷基酯(例如，亞磷酸三乙基酯)在本領域技術熟練人員公知的條件下反應制備。
式ⅩⅩⅧ化合物也可由二烷基甲烷膦酸酯(例如，二甲基甲烷膦酸酯)與式ⅩⅩⅩ化合物在合適的堿(例如，n-丁基鋰)存在下，在適當的溶劑(例如，四氫呋喃)中，于低溫(例如，-78℃)反應來制備，所述式ⅩⅩⅩ化合物如下
其中，R代表C1-6烷基，X代表CH2O或CH2S及Ar1的定義如前。
式ⅩⅩⅩ化合物(其中X和Ar1如前定義)可以通過式Ⅶ化合物與α-鹵代乙酸酯之間在堿(例如，碳酸鉀)在合適的溶劑(例如丙酮)中的反應制備。
3-(環氧乙烷基乙基)吡啶可通過3-(3-吡啶基)-1-丙醛與碘化三甲基氧化锍和氫化鈉于室溫或低于室溫在惰性大氣壓下，在合適的有機溶劑例如二甲基亞砜存在下反應制得。
(±)-α-(氯甲基)-3-吡啶丙醇可通過3-甲基吡啶與3-氯-1,2-環氧丙烷，例如于-10℃，在合適的堿(例如，二異丙基氨化鋰)存在下及合適的有機溶劑(例如，四氫呋喃)中反應制備。
2-羥基-4-(3-吡啶基)丁醛可通過對二級羥基的適當保護(例如，作為苯甲酸酯)，隨后，通過本領域技術熟練人員公知的方法(例如下文所述)對4-(3-吡啶基)-1,2-丁二醇的一級羥基氧化制得。
5-(3-吡啶基)-1,3-戊二醇可容易地通過6-(3-吡啶基)己-1烯-4-醇的臭氧分解，隨后用合適的還原劑(例如，硼氫化鈉)在合適的溶劑(例如，甲醇)中進行還原處理制得。6-(3-吡啶基)己-1烯-4-醇可容易地通過3-(3-吡啶基)-1-丙醛與烯丙基鹵化鎂之間在合適的溶劑(例如，四氫呋喃)中反應制得。
4-(3-吡啶基)-1,2-丁二醇可通過4-(3-吡啶基)-1,2-O-異亞丙基丁-1,2-二醇在合適的酸(例如，鹽酸水溶液)存在下酸水解制得。4-(3-吡啶基)-1,2-O-異亞丙基丁-1,2-二醇可通過4-(3-吡啶基)-1,2-O-異亞丙基丁-3-烯-1,2-二醇的還原制得，后一化合物可由3-吡啶基甲基三苯基氯化鏻[J.Med.Chem.(1986)29,1461]和2,3-O-異亞丙基甘油醛[見例如,Organic Synthesis(1995)72,1和6]反應得到，例如，見后文所述。
4-(3-吡啶基)-1,2-丁二醇和5-(3-吡啶基)-1,3-戊二醇的保護和活化可通過產生相應的二級羥基被保護(例如，使用有機硅基團例如叔-丁基二甲基硅基取代基)的化合物，及所述一級羥基被活化成合適的離去基團(例如甲苯磺酰基)來進行。此外，二價取代基例如O,O-磺酰基可用來得到環狀硫酸酯，因此一種取代基完全起到保護和活化的作用。
5-(3-吡啶基)戊-1-烯-3-酮可通過5-(3-吡啶基)-1-戊烯-3-醇在合適的氧化劑(例如，鉻酸)存在下和在合適的有機溶劑(例如，丙酮)中的氧化制得。5-(3-吡啶基)-1-戊烯-3-醇可通過3-(3-吡啶基)-1-丙醛與烯基溴化鎂，例如于O℃在合適的有機溶劑(例如，四氫呋喃)存在下反應制得。
3-(3-吡啶基)-1-丙醛在文獻中是公知的(見國際專利申請 WO-A-92/19593的實施例3)。
可如上制備，也可從商業上購得的式Ⅲ,Ⅳ,Ⅵ,Ⅶ,Ⅸ,Ⅹ,ⅩⅤ,ⅩⅧ,ⅩⅨ,ⅩⅩ,ⅩⅪ,ⅩⅫ,ⅩⅩⅢ,ⅩⅩⅣ,ⅩⅩⅤ,ⅩⅩⅦ,ⅩⅩⅧ,ⅩⅩⅨ,ⅩⅩⅩ,ⅩⅩⅪ,ⅩⅩⅫ和ⅩⅩⅩⅢ化合物，在文獻中是公知的或可由公知技術容易地制得。
本領域技術熟練人員可以理解的是在上述方法中的所述中間體化合物的官能基需要保護基保護。
所需保護的官能基包括羥基，氨基和羧酸。合適的羥基的保護基包括有機硅烷基(例如，叔-丁基二甲基硅烷基，叔-丁基二苯基硅烷基或三甲硅烷基)，芐基及四氫吡喃基。合適的氨基的保護基包括叔-丁氧羰基或芐氧羰基。合適的羧酸的保護基包括C1-6烷基或芐基酯。
所述官能團基的保護及脫保護可在反應步驟之前或其后進行。
所述保護基應用的詳細介紹見由J.W.F.McOmie編輯，PlenumPress(1973)出版的‘Protective Groups in Organic Chemistry’，及由T.W.Greene & P.G.M.Wutz編輯，Wiley-Interscience(1991)出版的‘ProtectiveGroups in Organic Synthesis’，第二版。
“官能團互變”包括氫原子轉變成官能基或相反的可能性。可能的官能團互變包括經如下轉變制備取代的萘基或一級苯基OR1(R1為氫)轉變為OR1[R1代表烷基(任選由一個或多個氟原子取代)或烷基苯基]；OR1[其中R1代表(任選由一個或多個氟原子)取代的烷基或烷基苯基]轉變成OR1(R1代表氫)；OR1(R1為氫)轉變為O(CH2)mCONR20R21；O(CH2)mCONR20R21(其中R20或R21表示氫)轉變成O(CH2)mONR20R21[其中R20R21代表(任選由一個或多個氟原子)取代的C1-6烷基或苯基；通過Friedel-Crafts反應將氫聯接于其上的芳香環轉變成C(O)R2；通過臭氧分解將C(=CH2)R2轉變成C(O)R2；將氨基轉變成氯，氟或羥基；將O(CH2)mCO(O)R22[其中R22代表C1-6烷基]轉變成O(CH2)mCONR20R21；及將CH(OH)R2轉變成C(O)R2；及制備取代的二級苯基或烷基苯基將氫轉變成鹵素或硝基；將氨基轉變成鹵素，羥基或CN；將硝基轉變成氨基；將OR3(R3代表氫)轉變成OR3[其中R3代表(任選由一個或多個氟原子取代的)烷基或烷基苯基]；將OR3[其中R3代表(任選由一個或多個氟原子取代的)烷基或烷基苯基]轉變成OR3(R3代表氫)；通過臭氧分解將C(=CH2)R4轉變成C(O)R4；將OR5(R5代表氫)轉變成C(O)OR5[其中R5代表(任選由一個或多個氟原子)取代的烷基或苯基]；將C(O)OR5[其中R5代表(任選由一個或多個氟原子取代的)烷基或苯基]轉變成C(O)OR5(R5代表氫)；將C(O)OR5轉變成C(O)N(R6)R7；將C(O)N(R6)R7轉變成COOH；將一個C(O)N(R6)R7基團通過轉酰胺化轉變成另一個C(O)N(R6)R7基團；將一個C(O)OR5基團通過轉酯化轉變成另一個C(O)OR5基團；將一個鹵素基團任選經有機錫試劑轉變成另一個鹵素基團；將C(O)OR5或CHO轉變成CH2OH；將CHO轉變成CH2NR15R16；將N(R8)R9(其中R8或R9代表氫)轉變成N(R8)R9[其中R8或R9代表(任選由一個或多個氟原子取代的)烷基]；將NHR10轉變成N(R10)SO2R11；將NHR12轉變成N(R12)C(O)R13；將OH轉變成OC(O)R19；將CH(OH)R4轉變成C(O)R4；將甲基轉變成CH2Hal(其中Hal表示鹵素)，然后轉變成CH2OR14；及將CH2Hal(其中Hal表示鹵素)轉變成CH2NR15R16。
因此，按照本發明的另一方面，提供了相應的式Ⅰ化合物，其中Ar1代表可任選取代的萘基或苯基，(進一步包括選自氨基，O(CH2)mCO(O)R22和CH(OH)R2的取代基)或Ar1代表萘基或被至少一個包括苯基或C7-9烷基苯基的基團取代的苯基(進一步包括選自CH(OH)R4及CH2Hal的取代基)，其中，R22代表C1-6烷基，Hal代表鹵素和m,R2和R4的定義如前，其條件是R4不代表氫。
本發明化合物也可含有一個或多個不對稱碳原子及因而顯示光學活性和/或非對映異構。全部的立體異構體包括在本發明的范圍內。
非對映異構體可使用常規技術分離，例如，層析或分級結晶。所述各種光學異構體可通過用常規的技術(例如，分級結晶或HPLC技術)分離所述化合物的外消旋或其它混合物而得。
此外，所需的光學異構體可通過下述技術制得(ⅰ)在不產生外消旋化的條件下，用合適的光學活性原料進行反應。例如，光學活性的4-(3-吡啶基)-1,2-O-異亞丙基丁-3-烯-1,2-二醇可由3-吡啶基甲基三苯基鹵化鏻[J.Med.Chem.(1986)29,1461]與光學活性的2,3-O-異亞丙基甘油醛反應制得[Organic Synthesis(1995)72,1和6]。然后，光學活性的4-(3-吡啶基)-1,2-O-異亞丙基丁-3-烯-1,2-二醇可用來制備式Ⅰ化合物(其中X的定義如前)。
(ⅱ)在合適的反應條件下，將式Ⅰ化合物的一種光學活性異構體轉化成另一種異構體。轉化反應可通過將式Ⅰ化合物的光學活性異構體中的OH基轉變成合適的離去基團，然后通過用合適的親核試劑轉化所述手性中心。例如，一些式Ⅰ化合物的光學活性異構體可與三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯反應，然后用苯甲酸轉化。所得的苯甲酸酯可用適當的堿水解成相應的醇。
衍生化，例如用同手型酸進行，隨后通過常規方法分離(例如,HPLC，硅基層析)所述非對映衍生物，接著通過本領域技術熟練人員公知的合適的方法由所述同手型衍生物再生本發明化合物。例如式Ⅰ化合物的外消旋混合物可與合適的同手型溶劑[例如，(2S)-5-氧-1-(2-氧-2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-羧酸)反應，分離并隨后由水解再生。(2S)-5-氧-1-(2-氧-2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-羧酸)可通過L-(-)-焦古氨酸叔-丁基酯[J.med.Chem.(1985)28,1596]與苯甲酰基甲酰氯反應然后在三氟乙酸存在下脫保護制得。
本發明的化合物是有用的，因為它們具有藥學活性及在炎癥和過敏癥的調節中具有更強的活性，例如，在下述試驗中所見。它們因此定義為藥品。
所述化合物可用于治療可逆引起阻塞性氣管病或皮膚，鼻及眼部的過敏癥。
本發明化合物被指明用于治療或預防自體免疫，炎癥，增生及過度增生疾病，及免疫介導的疾病的皮膚表現，例如類風濕性關節炎，牛皮癬，特應性皮炎、接觸性皮炎和其它的濕疹性皮炎，尋麻疹，皮膚嗜酸性細胞增多，痤瘡，斑禿，嗜酸性筋膜炎，動脈粥樣硬化等。
本發明化合物被指明用于治療呼吸系統疾病，例如，肉樣瘤病，農民肺及相關疾病，纖維化肺，自發間質性肺炎和可逆引起阻塞性氣管病，后者包括的癥狀如哮喘(例如，支氣管哮喘，變應性哮喘，內源性哮喘，外源性哮喘及塵埃性哮喘)，特別是慢性或頑固性慢性哮喘[例如，遲發性(late)哮喘和氣管過度應答]，支氣管炎等。
本發明化合物也被指明用于治療某些眼病如春季結膜炎，及用于治療某些皮膚病包括皮膚肌炎和光過敏敏感及牙周疾病。
本發明化合物也被指明用于治療粘膜和血管炎癥如胃潰瘍，由局部缺血引起的血管損傷及血栓形成，局部缺血性腸病，炎癥性腸病及過敏性腸病癥狀，也可用于治療由缺血性心功能失調引起的心肌損傷。
此外，本發明化合物被指明用于治療包括如鼻炎的炎癥/過敏癥的疾病，包括以鼻粘膜炎癥為特征的各種病癥，如急性鼻炎，過敏性鼻炎，萎縮性鼻炎，慢性鼻炎包括干酪性鼻炎，肥厚性鼻炎，膿性鼻炎及干性鼻炎，藥物性鼻炎，膜性鼻炎包括格魯布性鼻炎，纖維蛋白性和假膜性鼻炎，腺病性鼻炎，季節性鼻炎包括神經性鼻炎(枯草熱)和血管縮舒性鼻炎。特別適用于過敏性鼻炎和季節性鼻炎包括神經性鼻炎(枯草熱)。
本發明化合物也被指明用于治療不同于前文所述的病癥的鼻息肉和鼻咽的過敏表現，以及腸道癥狀如腹腔疾病，嗜酸性胃腸炎，肥大細胞病，克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎；以及食物相關的具有除胃腸道癥狀表現外的過敏疾病，例如偏頭痛，鼻炎和濕疹。
在上述適應癥中特別適用的是本發明化合物用于可逆引起阻塞性氣管病，尤其是哮喘，特別是哮喘的預防。
按照本發明的另一個方面提供如前定義的式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的衍生物，作為制備治療可逆引起阻塞性氣管病的藥物中的活性成分的用途。
本發明的化合物給藥可為局部性的(例如，經吸入到肺中)。本發明化合物可以以干粉吸入，該干粉可為壓縮的或非-壓縮的。
在非-壓縮的粉末組合物中，所述活性成分以粉碎的形式與大量的藥學上可接受的惰性載體混合使用。
另外該組合物可被壓縮并含有壓縮的氣體，例如，氮氣或液化的氣體拋射劑。在這種壓縮的組合物中，所述活性成分優選被粉碎。該壓縮的組合物也可含有表面活性劑。
所述壓縮的組合物可由常規方法制備。
本發明化合物可以全身性給藥(例如，通過口服給藥進入胃腸道)。所述活性成分可用常規技術與公知的輔助劑，稀釋劑或載體共同制劑，制備成供口服給藥進入胃腸道的片劑或膠囊。
以片劑，膠囊和糖錠劑形式口服給藥的合適的輔助劑，稀釋劑或載體的例子包括微晶纖維素，磷酸鈣，硅藻土，糖類如乳糖，葡萄糖或甘露糖醇，滑石，硬脂酸，淀粉，碳酸氫鈉和/或明膠。
按照本發明的另外的一個方面提供包括如前文定義的式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的衍生物，并與藥學上可接受的輔助劑，稀釋劑或載體混合的藥用組合物。
此種口服給藥的合適劑量的范圍為每日0.3mg至30mg/Kg，例如每日3mg/kg。
按照本發明的另一方面，提供治療可逆引起阻塞性氣管病的方法，該方法包括對患所述疾病或對之敏感的病人給予治療有效量的如前文定義的式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的衍生物。
對本領域技術熟練人員來說可以理解，本發明化合物中的某些官能基團可以用如前文所述的合適的保護基進行保護以生成本發明化合物的“保護的衍生物”。此外可以理解的是盡管此種保護的衍生物本身可以不具有藥理活性，它們可經給藥，在體內代謝后生成本發明的具有藥理活性的化合物。這種衍生物定義為“前體藥物”。全部式Ⅰ化合物的保護的衍生物和前體藥物包括在本發明的范圍內。
本發明化合物的有利之處在于其可能比在先已知的化合物更有效，較少毒性，作用持久，具有較寬的活性范圍，更強效，產生較少的副作用，更容易吸收，或具有其它有用的藥理學性質。
本發明化合物的藥理活性可通過E.Wells等的方法檢驗‘Characterization of primate bronchoalveolar mast cells:II-inhibition ofhistamine,LTC4和PGD2release from primate bronchoalveolar mastcells and a comparison With rat peritoneal mast cells’,J.Immunol.,137卷，3941,1986。
本發明通過下述實施例說明。
在生物學試驗之前，如果需要，下述實施例中的化合物，通過經μ-BondapakTM柱，用0.1％三氟乙酸水液∶甲醇或0.1％醋酸銨水液∶甲醇進行梯度洗脫的反相HPLC進一步純化。實施例1(±)-α-(2-萘基硫代甲基)-3-吡啶丙醇
(a)(±)-3-(2-環氧乙烷基乙基)吡啶在帶有攪拌器的三頸瓶中在氮氣壓下加入氫化鈉(60％于油中分散液；0.42g)。用干燥的醚洗滌以除去油并接著懸浮于干燥的二甲基亞砜(10ml)中。然后加入三甲基氧化锍碘化物(2.01g)并攪拌15分鐘得到澄清溶液。加入3-(3-吡啶基)-1-丙醛(1.30g，按照國際專利申請WO-A-92/19593號中實施例3的方法制備)在二甲基亞砜(5ml)中的溶液得到澄清的黃色溶液。一小時后將該反應混合物倒入水和乙酸乙酯中并分離有機相，及用無水硫酸鎂干燥。該有機相在減壓下濃縮并用硅膠柱層析純化殘留物得到子標題環氧化物(0.48g)。
MS(EI)148(M-H)+(b)(±)-α-(2-萘基硫甲基)-3-吡啶丙醇將氫化鈉(60％于油中的分散液；0.05g)加入到2-硫代萘酚(0.174g)的二甲基甲酰胺(3ml)的溶液中。加入(±)-3-(2-環氧乙烷乙基)吡啶(0.15g)的四氫呋喃(1ml)的溶液并將該反應混合物于室溫下攪拌3小時。將該溶液倒入水中，用乙酸乙酯萃取。分離該有機萃取物，用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。產物經硅膠柱層析純化(用乙酸乙酯洗脫)得到白色固體的標題化合物(0.15g)。m.p.90-92℃MS(FAB)310(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.45(2H,m)；7.7(4H,m)；7.5(4H,m)；7.15(1H,m)；3.7(1H,m)；3.2(1H,m)；3.0(1H,m)；2.8(1H,m)；2.7-2.6(2H,m)；1.8(2H,m).實施例2(±)-α-(4-苯基苯硫基甲基)-3-吡啶丙醇
按照實施例1所述的方法由4-苯基硫代苯酚(0.186g),氫化鈉(0.044g)和(±)-3-(2-環氧乙烷乙基)吡啶(0.15g)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液于室溫制備得到固體標題化合物(0.100g)。m.p.128-130℃MS(EI)335(M)+1H NMR(CDCl3)8.5(2H,m)；7.5-7.2(11H,m)；3.7(1H,m)；3.2-2.6(4H,m)；1.8(2H,m).實施例3(±)-α-(1-萘基硫甲基)-3-吡啶丙醇
按照實施例l所述的方法由1-硫代萘酚(0.150g)，氫化鈉(0.044g)和(±)-3-(2-環氧乙烷乙基)吡啶(0.15g)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液于室溫制備得到油狀標題化合物(0.100g)。MS(EI)310(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.5(2H,m)；7.9-7.1(9H,m)；3.6(1H,m)；3.15(1H,m)；3.0-2.6(3H,m)；1.8-1.7(2H,m).實施例4(±)-α-(4-苯基甲基)苯基硫甲基-3-吡啶丙醇
按照實施例1所述的方法,由4-(苯基甲基)硫代苯酚(0.186g)，氫化鈉(0.044g)和(±)-3-(2-環氧乙烷乙基)吡啶(0.15g)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液于室溫制備得到油狀標題化合物(0.100g)。MS(EI)349(M)+1H NMR(CDCl3)8.45-8.40(2H,m)；7.47(1H,d)；7.35-7.0(10H,m)；3.95(2H,s)；3.64(1H,bs)；3.10(1H,dd)；2.9-2.75(2H,m)；2.75-2.5(2H,m)；1.80(2H,q).實施例5(±)-α-(2-(5,6,7,8-四氫萘氧基)甲基)-3-吡啶丙醇
將5,6,7,8-四氫-2-萘酚(0.148g)加入攪拌的氫化鈉(0.04g；60％于油中的分散液)在干燥的二甲基甲酰胺(5ml)的懸浮液中。于室溫攪拌30分鐘后，加入(±)-3-(2-環氧乙烷乙基)吡啶(0.15g；實施例1a)在干燥二甲基亞砜∶四氫呋喃(2∶1,3ml)中的溶液。將該反應混合物加熱至100℃達30分鐘，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。該有機相用水洗，經無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。所得殘留物經硅膠柱層析純化(用乙酸乙酯洗脫)得到米色固體的標題化合物(0.030g)。m.p.58-60℃MS(EI)297(M)+1H NMR(CDCl3)8.51(1H,d)；8.46(1H,d)；7.55(1H,d)；7.20(1H,m)；6.99(1H,d)；6.67(1H,m)；6.60(1H,d)；4.0-3.8(3H,m)；2.7-3.0(6H,m)；2.56(1H,bs)；1.95-I.7(6H,m).實施例6(±)-α-(2-萘氧甲基)-3-吡啶丙醇
按照實施例5所述的方法，由2-萘酚(0.150g)，氫化鈉(0.044g；60％于油中的分散液)和(±)-3-(2-環氧乙烷乙基)吡啶(0.15g)的二甲基甲酰胺溶液于100℃,30分鐘制備得到固體標題化合物(0.050g)。m.p.93-95℃MS(FAB)294(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.5(2H,m)；7.8-7.1(9H,m)；4.2-4.0(3H,m)；3.0-2.7(3H,m)；1.9(2H,m).實施例7(±)-α-(2-(2-萘基)乙基)-3-吡啶丙醇
a)(±)-5-(3-吡啶基)-1-戊烯-3-醇在氮氣下，于0℃攪拌下，向3-(3-吡啶基)-1-丙醛(2.70g；見國際專利申請WO-A-92/19593)的四氫呋喃(50ml)的溶液中滴加乙烯基溴化鎂(1.0M在四氫呋喃中，40ml)。滴加結束后，即刻于室溫攪拌一小時，然后倒入飽和的氯化銨水溶液中。所述混合物用二氯甲烷萃取，用無水硫酸鎂干燥合并的萃取物，過濾并減壓濃縮。所得殘留物經硅膠柱層析[用二氯甲烷∶丙酮(4∶1)洗脫]純化得到黃色油狀子標題醇(1.80g)。MS(EI)162(M-H)+1H NMR(CDCl3)8.55-8.35(2H,m)；7.53(1H,d)；7.25-7.15(1H,m),6.0-5.8(1H,m)；5.35-5.05(2H,m)；4.2-4.05(1H,m)；2.85-2.6(2H,m)；2.0-1.65(3H,m).b)5-(2-萘基)-1-(3-吡啶基)-3-戊酮將醋酸鈀(Ⅱ)(0.056g),三-鄰-甲苯基膦(0.148g),2-溴代萘(0.49g)和三乙胺(10ml)加至(±)-5-(3-吡啶基)-1-戊烯-3-醇(0.40g)的乙腈(30ml)的溶液中并將該混合物于100℃加熱24小時。減壓除去溶劑并向所得殘留物中加入水。用二氯甲烷萃取該混合物，用無水硫酸鎂干燥合并的萃取物，過濾并減壓濃縮。所得殘留物經硅膠柱層析[用二氯甲烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脫]純化得到棕色油狀物的子標題酮(0.327g)。MS(EI)289(M)+1H NMR(CDCl3)8.43(2H,s)；7.9-7.0(9H,m)；3.05(2H,t)；2.87(2H,t)；2.81(2H,t)；2.73(2H,m).c)(±)-5-(2-萘基)-1-(3-吡啶基)-3-戊醇5-(2-萘基)-1-(3-吡啶基)-3-戊酮(0.327g)和硼氫化鈉溶于乙醇(30ml)中并于室溫攪拌過夜。向該溶液中加入水并用乙酸乙酯萃取該混合物。用無水硫酸鎂干燥合并的萃取物，過濾并減壓濃縮。殘留物經硅膠柱層析[用乙酸乙酯∶二氯甲烷(2∶1)洗脫]純化得到白色固體的標題化合物(0.117g)。m.p.86-7℃MS(EI)291(M)+1H NMR(CDCl3)8.5-8.4(2H,m)；7.85-7.7(3H,m)；7.62(1H,s)；7.55-7.1(5H,m)；3.75-3.6(1H,m)；3.05-2.6(4H,m)；2.0-1.7(4H,m)；1.65-1.5(1H,m).實施例8(±)-5-(2-{6-羥基萘基})-1-(3-吡啶基)-3-戊醇鹽酸鹽
a)(±)-5-(2-{6-羥基萘基})-1-(3-吡啶基)-3-戊酮按照實施例7(b)所述的方法由醋酸鈀(Ⅱ)(0.045g)，三-鄰-甲苯基膦(0.122g),2-溴代-6-萘酚(0.446g)和(±)-5-(3-吡啶基)-l-戊烯-3-醇(0.326g)的三乙胺(10ml)和乙腈(30ml)的溶液制備得到黃色油的子標題酮(0.180g)。MS(ESI)306(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.43(1H,bs)；7.55(1H,d)；7.47(1H,d)；7.45(2H,m)；7.20(2H,m)；7.15(3H,m)；3.0(2H,t)；2.86(2H,t)；2.84(2H,t)；2.80(2H,t).b)(±)-5-(2-{6-羥基萘基})-1-(3-吡啶基)-3-戊醇鹽酸鹽按照實施例7(c)所述的方法，由5-(2-{6-羥基萘基})-1-(3-吡啶基)-3-戊酮(0.180g)和硼氫化鈉(0.027g)于乙醇(20ml)的溶液中，制備得到0.100g的標題醇。通過將所述醇(0.093g)的乙醇(1ml)溶液加至氯化氫的醚溶液(1.0M,0.4ml)中將其轉變成其鹽酸鹽。用醚研磨然后過濾并由異丙醇重結晶得到白色固體(0.075g)。m.p.142-144℃MS(ESI)308((M-HCl)+H)+1H NMR(DMSO-d6)9.65(1H,bs)；8.83(1H,s)；8.74(1H,d)；8.45(1H,d)；7.94(1H,t)；7.65(1H,d)；7.58(1H,d)；7.52(1H,s)；7.24(1H,d)；7.05(2H,dd)；3.44(1H,bs)；3.0-2.6(4H,m)；1.9-1.6(4H,m).實施例9(±)-α-(2-萘基硫乙基)-3-吡啶丙醇
a)1-(3-吡啶基)-4-戊烯-3-酮將鉻酸水溶液(0.66M,5ml)加入(±)-5-(3-吡啶基)-1-戊烯-3-醇(0.500g；按照實施例7a所述的方法制備的)的丙酮(30ml)溶液中。將該混合物于室溫劇烈攪拌6小時。通過緩慢加入飽和碳酸氫鈉水溶液堿化該溶液。用二氯甲烷(40ml)萃取該混合物，用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮得到可不經進一步純化即可用于下述步驟的粗品子標題α,β-不飽和酮(0.200g)。MS(GCMS；61％純度)161(M)+b)1-(3-吡啶基)-5-(2-萘硫基)-3-戊酮將2-硫代萘酚加至1-(3-吡啶基)-4-戊烯-3-酮(0.200g)的乙醇(30ml)的溶液中，然后，室溫攪拌過夜。減壓下除去乙醇并將所得殘留物經硅膠柱層析[用二氯甲烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脫]純化得到白色固體的子標題化合物(0.142g)。MS(FAB)322(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.42(2H,s)；7.85-7.65(4H,m)；7.55-7.35(4H,m)；7.17(1H,q)；3.24(2H,t)；2.88(2H,t)；2.8-2.7(4H,m).c)(±)-α-(萘基硫乙基)-3-吡啶丙醇將1-(3-吡啶基)-5(2-萘硫基)-3-戊酮(0.142g)和硼氫化鈉(0.025g)溶于乙醇(20ml)中并于室溫攪拌15小時。將水加至該反應混合物中，用二氯甲烷萃取，用無水硫酸鎂干燥該萃取物，過濾并減壓濃縮。將該殘留物用硅膠柱層析[用二氯甲烷∶乙酸乙酯(1∶3)洗脫]純化得到白色固體的標題化合物(0.040g)。m.p.58-59℃MS(EI)323(M)+1H NMR(CDCl3)8.45(2H,m)；7.85-7.7(4H,m)；7.55-7.40(4H,m)；7.25-7.15(1H,m)；3.84(1H,bs)；3.25-3.05(2H,m)；2.9-2.6(2H,m)；1.9-1.7(4H,m).實施例10(±)-α-(4-環己基苯基硫甲基)-3-吡啶丙醇
將在氮氣下攪拌的1-環己基-4-(甲硫基)苯(0.48g；CA 83∶96625v)和1,4-二氮雜雙環[2,2,2]辛烷(0.267g)的四氫呋喃(40ml)溶液在氮氣下冷至-78℃。攪拌下向其中滴加n-丁基鋰(1.6M于己烷中，2.1ml)。于-10℃攪拌一小時及于室溫攪拌一小時后，將該混合物重新冷至-78℃。然后，加入3-(3-吡啶基)-1-丙醛(0.645g)的四氫呋喃(10ml)溶液。加畢后立即于室溫攪拌所述反應物15小時，然后倒至飽和氯化銨水溶液中。將該混合物用乙醚(2×50ml)和乙酸乙酯(1×50ml)萃取，用無水硫酸鎂干燥合并的萃取物，過濾并減壓濃縮。殘留物經硅膠柱層析[用乙酸乙酯∶二氯甲烷(3∶1)洗脫]純化得到白色固體的標題化合物(0.179g)。m.p.49℃MS(ESI)342(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.5-8.4(2H,m)；7.5(1H,d)；7.35-7.25(2H,m)；7.25-7.05(3H,m)；3.7-3.6(1H,bs)；3.1(1H,dd)；2.9-2.75(2H,m)；2.75-2.6(2H,m)；2.55-2.4(1H,m)；1.9-1.7(7H,m)；1.5-1.2(5H,m).實施例11(±)-α-(2-(5,6,7,8-四氫萘基)硫甲基)-3-吡啶丙醇
按照實施例10所述的方法，由2-甲硫基-5,6,7,8-四氫萘(0.5g,CA89∶23960q),1,4-二氮雜雙環[2,2,2]辛烷(0.291g),n-丁基鋰(1.6M于己烷中，1.63m1)和3-(3-吡啶基)-1-丙醛(0.350g)的四氫呋喃(100ml)溶液制備得到無色油狀標題化合物(0.155g)。MS(ESI)313(M)+1H NMR(CDCl3)8.5-8.4(2H,m)；7.5-7.4(1H,m)；7.2-7.15(1H,m)；7.15-7.05(2H,m)；6.98(1H,d)；3.7-3.6(1H,m)；3.08(1H,dd)；2.9-2.6(8H,m)；1.9-1.7(6H,m).實施例12(±)-1-(2-萘基)-5-(3-吡啶基)-1-戊炔-3-醇
于-60℃下，將n-丁基鋰(1.6M于己烷中，3.0ml)加至2-乙炔基-萘(0.72g)的四氫呋喃(40ml)的溶液中。攪拌15分鐘后，于-60℃，加入3-(3-吡啶基)-1-丙醛(0.65g)的四氫呋喃(10ml)溶液。攪拌一小時并將該溶液溫熱至室溫。加入飽和氯化銨水溶液(100ml)并用乙酸乙酯(2×75ml)萃取該混合物。用無水硫酸鎂干燥合并的有機萃取物，過濾并減壓濃縮。殘留物經硅膠柱層析[用丙酮∶己烷(1∶9)，然后用丙酮∶己烷(3∶7)洗脫]純化得到油狀標題化合物(0.71g)。MS(ESI+Loop)288(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.55(1H,s)；8.5-8.45(1H,m)；7.94(1H,s)；7.85-7.7(3H,m)；7.62-7.55(1H,m)；7.55-7.43(3H,m)；7.3-7.2(1H,m)；4.65(1H,t)；2.91(2H,t)；2.25-2.1(2H,m).實施例13(±)-α-(5-(2,3-二氫-1H-茚氧基)甲基)-3-吡啶丙醇
按照實施例5所述的方法，由2,3-二氫-1H-茚-2-酚(0.15g)，氫化鈉(0.044g)及(±)-3-(2-環氧乙烷基乙基)吡啶(0.15g)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液于100℃,30分鐘制備得到白色固體的標題化合物(0.11g)。m.p.73-75℃MS(ESI+loop)284(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.55-8.4(2H,m)；7.55(1H,d)；7.3-7.15(1H,m)；7.10(1H,m)；6.78(1H,s)；6.67(1H,dd)；4.05-3.9(2H,m)；3.4-3.35(1H,m)；3.0-2.7(6H,m)；2.5-2.4(1H,m)；2.15-2.0(2H,m)；2.0-1.75(2H,m).實施例14(±)-α-(2-(6-(2-丙烯氧基)萘氧基)甲基)-3-吡啶丙醇
按照實施例5所述的方法由6-(2-丙烯氧基)-萘-2-酚(0.22g，歐洲專利申請EP-A-0 221 677)，氫化鈉(0.044g)和(±)-3-(2-環氧乙烷基乙基)吡啶(0.15g)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液于100℃,30分鐘制備得到白色固體的標題化合物(0.04g)。m.p.102-103℃MS(ESI+loop)350(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.6-8.4(2H,m)；7.7-7.55(3H,m)；7.3-7.0(5H,m)；6.2-6.05(1H,m)；5.46(1H,dd)；5.32(1H,dd)；4.62(2H,d)；4.15-3.9(3H,m)；3.0-2.7(2H,m)；2.55(1H,bs)；2.05-1.85(2H,m).實施例15(±)-α-(4-(4-羥基苯甲基)苯氧甲基)-3-吡啶丙醇
按照實施例5所述的方法，由雙(4-羥苯基)-甲烷(1.6g),(±)-3-(2-環氧乙烷基乙基)吡啶(1.24g)和氫化鈉(60％在油中的分散液；0.319g)的二甲基甲酰胺(25ml)溶液于100℃,2小時制備得到白色固體的標題化合物(0.587g)。m.p.98-99℃MS(FAB)350(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.50(1H,s)；8.45(1H,d)；7.57(1H,d)；7.3-7.2(1H,m)；7.07(2H,d)；7.01(2H,d)；6.85-6.7(4H,m)；6.00(1H,bs)；4.05-3.9(2H,m)；3.84(2H,s)；3.85-3.8(1H,m)；2.95-2,85(1H,m)；2,82-2,7(1H,m)；2.45(1H,bs)；2.0-1.8(2H,m).實施例16(±)-α-(4-(4-羥基苯氧基)苯氧甲基)-3-吡啶丙醇
按照實施例5所述的方法由4,4′-二羥基二苯基醚(1.68g),(±)-3-(2-環氧乙烷基乙基)吡啶(1.24g)和氫化鈉(60％在油中的分散液；0.319g)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液于100℃,2小時制備得到白色固體的標題化合物(0.41g)。m.p.89-91℃MS(FAB)35l(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.50(1H,d)；8.45(1H,d)；7.59(1H,d)；7.3-7.2(1H,m)；6.95-6.75(8H,m)；6.30(1H,bs)；4.05-3.95(2H,m)；3.85-3.8(1H,m)；3.0-2.85(1H,m)；2.85-2.75(1H,m)；2.46(1H,bs)；2.0-1.8(2H,m).實施例17(±)-5-(6-甲氧基-2-萘基)-1-(3-吡啶基)戊-3-醇
a)5-(6-甲氧基-2-萘基)乙基-1-(3-吡啶基)-1-戊烯-3-酮將氫氧化鈉水溶液(1M,1ml)加至4-(6-甲氧基-2-萘基)丁-2-酮(nabumetone；0.228g)和吡啶-3-甲醛(0.107g)的乙醇(10ml)溶液中，并將該混合物于室溫攪拌2小時。將該溶液用稀鹽酸酸化，然后用碳酸氫鈉溶液堿化。用二氯甲烷萃取該含水混合物，用無水硫酸鎂干燥合并的萃取物，過濾并減壓濃縮。殘留物經硅膠柱層析[用乙酸乙酯∶二氯甲烷(1∶5)洗脫]純化得到固體的子標題化合物(0.10g)。m.p.127-129℃MS(ESI+loop)364(M+丙酮)+1H NMR(CDCl3)8.73(1H,d)；8.60(1H,dd)；7.83(1H,dt)；7.7-7.5(4H,m)；7.35-7.3(2H,m)；7.1-7.15(2H,m)；6.80(1H,d)；3.91(3H,s)；3.0-3.2(4H,m).b)(±)-5-(6-甲氧基-2-萘基)乙基-1-(3-吡啶基)-3-戊醇將甲酸銨(2.0g)，鈀碳(10％,0.5g)及5-(6-甲氧基-2-萘基)乙基-1-(3-吡啶基)-1-戊烯-3-酮(0.7g)在乙醇(50ml)中的混合物加熱回流5分鐘。然后通過硅藻土過濾反應混合物并減壓濃縮。殘留物經硅膠柱層析[用乙酸乙酯∶二氯甲烷(1:5)洗脫]純化得到5-(6-甲氧基-2-萘基)乙基-1-(3-吡啶基)-3-戊酮(0.3g)。將后者(0.2g)溶于乙醇(20ml)并用10分鐘加入固體硼氫化鈉(0.1g)。將該溶液減壓濃縮并將殘留物經硅膠柱層析(用乙酸乙酯洗脫)純化得到固體標題化合物(0.1g)。m.p.83-84℃MS(EI)321(M)+1H NMR(CDCl3)8.46(1H,s)；8.43(1H,d)；7.67(2H,dd)；7.55(1H,s)；7.48(1H,dt)；7.31-7.25(1H,m)；7.2-7.1(3H,m)；5.30(1H,s)；3.92(3H,s)；3.75-3.65(1H,m)；2.98-2.75(3H,m)；2.73-2.62(1H,m)；1.95-1.75(4H,m).實施例18(±)-α-(2-(7-羥基)萘氧甲基)-3-吡啶丙醇
按照實施例5所述的方法由2,7-萘二酚(1.0g)，氫化鈉(60％在油中的分散液；0.270g)和(±)-3-(2-環氧乙烷基乙基)吡啶(1.0g)在二甲基甲酰胺中的溶液于室溫制備得到固體標題化合物(0.390g)。m.p.144-147℃MS(EI)309(M)+1H NMR(DMSO-d6)9.64(1H,s)；8.47(1H,d)；8.42-8.38(1H,m)；7.70-7.60(3H,m),7.35-7.28(1H,m)；7.07(1H,d)；7.00(1H,d)；6.95-6.85(2H,m)；5.09(1H,d)；4.02(2H,d)；3.90-3.78(1H,m)；2.90-2.75(1H,m)；2.75-2.65(1H,m)；1.95-1.83(1H,m)；1.82-1.70(1H,m).實施例19(±)-α-(2-(7-(2-丙烯氧基)萘氧甲基)-3-吡啶丙醇
按照實施例5所述的方法，由2-(2-丙烯氧基)-7-羥基萘[1.27g；J.Org.Chem.(1981)46,4988]，氫化鈉(60％在油中的分散液；0.25g)和(±)-3-(2-環氧乙烷基乙基)吡啶(1.0g)在二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液于室溫制備得到油狀標題化合物(0.410g)。MS(EI)349(M)+1H NMR(CDCl3)8.53(1H,s)；8.47(1H,d)；7.70-7.60(2H,m)；7.58(1H,d)；7.25-7.20(2H,m)；7.10-6.95(4H,m)；6.20-6.05(1H,m)；5.46(1H,dd)；5.32(1H,dd)；4.70-4.60(2H,m)；4.15-4.02(2H,m)；4.02-3.95(1H,m)；3.0-2.9(1H, m)；2.85-2.75(1H,m)；2.0-1.85(2H,m).實施例20(±)-α-(2-(6-(2-丙炔氧基)萘氧甲基)-3-吡啶丙醇
a)6-(3-丙炔氧基)萘酚將固體2,6-二羥基萘(3.95g)，接著將炔丙基溴[80％(重量)甲苯溶液；1.4ml]加至碳酸鉀(1.7g)在丙酮(50ml)中的懸浮液中。將該混合物加熱回流3小時，冷卻并放置過夜。將該反應物在醚(250ml)和5％鹽酸水溶液(50ml)之間分配。分出的醚層用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘留物經硅膠柱層析[用石油醚(b.p.40-60℃)∶乙酸乙酯(3∶1)洗脫]純化得到油狀的子標題化合物(1.21g)。MS(EI)198(M)+1H NMR(CDCl3)7.65(1H,d)；7.59(1H,d)；7.05-7.25(4H,m)；5.33(1H,s)；4.82(2H,s)；2.50(1H,s).b)(±)-1-2-(6-(2-丙炔氧基)萘氧基)-4-(3-吡啶基)丁-2-醇將(±)-3-(2-環氧乙烷乙基)吡啶
的二甲基甲酰胺(2ml)的溶液加至6-(3-丙炔氧基)萘酚(1.20g)和1,4二氮雜雙環[2,2,2]辛烷(1刮勺尖)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中。將該混合物于120℃，加熱4小時。冷卻后，將該反應物加至水(100ml)中并用乙醚(3×100ml)萃取。合并的有機萃取物用鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。將殘留物經硅膠柱層析[用二氯甲烷∶乙醇(98∶2)，接著(97∶3)，然后(95∶5)洗脫純化得到白色固體(0.442g)。m.p.79-82℃MS(EI)347(M)+1H NMR(DMSO-d6)8.47(1H,d)；8.40(1H,dd)；7.75-7.65(3H,m)；7.35-7.25(3H,m)；7.18-7.10(2H,m)；5.10(1H,d)；4.86(2H,d)；3.96(2H,d)；3.95-3.75(1H,m)；3.59(1H,t)；2.9-2.75(1H,m)；2.75-2.65(1H,m)；1.95-1.85(1H,m)；1.8-1.7(1H,m).實施例21A(2R)-α-(2-(6-(2-丙炔氧基))萘氧甲基)-3-吡啶丙醇
a)(2S)-5-氧-1-(2-氧-2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-羧酸叔丁酯將苯甲酰甲酸(7.09g)溶于二氯甲基甲醚(30ml)中并將該溶液于55℃加熱2小時30分鐘。減壓除去過量的醚并將殘留物溶于甲苯(50ml)中。將固體(-)-焦谷氨酸叔丁酯[7.84g；J.Med.Chem.,(1985)28,1596]加至氫化鈉(60％在油中的分散液；2.00g)在甲苯的懸浮液中并于室溫攪拌該混合物30分鐘。然后將上述所得的酰氯溶液緩慢加入并繼續攪拌4小時。隨后將含水四氫呋喃(300ml)加至該反應液中。所得有機溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×100ml)洗滌，然后用鹽水洗。該溶液用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。殘留物經硅膠柱層析[用己烷∶丙酮(3∶1)洗脫]純化并由甲苯∶己烷(1∶5)重結晶得到白色固體(9.37g)。m.p.102℃MS(EI)261(M-56)+1H NMR(CDCl3)8.0(2H,bs)；7.65(1H,bs)；7.50(2H,bs)；4.8-4.7(1H,m)；2.75-2.4(3H,m)；2.3-2.2(1H,m)；1.5-1.6(9H,m).b)(2S)-5-氧-1-(2-氧-2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-羧酸將三氟乙酸(40ml)加至5-氧-1-(2-氧-2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-羧酸叔丁酯(5.00g)的二氯甲烷(40ml)溶液中并攪拌該溶液2小時。減壓除去全部揮發物質，殘留物用乙醚∶己烷(1∶1)研磨。過濾收集白色固體并用己烷洗滌得到子標題化合物(4.09g)。m.p.151-152℃MS(EI)261(M-Bu′+H)+1H NMR(CDCl3)7.95(2H,dd)；7.7-7.6(1H,m)；7.6-7.5(2H,m)；4.95-4.9(1H,m)；4.9(1H,bs)；2.8-2.55(3H,m)；2.45-2.35(1H,m).c)5-氧-1-(2-氧-2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-羧酸1-(2-(6-(2-丙炔氧基)萘氧甲基)-3-(3-吡啶基)丙酯。
將(±)-α-2-(6-(3-丙炔氧基)萘氧甲基)-3-吡啶丙醇(1.37g),(2S)-5-氧-1-(2-氧-2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-羧酸(2.06g),4-二甲氨基吡啶(0.90g)和1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.5g)的二氯甲烷(40ml)溶液攪拌72小時。減壓濃縮反應混合物及殘留物經硅膠柱層析[用乙酸乙酯/己烷(3∶1)洗脫]純化兩次。得到兩個油狀的產物，一個極性較小(0.81g)，另一個極性較大(1.25g)。極性較小產物MS(APCI)591(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.48(1H,s)；8,42(1H,d)；7.9l(1H,d)；7,8-7.65(4H,m)；7.60(2H,t)；7.35-7.28(3H,m)；7.15(2H,qd)；5.42-5.32(1H,m)；5.04(1H,dd)；4.87(2H,d)；4.4-4.3(1H,m)；4.3-4.2(1H,m)；3.59(1H,t)；2.9-2.5(5H,m)；2.2-2.05(3H,m).極性較大產物MS(APCI)591(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.46(1H,s)；8.41(1H,d)；7.8-7.55(6H,m)；7.35-7.28(3H,m)；7.15(2H,td)；5.39(1H,bs)；5.05-5.0(1H,m)；4.87(2H,s)；4.4-4,3(1H,m)；4.3-4.2(1H,m)；3.59(1H,s)；2.85-2.55(5H,m)；2.25-2.05(3H,m).d)(R)-α-2-(6-(2-丙炔氧基)萘氧甲基)-3-吡啶丙醇將5-氧-1-(2-氧-2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-羧酸1-(2-(6-(3-丙炔氧基)萘氧甲基)-3-(3-吡啶基)丙酯
及碳酸鉀(0.56g)在70％甲醇水(15ml)中的溶液于室溫攪拌2小時。產生白色沉淀并過濾除去。減壓干燥過夜得到白色固體(0.36g)。m.p.120℃MS(APCI)348(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.48(1H,s)；8.39(1H,d)；7,75-7.65(3H,m)；7.35-7.25(3H,m)；7.2-7.1(2H,m)；5.10(1H,d)；4.87(2H,d)；3.97(2H,d)；3.9-3.75(1H,m)；3.59(1H,d)；2.90-2.75(1H,m)；2.75-2.65(1H,m)；2.0-1.83(1H,m)；1.83-1.7(1H,m).實施例21B(S)-α-2-(6-(2-丙炔氧基)萘氧甲基)-3-吡啶丙醇
按照實施例21Ad)所述的方法,通過5-氧-1-(2-氧-2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-羧酸1-(2-(6-(2-丙炔氧基)萘氧甲基)-3-(3-吡啶基)丙酯
水解制備得到白色固體(0.42g)。m.p.118℃MS(APCI)348(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.48(1H,s)；8.39(1H,d)；7.75-7.65(3H, m)；7.35-7.25(3H,m)；7.2-7.1(2H,m)；5.10(1H,d)；4.87(2H,d)；3.97(2H,d)；3.9-3.75(1H, m)；3.59(1H,d)；2.90-2.75(1H,m)；2.75-2.65(1H,m)；2.0-1.83(1H,m)；1.83-1.7(1H,m).實施例22(±)-α-(2-(6-丙氧基)萘氧甲基)-3-吡啶丙醇
將(±)-α-(2-(6-(2-丙烯氧基)萘氧)甲基)-3-吡啶丙醇(0.17g；實施例14)溶于干燥的乙醇(10ml)中并于1.5大氣壓下用鈀碳(10％,1刮勺尖)作催化劑氫化2小時。通過硅藻土過濾該反應液并用乙醇洗滌所得殘留物。減壓下濃縮合并的濾液和洗液并將所得殘留物經硅膠柱層析[用二氯甲烷∶乙醇(95∶5)洗脫]純化得到白色固體(0.071g)。m.p.94-96℃MS(EI)351(M)+1H NMR(DMSO-d6)8.47(1H,s)；8.40(1H,d)；7.75-7.6(3H,m)；7.35-7.29(1H, m)；7.25(2H,s)；7.15-7.08(2H,m)；5.09(1H,d)；4.05-3.9(4H,m)；3.9-3.8(1H,m)；2.9-2.75(1H,m)；2.75-2.65(1H,m)；1.95-1.7(4H,m)；1.03(3H,m).實施例23(±)-1-(4′-羥基聯苯-4-基)-5-(3-吡啶基)-3-戊醇
a)1-(4′-羥基聯苯-4-基)-5-(3-吡啶基)-3-戊酮按照實施例7b)所述的方法由醋酸鈀(Ⅱ)(0.18g)，三-鄰-甲苯基膦(0.49g),4′-溴代聯苯基-4-醇(2g)和(±)-5-(3-吡啶基)-1-戊烯-3-醇[1.3g；得自上述實施例7a)]的三乙胺(20ml)和乙腈(60ml)的溶液制備得到黃色油狀的子標題酮(0.524g)。MS(EI)331(M)+1H NMR (DMSO-d6)9.5(1H,s)；8.43(1H,d)；8.39(1H,d)；7.61(1H, dt)；7.48-7.43(4H,m)；7.27(1H,q)；7.21(2H,d)；6.83(2H,d)；2.85-2.75(8H,m)b)(±)-1-(4′-羥基聯苯-4-基)-5-(3-吡啶基)-3-戊醇按照實施例7c)所述的方法由1-(4′-羥基聯苯-4-基)-5-(3-吡啶基)-3-戊酮(0.52g)和硼氫化鈉(0.062g)在乙醇(10ml)中制備得到黃色膠狀物，經硅膠柱層析[用乙醇∶乙酸乙酯(1∶9)洗脫]純化得到黃色膠狀(放置可固化)的標題化合物(0.39g)。m.p.140-143℃MS(ESI)334(M+H)+1H NMR (DMSO-d6)9.53(1H,s)；8.45(1H,d)；8.36(1H,d)；7.60(1H, d)；7.5-7.4(4H,m)；7.29(1H,q)；7.21(2H,d)；6.82(2H,d)；4.65(1H,d)；3.5-3.38(1H,m)；2.8-2.55(4H,m)；1.78-1.55(4H,m).實施例24(±)-1-(4′-(2-丙烯基)聯苯-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
a)(±)-α-(氯甲基)-3-吡啶丙醇將3-甲基吡啶(19.4ml)的干燥四氫呋喃溶液于-10℃在氮氣壓下加入二異丙基氨化鋰的四氫呋喃溶液中[通過將n-丁基鋰(2.5M于己烷中,80ml)加至二異丙基胺(28ml)的干燥四氫呋喃(80ml)溶液中制備]。于-10℃攪拌所得的亮黃色懸浮液1小時，然后將其于-10℃在氮氣下，經雙端針(double ended needle)轉移至(±)3-氯-1,2-環氧丙烷(15.6ml)的四氫呋喃(80ml)的溶液中。加畢后，攪拌該混合物并用一小時時間溫熱至室溫。該反應液通過加入飽和氯化銨溶液(200ml)驟冷。然后在保持溫度低于20℃下通過加入鹽酸(2M)進行酸化。將該混合物于室溫攪拌1小時，然后通過加入固體碳酸氫鈉重新堿化。所得產物用乙酸乙酯萃取，用食鹽水洗滌合并的萃取液，無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。殘留物經硅膠柱層析[用二氯甲烷∶乙醇(95∶5)洗脫]純化得到黃色油狀的子標題化合物(9.66g)。
MS(EI)185(M)+1H NMR(DMSO-d6)8.43(1H,d)；8.4(1H,dd)；7.63(1H,dd)；7.35-7.27(1H,m)；5.22(1H,d)；3.65-3.5(3H,m)；2.8-2.55(2H,m)；1.85-1.6(2H,m).b)(±)-1-(4′-(2-丙烯基)聯苯-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇將4′-(2-丙烯基)聯苯-4-醇(1.22g；Biochemistry 1987,26(18),5908)的乙醇(10ml)溶液于室溫用氫氧化鈉(0.215g)的水(5ml)溶液處理，然后加熱回流。將(±)-α-(氯甲基)-3-吡啶丙醇(1.0g)的乙醇(5ml)的溶液加入后者中，并將所得混合物加熱回流2小時。冷卻該反應混合物，然后減壓濃縮。該殘留物經硅膠柱層析[用二氯甲烷∶乙醇(95∶5)洗脫]純化得到固體。用乙醚∶甲醇(9∶1)研磨得到無色固體的標題化合物(0.256g)。m.p.139-141℃MS(EI)375(M)+1H NMR (DMSO-d6)8.45(1H,d)；8.40(1H,dd)；7.66(1H,d)；7.6-7.5(4H,m)；7.35-7.28(1H,m)；7.05-6.95(4H,m)；6.13-6.0(1H,m)；5.41(1H,dd)；5.28(1H,dd)；5.07(1H,d)；4.59(2H,d)；3.90(2H,d)；3.85-3.75(1H,m)；2.85-2.63(2H,m)；1.92-1.65(2H,m).實施例25(±)-1-(聯苯-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
按照實施例24b)所述的方法由4-苯基苯酚(0.916g)，乙醇(10ml)，氫氧化鈉(0.215g)，水(5ml)及(±)-α-(氯甲基)-3-吡啶丙醇[1.0g；得自上述實施例24a)]制得黃色油。經硅膠柱層析[用二氯甲烷∶乙醇(95∶5)洗脫]純化得到淡黃色膠狀物的標題化合物[放置可固化(0.307g)]。m.p.83-86℃MS(EI)319(M)+1H NMR(CDCl3)8.53(1H,d)；8.4(1H,d)；7.58-7.50(5H,m)；7.43(2H,t)；7.32(1H,t)；7.24(1H,dd)；6.96(2H,d)；4.13-4.02(1H,m)；4.05(1H,dd)；3.91(1H,dd)；2.96-2.89(1H,m)；2.96-2.75(1H,bm)；2.84-2.76(1H,m)；1.99-1.86(2H,m).實施例26(2S)-1-(聯苯-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
a)(2S,3E/Z)-4-(3-吡啶基)-1,2-O-亞異丙基丁-3-烯-1,2-二醇將n-丁基鋰(2.5M于己烷中；12ml)的溶液于-40℃滴加至攪拌的氯化3-吡啶甲基三苯基鏻的鹽酸鹽(6.39g,J.Med.Chem.1986,29,1461)的四氫呋喃(50ml)的溶液中。所得混合物于室溫攪拌30分鐘，然后冷至-70℃。加入2,3-O-(R)-亞異丙基-D-甘油醛(1.82g)[ex Oxford Asymmetry；見Organic Synthesis(1995)72,6]的四氫呋喃(10ml)的溶液。攪拌所得的混合物并使其達到室溫3小時。將該混合物倒入鹽水(200ml)中并萃取進入乙酸乙酯。合并的萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。所得殘留物經硅膠柱層析(用乙醚洗脫)純化得到油狀的子標題化合物(2.24g)。MS(EI)205(M)+1H NMR(CDCl3)主要為Z-非對映體8.53(2H,d)；7.61(1H,dt)；7.29(1H,dd)；6.67(1H,d)；5.85(1H,dd)；4.83(1H,q)；4.16(1H,t)；3.71(1H,t)；1.49(3H,s)；l.39(3H,s).b)(2S)-4-(3-吡啶基)-1,2-O-亞異丙基丁-1,2-二醇將得自部分a)的化合物(2.2g)溶于乙酸乙酯(30ml)中并在3個氣壓下用鈀碳(10％,1刮勺尖)作催化劑進行氫化2小時。經硅藻土過濾反應物并用乙酸乙酯洗滌殘留物。減壓濃縮合并的濾液和洗液，并將所得的殘留物經硅膠柱層析(用乙醚洗脫)純化得到油狀的子標題化合物(2.14g)。
MS(ESI)208(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.48-8.45(2H,m)；7.52(1H,dt)；7.23(1H,dd)；4.10(1H,五重)；4.04(1H,t)；3.55(1H,t)；2.84-2.64(2H,m)；1.94-1.80(2H,m)；1.44(3H,s)；1.36(3H,s).c)(2S)-4-(3-吡啶基)-1,2-丁二醇將得自部分b)的化合物(19.6g)溶于2N鹽酸(100ml)中并攪拌40分鐘。將該混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和并減壓濃縮。所得殘留物用乙酸乙酯研磨并過濾。用乙酸乙酯洗滌該殘留物并用無水硫酸鎂干燥合并的有機萃取物，過濾并減壓濃縮。所得殘留物經硅膠柱層析[用乙酸乙酯∶甲醇(9∶1)洗脫]純化得到油狀子標題化合物(13.21g)MS(APCI)168(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.44-8.40(2H,m)；7.54(1H,d)；7.22(1H,dd)；3.73-3.67(1H,m)；3.65(1H,dd)；3.48(1H,dd)；2.90-2.70(2H,bm)；2.87-2.68(2H,m)；1.84-1.67(2H,m).d)(2S)-2-(叔-丁基二甲基硅氧基)-4-(3-吡啶基)-1-丁基對-甲苯磺酸酯.
將得自部分c)的化合物(5.00g)溶于吡啶(30ml)中并加入固體對-甲苯磺酰氯(8.60g)。所得混合物于室溫攪拌20小時，然后減壓濃縮。使該殘留物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液間分配。用無水硫酸鎂干燥該有機萃取物，過濾并減壓濃縮。所得油溶于二甲基甲酰胺(20ml)和咪唑(3.4g)中，然后加入叔-丁基二甲基氯化硅(5.25g)。將該混合物攪拌20小時，然后倒入水(200ml)中。用乙酸乙酯萃取該混合物并用無水硫酸鎂干燥合并的有機萃取物，過濾并減壓濃縮。所得殘留物經硅膠柱層析(用乙醚洗脫)純化得到油狀子標題化合物(8.22g)。MS(APCI)436(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.40(1H,d)；8.35(1H,s)；7.73(2H,d)；7.40(1H,d)；7.29(2H,d)；7.16(1H,dd)；3.90-3.83(1H,m)；3.86(2H,s)；2.64-2.48(2H,m)；2.40(3H,s)；1.82-1.65(2H,m)；0.82(9H,s)；0.01(3H,s)；-0.19(3H,s).e)(2S)-4-(3-吡啶基)-1-[(4-苯基)苯氧基)-丁-2-醇將固體4-苯基苯酚(0.43g)加至攪拌的氫化鈉(60％,0.096g)的二甲基甲酰胺(5ml)的混懸液中并將所得溶液攪拌30分鐘。加入(2S)-2-(叔-丁基二甲基硅氧基)-4-(3-吡啶基)-1-丁基對-甲苯磺酸酯(0.84g)并將該混合物于60℃攪拌2小時。冷卻后，將該混合物倒入水(50ml)中并用乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。所得殘留物溶于乙腈(10ml)并加入氫氟酸(40％；1ml)。將該混合物攪拌1小時然后倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中。用乙酸乙酯萃取該混合物并將合并的有機萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮得到固體標題化合物(0.434g)(由乙酸乙酯∶己烷重結晶)。m.p.104-106℃.MS(APCI)320(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.53(1H,d)；8.4(1H,d)；7.58-7.50(5H,m)；7.43 (2H, t)；7.32(1H,t)；7.24(1H,dd)；6.96(2H,d)；4.13-4.02(1H,m)；4.05(1H,dd)；3.91(1H,dd)；2.96-2.89(1H,m)；2.96-2.75(1H,bm)；2.84-2.76(1H,m)；1.99-1.86(2H,m).實施例27(2R)-1-(聯苯-4-基氧)-4-(3-吡啶基)2-丁醇
于0℃下，將偶氮二羧酸二乙酯(0.123ml)加至攪拌的(2S)-4-(3-吡啶基)-1-[(4-苯基)苯氧基)-丁-2-醇(0.25g)，三苯基膦(0.262g)和苯甲酸(0.122g)的四氫呋喃(10ml)溶液中，將所得溶液攪拌1小時。減壓濃縮該混合物并將該殘留物重新溶解于甲醇(20ml)和水(5ml)中。加入固體氫氧化鉀(0.112g)并將該反應液攪拌2小時，然后倒至飽和碳酸氫鈉水溶液中。該混合物用乙酸乙酯萃取及合并的有機萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮得到固體標題化合物(0.22g)(由乙酸乙酯∶己烷重結晶)。m.p.104-106℃MS(APCI)320(M+H)+1H NMR(CDC13)8.53(1H,d)；8.4(1H,d)；7.58-7.50(5H,m)；7.43(2H,t)；7.32(1H,t)；7.24(1H,dd)；6.96(2H,d)；4.13-4.02(1H,m)；4.05(1H,dd)；3.91(1H,dd)；2.96-2.89(1H,m)；2.84-2.76(1H,m)；2.52-2.42(1H,bm)1.99-1.86(2H,m).實施例28(±)-α-(2-(4-(環己基)苯氧基)甲基)-3-吡啶丙醇
按照實施例24b)所述的方法，由4-環己基苯酚(1.76g),(±)-α(氯甲基)-3-吡啶丙醇
和氫氧化鈉(0.4g)在乙醇(20ml)和水(5ml)中，加熱回流2小時制備得到固體標題化合物(0.80g)。m.p.60-61℃MS(EI)325(M)+1H NMR(CDCl3)8.50(1H,s)；8.46(1H,d)；7.55(1H,d)；7.24-7.20(1H,m)；7.13-7.11(2H,d)；6.83(2H,d)；3.97-3.94(2H,m)；3.83(1H,t)；2.90-2.86(1H,m)；2.81-2.73(1H,m)；2.50-2.40(2H,m)；1.92-1.63(7H,m)；1.39-1.24(5H,m).實施例29(±)-α-(6-(芐氧基)-2-萘氧基甲基)-3-吡啶丙醇
按照實施例24b)所述的方法，由6-(芐氧基)-2-萘酚[2.2g；Chem.Ber.,(1965)98,1233],(±)-α-(氯甲基)-3-吡啶丙醇[1.89g；得自上述實施例24a)]和氫氧化鈉(0.8g)在乙醇(30ml)和水(10ml)中，加熱回流6小時制備得到固體標題化合物(0.9g)。m.p.101-103℃MS(FAB)400(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.53(1H,s)；8.47(1H,d)；7.63(2H,d)；7.58(1H, d)；7.48(2H,d)；7.38-7.26(3H,m)；7.26-7.15(3H,m)；7.15-7.09(2H,m)；5.16(2H,s)；4.09-4.07(2H,m)；3.96(1H,dd)；2.94-2.77(2H,m)；2.45(1H,s)；1.98-1.92(2H,m)實施例30α-(6-羥基-2-萘氧基甲基)-3-吡啶丙醇
將固體α-(6-(芐氧基)-2-萘氧基甲基)-3-吡啶丙醇(0.90g；得自上述實施例29)溶于干燥的乙醇(20ml)中并于5個氣壓下用鈀碳(10％,1刮勺尖)作催化劑氫化2小時。反應液經硅藻土過濾及用乙醇洗滌殘留物。減壓濃縮合并的濾液和洗液，所得殘留物經硅膠柱層析[用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脫]純化得到白色固體(0.55g)。m.p.165-166℃MS(EI)309(M)+1H NMR(DMSO-d6)9.43(1H,s)；8.48(1H,br)；8.41(1H,br)；7.66(1H,d)；7.63(1H,d)；7.58(1H,d)；7.32(1H,t)；7.18(1H,s)；7.08-7.01(3H,m)；5.07(1H,d)；3.94(2H,d)；3.82(1H,m)；2.86-2.66(2H,m)；1.89-1.86(1H,m)；1.76-1.73(1H,m).實施例31反式-1-{6-(甲氧基甲氧基)-2-萘基}-5-(3-吡啶基)-1-丙烯-3-醇
a)2-溴-6-(2-甲氧基甲氧基)萘將氯甲基甲醚(4.3ml)于25℃加至6-溴-2-萘酚(5.57g)和N,N-二異丙基乙胺(13ml)的干燥二氯甲烷(100ml)的溶液中并將所得溶液攪拌2小時。用鹽酸(0.5M)洗滌該混合物，用無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘留物經硅膠柱層析[用己烷∶乙醚(9∶1)洗脫]純化得到粉色固體(6.07g)。m.p.118-120℃MS(EI)266/268(M)+1H NMR(CDCl3)7.92(1H,s)；7.66(1H,d)；7.61(1H,d)；7.51(1H,d),7.26(1H,s)；7.22(1H,s)；5.29(2H,s)；3.52(3H,s).b)反式-1-{6-(甲氧基甲氧基)-2-萘基}-5-(3-吡啶基)-1-戊烯-3-醇按照實施例7b)所述的方法，由2-溴-6-(2-甲氧基甲氧基)萘(2.67g)，醋酸鈀(Ⅱ)(0.224g)，三-鄰-甲苯基膦(0.608g)，5-(3-吡啶基)-1-戊烯-3-醇(1.63g)的乙腈(20ml)和三乙胺(4ml)的溶液，于80℃加熱5小時制備。所得殘留物按常規方法處理后經硅膠柱層析[用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脫]純化得到1-{6-(甲氧基甲氧基)-2-萘基}-5-(3-吡啶基)-3-戊酮(見實施例32)和油狀標題化合物(0.51g)。MS(EI)349(M)+1H NMR(CDCl3)8.50(1H,s)；8.44(1H,d)；7.73-7.66(3H,m)；7.55(2H,d)；7.36(1H,s)；7.20(2H,t)；6.70(1H,d)；6.31(1H,dd)；5.29(2H,s)；4.32(1H,q)；3.52(3H,s)；2.86-2.63(2H,m)；2.16(1H,br)；2.11-1.90(2H,m).實施例321-{6-(甲氧基甲氧基)-2-萘基}-5-(3-吡啶基)-3-戊醇
將1-{6-(甲氧基甲氧基)-2-萘基}-5-(3-吡啶基)-3-戊酮(1.9g；得自上述實施例31)立即溶于甲醇(100ml)中并冷至0℃。加入固體硼氫化鈉(0.284g)，然后于25℃攪拌該反應混合物2小時。減壓濃縮該混合物，將水加至該殘留物中。用乙酸乙酯萃取該混合物水溶液。合并的萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。該殘留物經硅膠柱層析[用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脫]純化得到油(0.94g)。MS(FAB)352(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.46(1H,s)；8.43(1H,d)；7.69(2H,t)；7.55(1H,s)；7.47(1H,d)；7.36(1H,s)；7.30(1H,d)；7.16(2H,t)；5.29(2H,s)；3.70-3.66(1H,m)；3.52(3H,s)；2.96-2.63(4H,m)；1.92-1.77(4H,m),1.62(1H,br).實施例33(±)-1-(3′-氯代聯苯-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
a)3’-氯代-4-甲氧基聯苯將甲苯(18ml)，碳酸鈉水液(2M,8.6ml),4-甲氧基-苯硼酸(1.43g)，乙醇(4ml),1-氯-3-碘代苯(1.1ml)和四(三苯基膦)鈀(0)(0.30g)的混合物于120℃加熱4小時。冷卻后，將該反應混合物在水和醚間分配(×3)。合并的萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。該殘留物經硅膠柱層析(用二氯甲烷洗脫)純化得到油狀子標題化合物(2.02g)。MS(EI)218/220(M+H)+1H NMR(CDCl3)7.55-7.45(3H,m)；7.45-7.4(1H,m)；7.35-7.25(3H,m)；6.97(1H,d)；3.85(3H,s).b)3′-氯代聯苯-4-醇將3′-氯代-4-甲氧基聯苯(2.00g)，乙酸(25ml)和濃氫溴酸(25ml)的混合物加熱回流6小時。冷卻后，將該反應物加至水(200ml)中并用醚(300ml)萃取該溶液。該醚溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×150ml)洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。將該殘留物經硅膠柱層析[用二氯甲烷∶己烷(1∶1)，然后用二氯甲烷洗脫]純化得到白色固體的子標題化合物(1.44g)。m.p.98-101℃MS(EI)204/206(M)+1H NMR(CDCl3)7.52(1H,d)；7.45(2H,d)；7.40(1H,d)；7.33(1H,t)；7.28(1H,d)；6.90(2H,dd)；4.83(1H,s).c)(±)-1-(3′-氯代聯苯-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇按照實施例24b)所述的方法，由(±)-α-(氯甲基)-3-吡啶丙醇(1.0g),3′-氯代聯苯-4-醇(1.4g)，乙醇(30ml)和氫氧化鈉水液(1.5M,5ml)制備，經純化后得到白色固體的標題化合物(0.34g)。m.p.62-64℃MS(APCI)354/356(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.52(1H,d)；8.46(1H,dd)；7.6-7.2(8H,m)；6.96(2H,dd)；4.1-4.0(2H,m),3.95-3.85(1H,m)；3.0-3.85(1H,m)；3.85-3.75(1H,m)；2,46(1H,d)；2.0-1.9(2H,m).實施例34(2R)-1-(3′-氯代聯苯基-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇草酸鹽
a)(2R,3E/Z)-4-(3-吡啶基)-1,2-O-亞異丙基丁-3-烯-1,2-二醇按照實施例26a)所述的方法由3-吡啶甲基三苯基氯化鏻的鹽酸鹽(53.9g),2,3-O-(S)-異亞丙基-L-甘油醛(15.2g)[ex Oxford Asymmetry]和n-丁基鋰(2.5M于己烷中，100.8ml)的四氫呋喃(550ml)溶液制備得到子標題化合物(21.2g)。MS(EI)205(M)+1H NMR(CDCl3)主要為為Z-非對映體8.53(2H,d)；7.61(1H,dt)；7.29(1H,dd)；6.67(1H,d)；5.85(1H,dd)；4.83(1H,q)；4.16(1H,t)；3.71(1H,t)；1.49(3H,s)；1.39(3H,s).b)(2R)-4-(3-吡啶基)-1,2-O-亞異丙基丁-1,2-二醇按照實施例26b)所述的方法由(2R,3E/Z)-4-(3-吡啶基)-1,2-O-亞異丙基丁-3-烯-1,2-二醇和鈀碳(10％,0.5g)在乙酸乙酯(200ml)中制備得到油狀子標題化合物(20.5g)。MS(APCI)208(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.48-8.45(2H,m)；7.52(1H,dt)；7.23(1H,dd)；4.10(1H,五重)；4.04(1H,t)；3.55(1H,t)；2.84-2.64(2H,m)；1.94-1.80(2H,m)；1.44(3H,s)；l.36(3H,s).c)(2R)-4-(3-吡啶基)-1,2-丁二醇按照實施例26c)所述的方法，由(2R)-4-(3-吡啶基)-1,2-O-亞異丙基丁-1,2-二醇(20.5g)在2M鹽酸(100ml)中制備得到油狀子標題化合物(16.4g)。MS(APCI)168(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.44-8.40(2H,m)；7.54(1H,d)；7.22(1H,dd)；3.73-3.67(1H,m)；3.65(1H,dd)；3.48(1H,dd)；2.90-2.70(2H,br)；2.87-2.68(2H,m)；1.84-1.67(2H,m).d)(2R)-2-(叔-丁基二甲基硅氧基)-4-(3-吡啶基)-1-丁基對-甲苯磺酸酯按照實施例26d)所述的方法由(2R)-4-(3-吡啶基)-1,2-丁二醇(5g)和對甲苯磺酰氯(8.60g)在吡啶(30ml)和二氯甲烷(30ml)中制備。所得加成物用咪唑(3.4g)和氯化叔-丁基二甲基硅烷(5.25g)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液處理得到油狀子標題化合物(8.7g)。MS(APCI)436(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.40(1H,d)；8.35(1H,s)；7.73(2H,d)；7.40(1H,d)；7.29(2H,d)；7.16(1H,dd)；3.90-3.83(1H,m)；3.86(2H,s)；2.64-2.48(2H,m)；2.40(3H,s)；1.82-1.65(2H,m)；0.82(9H,s)；0.01(3H,s)；-0.19(3H,s).e)(2R)-1-(3′-氯代聯苯-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇草酸鹽按照實施例26e)所述的方法，由(2R)-2-(叔-丁基二甲基硅氧基)-4-(3-吡啶基)-1-丁基對-甲苯磺酸酯(2.175g)，氫化鈉(60％,0.24g)和3′-氯代聯苯-4-醇(1.22g)在二甲基甲酰胺(20ml)中制備。所得加成物溶于乙腈(20ml)中并加入氫氟酸(40％,5ml)。該粗產物經硅膠柱層析(用乙酸乙酯洗脫)純化。用過量的醚-草酸處理轉化成草酸鹽，然后由乙腈中重結晶得到固體標題化合物(0.92g)。m.p.136-139℃MS(APCI)354/356((M-草酸)+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.48(1H,d)；8.43(1H,d)；7.71-7.57(6H)；7.45(1H,t)；7.43-7.33(1H,m)；7.04(2H,d)；3.93(2H,d)；3.82-3.77(1H,m)；2.82-2.78(1H,m)；2.75-2.69(1H,m)；1.87-1.84(1H,m)；1.76-1.71(1H,m).實施例35(2S)-1-(3′-氯代聯苯-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇草酸鹽
按照實施例26e)所述的方法由(2S)-2-(叔-丁基-二甲基硅氧基)-4-(3-吡啶基)-1-丁基對甲苯磺酸酯
，氫化鈉(60％,0.048g)和4-(3-氯代苯基)苯酚(0.204g)在二甲基甲酰胺(5ml)中制備。所得加成物溶于乙腈(10ml)并加入氫氟酸(40％,2ml)。所得粗產物經硅膠柱層析(用乙酸乙酯洗脫)純化。用過量的飽和醚-草酸處理轉化成草酸鹽，然后由丙-2-醇/醚中重結晶得到固體標題化合物(0.22g)。m.p.135-138℃MS(APCI)354/356((M-草酸)+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.48(1H,d)；8.43(1H,d)；7.71-7.57(6H)；7.45(1H,t)；7.43-7.33(1H,m)；7.04(2H,d)；3.93(2H,d)；3.82-3.77(1H,m)；2.82-2.78(1H,m)；2.75-2.69(1H,m)；1.87-1.84(1H,m)；1.76-1.71(1H,m).實施例36(±)-1-(3′-氰基聯苯-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇草酸鹽
a)3′-氰基-4-甲氧基-聯苯按照實施例33a)所述的方法,將甲苯(75ml)，碳酸鈉水溶液(2M,38ml),4-甲氧基苯硼酸(5.41g)，乙醇(16ml)，3-溴代芐腈(6.41g)和四(三苯基膦)鈀(O)(0.91g)于120℃加熱4小時來制備。處理后將殘留物經硅膠柱層析[用乙酸乙酯∶己烷(1∶9)洗脫]純化得到油狀子標題化合物(7.16g)。GCMS(EI)209(M)+1H NMR(CDCl3)7.82(1H,s)；7.76(1H,dt)；7.57(1H,dt)；7.55-7.45(1H,m)；7.50(2H,d)；7.00(2H,dt)；3.87(3H,s).b)3′-氰基聯苯-4-醇于-78℃，將三溴化硼(1.0M于二氯甲烷中，38ml)的溶液加至3′氰基-4-甲氧基聯苯(4.0g)的二氯甲烷(150ml)溶液中。加畢后，使該溶液溫熱至室溫并攪拌18小時。將該溶液冷至0℃，然后加入冰(100g)。分離有機層并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取水層。合并的萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮得到膏狀固體子標題化合物(3.18g)。m.p.169-170℃GCMS(EI)195(M)+1H NMR(CDCl3)7.81(1H,s)；7.76(1H,dt)；7.62-7.42(4H,m)；6.94(2H,dt)；5.13(1H,bs)c)(±)-1-(3′-氰基聯苯-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇于室溫用氫氧化鈉(0.476g)的水(10ml)溶液處理3′-氰基聯苯-4-醇(2.32g)的乙醇(40ml)的溶液，然后于室溫下攪拌30分鐘。將(±)-α-(氯甲基)-3-吡啶丙醇(2.0g)的乙醇(40ml)的溶液加入后者中，并將所得的混合物加熱回流3小時。將該反應混合物冷卻，然后減壓濃縮。殘留物經硅膠柱層析(用乙酸乙酯洗脫)純化得到無色油(0.90g)。用過量的飽和醚-草酸處理轉化成草酸鹽得到白色固體標題化合物(0.40g)。m.p.165-166℃MS(APCI)345((M-草酸)+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.50(1H,d)；8.45-8.40(1H,m)；8.10(1H,s)；8.00-7.95(1H,m)；7.80-7.60(5H,m)；7.40-7.35(1H,m)；7.05(2H,d)；3.9-3.90(2H,d)；3.80-3.75(1H,m)；2.8-2.65(2H,m)；1.90-1.60(2H,m).實施例37(2R)-1-(3′-氰基聯苯-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
a)(2S)-2-羥基-4-(3-吡啶基)-1-丁基對-甲苯磺酸酯將對-甲苯磺酰氯(2.88g)加至(2S)-4-(3-吡啶基)-1,2-丁二醇[1.67g，實施例26c)]的吡啶(20ml)和二氯甲烷(10ml)的溶液中。所得混合物于0℃攪拌6小時。濃縮該混合物并將該殘留物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉的水溶液之間分配。用乙酸乙酯萃取該混合物并用無水硫酸鎂干燥合并的有機萃取物，過濾并減壓濃縮。所得殘留物經硅膠柱層析(用乙酸乙酯洗脫)純化得到油狀子標題化合物(1.52g)。MS(APCI)322(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.45(1H,d)；8.43(1H,d)；7.77(2H,d)；7.48(1H,dt)；7.35(2H,d)；7.24-7.19(1H,m)；4.02(1H,dd)；3.95(1H,dd)；3.8-3.80(1H,m)；3.00(1H,br)；2.80-2.68(2H,m)；2.45(3H,s)；1.78-1.68(2H,m).b)(2R)-2-苯甲酰氧基-4-(3-吡啶基)-1-丁基對甲苯磺酸酯于0℃將偶氮二羧酸二乙酯(0.61ml)加至(2S)-2-羥基-4-(3-吡啶基)-1-丁基的對-甲苯磺酸酯(1.4g)，三苯基膦(1.31g)和苯甲酸(0.61g)的四氫呋喃(30ml)溶液中，并將所得溶液攪拌1小時。減壓濃縮該混合物并將所得殘留物經硅膠柱層析(用乙醚洗脫)純化得到白色固體子標題化合物(1.2g)。m.p.77-78℃MS(APCI)426(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.44(1H,d)；8.41(1H,d)；7.93(2H,d)；7.73(2H,d)；7.57(1H,t)；7.49-7.42(3H,m)；7.23-7.18(3H,m)；5.25-5.21(1H,m)；4.29-4.18(2H,m)；2.73-2.66(2H,m)；2.36(3H,s)；2.20-2.00(2H,m).c)(2R)-4-(3-吡啶基)-2-苯甲酰氧基-1-(3′-氰基聯苯-4-基氧)丁烷將固體3′-氰基聯苯-4-醇
加至氫化鈉(60％,0.049g)在二甲基甲酰胺(5ml)的混懸液中并將所得溶液攪拌30分鐘。加入固體(2R)-2-苯甲酰氧基-4-(3-吡啶基)-1-丁基對甲苯磺酸酯(0.43g)，并于60℃攪拌該混合物2小時。冷卻該混合物，倒入水(50ml)中并用乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。所得殘留物經硅膠柱層析(用乙醚洗脫)純化得到油狀子標題化合物(0.34g)。MS(APCI)449(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.50(1H,d)；8.45(1H,d)；8.07-8.02(3H,m)；7.80(1H,t)；7.76(1H,dt)；7.60-7.43(7H,m)；7.26-7.19(1H,m)；7.01(2H,d)；5.53-5.48(1H,m)；4.25-4.18(2H,m)；2.84-2.78(2H,m)；2.29-2.24(2H,m).d)(2R)-1-(3′-氰基聯苯-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇將碳酸鉀(0.21g)加入(2R)-4-(3-吡啶基)-2-苯甲酰氧基-1-(3′-氰基聯苯-4-基氧)丁烷(0.34g)的甲醇(15ml)和水(5ml)的溶液中并將該反應液攪拌2小時。然后將該混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中并用乙酸乙酯萃取該混合物。合并的有機萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。所得的殘留物經硅膠柱層析(用乙酸乙酯洗脫)純化得到油狀標題化合物(0.21g)。MS(APCI)345(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.52(1H,d)；8.47(1H,dd)；7.82(1H,dd)；7.76(1H,dt)；7.61-7.50(5H,m)；7.26-7.22(1H,m)；7.01(2H,d)；4.05-3.92(3H,m)；2.94-2.80(2H,m)；2.39(1H,d)；1.98-1.87(2H,m).實施例38(2S)-1-(3′-氰基聯苯-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
按照實施例26e)所述的方法,由(2S)-2-(叔-丁基-二甲基硅氧基)-4-(3-吡啶基)-1-丁基對-甲苯磺酸酯
，氫化鈉(60％,0.056g)和4-(3-氰基苯基)苯酚(0.273g)在二甲基甲酰胺(5ml)中制備。將該加成物溶于四氫呋喃(10ml)中并加入四丁基氟化銨(0.522g)。該反應物于室溫攪拌1小時，然后倒入鹽水中并用乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。所得的殘留物經硅膠柱層析(用乙酸乙酯洗脫)純化得到固體標題化合物(0.22g)。m.p.74-75℃MS(APCI)345(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.52(1H,d)；8.47(1H,dd)；7.82(1H,dd)；7.76(1H,dt)；7.61-7.50(5H,m)；7.26-7.22(1H,m)；7.01(2H,d)；4.0-3.92(3H,m)；2.94-2.80(2H,m)；2.68(1H,bs)；1.98-1.87(2H,m).實施例39(±)-1-(3′-硝基聯苯-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
a)4-甲氧基-3′-硝基聯苯將甲苯(40ml)，碳酸鈉水溶液(2M,18ml),4-甲氧基-苯硼酸(2.79g)，乙醇(8ml),1-溴代-3-硝基苯(3.50g)和四(三苯基膦)鈀(O)(0.50g)的混合物于120℃加熱6小時。冷卻后，將該反應混合物在水和醚之間分配。合并的有機萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾溶液并減壓濃縮。所得的殘留物經硅膠柱層析[用己烷∶甲苯(1∶1)洗脫]純化得到黃色固體子標題化合物(3.62g)。m.p.81-83℃MS(EI)229(M)+1H NMR(CDCl3)8.41(1H,s)；8.14(1H,dd)；7.86(1H,d)；7.6-7.55(3H,m)；7.02(2H,d)；3.88(3H,s).b)3′-硝基聯苯-4-醇將固體4-甲氧基-3′-硝基聯苯(1.63g)溶于乙酸(25ml)中，然后加入(小心!)濃氫溴酸(48％,25ml)。將該混合物加熱回流2小時然后冷卻。將該反應混合物在醚和水之間分配。該有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾溶液并減壓濃縮。所得的殘留物經硅膠柱層析[用己烷∶乙醚(9∶1)洗脫]純化得到黃色油狀子標題化合物(1.44g)。MS(EI)215(M)+1H NMR(CDCl3)8.40(1H,s)；8.15(1H,dd)；7.86(1H,d)；7.65-7.5(3H,m)；6.95(2H,d)；5.12(1H,bs).c)(±)-1-(3′-硝基聯苯-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇將(±)-α-(氯甲基)-3-吡啶丙醇(0.80g)的乙醇(10ml)溶液用30分鐘時間加至回流的3′-硝基聯苯基-4-醇(1.40g)的乙醇(20ml)和氫氧化鈉水溶液(1.4M,5ml)的溶液中。將該溶液再加熱回流1小時然后冷至室溫。減壓濃縮該反應混合物，將該殘留物經硅膠柱層析[用氯仿∶乙醇(49∶1至24∶1)洗脫]純化，用醚研磨后得到黃色固體(0.332g)。m.p.112-114℃MS(FAB)365(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.47(1H,s)；8.45-8.35(2H,m)；8.17-8.10(2H,m)；7.74-7.65(4H,m)；7.32(1H,dd)；7.08(2H,d)；5.11(1H,d)；3.96(2H,d)；3.85-3.75(1H,m)；2.82-2.75(1H,m)；2.75-2.65(1H,m)；1.9-1.8(1H,m)；1.8-1.7(1H,m).實施例40(2R)-1-(3′-硝基聯苯-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇草酸鹽
a)(2R)-1-(4-溴代苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇按照實施例26e)所述的方法由(2R)-2-(叔-丁基-二甲基硅氧基)-4-(3-吡啶基)-1-丁基的對-甲苯磺酸酯(4.35g)，氫化鈉(60％,0.48g)和4-溴苯酚(2.08g)在二甲基甲酰胺(30ml)中制備。將該加成物溶于乙腈(20ml)中并加入(小心!)氫氟酸(40％,5ml)。該反應物如實施例34e)處理并將所得的殘留物經硅膠柱層析[用丙酮∶己烷(1∶1)洗脫]純化得到固體子標題化合物(2.65g)。m.p.65-66℃MS(APCI)323(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.53(1H,d)；8.4(1H,d)；7.58(1H,dt)；7.38(2H,d)；7.24(1H,dd)；6.80(2H,d)；4.2-3.94(1H,m)；3.92(1H,dd)；3.82(1H,dd)；2.9-2.84(1H,m)；2.82-2.72(1H,m)；2,46(1H,br)；1.96-1.80(2H,m).b)(2R)-1-(3′-硝基聯苯-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇草酸鹽按照實施例33a)所述的方法由甲苯(5ml)，碳酸鈉水溶液(2M,1ml),(2R-1-(4-溴代苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇(0.31g)，乙醇(1ml),3-硝基苯硼酸(0.24g)和四(三苯基膦)鈀(0)(30mg)的混合物于110℃加熱4小時制備。所得殘留物處理后經硅膠柱層析(用乙酸乙酯洗脫)純化得到黃色油狀(2R)-1-(3′-(硝基聯苯-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇(0.210g)。用過量的飽和醚-草酸處理轉化成草酸鹽得到吸濕性膠狀標題化合物(0.150g)。MS(APCI)365((M-草酸)+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.50(1H,d)；8.48-8.4(1H,m)；8.40-8.35(1H,m)；8.15-8.05(2H,m)；7.75-7.70(4H,m)；7.4-7.35(1H,m)；7.1-7.05(2H,d)；3.95(2H,d)；3.80-3.75(1H,m)；2.80-2.70(2H,m)；1.90-1.70(2H,m).實施例41(2S)-1-(3′-硝基聯苯-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇草酸鹽
a)(2S)-1-(4-溴苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇按照實施例26e)所述的方法由(2S)-2-(叔-丁基-二甲基硅氧基)-4-(3-吡啶基)-1-丁基對-甲苯磺酸酯(4.35g)，氫化鈉(60％,0.48g)和4-溴苯酚(2.08g)在二甲基甲酰胺(30ml)中制備。將該加成物溶于乙腈(20ml)并加入(小心!)氫氟酸(40％,5ml)。將該反應物處理后并將所得的殘留物經硅膠柱層析(用乙酸乙酯洗脫)純化得到無色固體標題化合物(1.08g)。m.p.63-65℃MS(APCI)322/324(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.53(1H,d)；8.4(1H,d)；7.58(1H,dt)；7.38(2H,d)；7.24(1H,dd)；6.80(2H,d)；4.2-3.94(1H,m)；3.92(1H,dd)；3.82(1H,dd)；2.98-2.84(1H,m)；2.82-2.72(1H,m)；2.46(1H,br)；1.96-1.80(2H,m).b)(2S)-4-(3-吡啶基)-1-[4-(3′-(硝基苯基)苯氧基)-2-丁醇草酸鹽按照實施例33a)所述的方法由(2S)-1-(4-溴代苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇(0.25g),3-硝基苯硼酸(0.194g)，無水碳酸鈉(0.444g)和四(三苯基膦)鈀(O)(0.022g)在乙醇(1ml)，水(1ml)和甲苯(5ml)中制備。用過量的飽和醚-草酸處理轉化成草酸鹽得到吸濕性玻璃狀標題化合物(0.21g)。MS(APCI)365((M-草酸)+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.50(1H,d)；8.48-8.4(1H,m)；8.40-8.35(1H,m)；8.15-8.05(2H,m)；7.75-7,70(4H,m)；7.4-7.35(1H,m)；7.1-7.05(2H,d)；3.95(2H,d)；3.80-3.75(1H,m)；2.8-2.70(2H,m)；1.90-1.70(2H,m).實施例42(±)-1-(3′-甲氧基聯苯-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
a)4-溴代苯基叔-丁基醚將氣體異丁烯通入含有濃硫酸(0.25m1)的4-溴苯酚(27g)的二氯甲烷(200ml)的溶液中。當不再有氣體溶解時，移開該混合物并攪拌過夜。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)并分層。該有機溶液用無水硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。該殘留物經硅膠柱層析[用己烷∶乙醚(19∶1)洗脫]純化得到油狀子標題化合物(23g)。MS(EI)228/230(M)+1H NMR(CDCl3)7.36(2H,dt)；6.86(2H,dt)；1.33(9H,s).b)4-叔-丁氧基苯硼酸于-70℃，將叔-丁基鋰的溶液(1.7M在戊烷中，12ml,小心-燃火)滴加至攪拌的4-溴代苯基叔-丁基醚(2.33g)的四氫呋喃(20ml)的溶液中。再經5分鐘后，于-70℃將所得的陰離子溶液滴加至三異丙基硼酸酯(6ml)的四氫呋喃(10ml)的溶液中。加畢后，使該反應混合物溫熱至室溫。20分鐘后力入飽和氯化銨水液(25ml)和乙醚(25ml)溶液。分層并將水液層用醚(50ml)洗滌。合并的有機萃取物用稀鹽酸(5％,25ml)洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。過濾該溶液并減壓濃縮得到白色固體。經硅膠柱層析(用醚然后用甲醇洗脫)純化得到白色固體子標題化合物(0.69g)。m.p.204-208℃1H NMR(CDCl3)8.14(2H,d)；7.10(2H,d)；1.43(9H,s).c)3′-甲氧基聯苯-4-醇將4-叔-丁氧基苯硼酸(0.50g),3-溴代甲氧基苯(0.44g)和四(三苯基膦)鈀(0)(0.09g)在甲苯(5ml)，乙醇(1.2ml)和碳酸鈉水液(2M,2.4ml)的溶液于100℃加熱19小時。冷卻后，將該反應混合物加至鹽水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)中。分離該有機層并用無水硫酸鎂干燥。然后過濾該溶液并減壓濃縮。殘留物經硅膠柱層析[用己烷∶甲苯(9∶1)洗脫]純化得到4-叔-丁氧基-3’-甲氧基聯苯(0.61g)[MS(EI)256(M)+]。將三氟乙酸(5ml)加至4-叔-丁氧基-3’-甲氧基聯苯(0.60g)的二氯甲烷(20ml)溶液中并將所得溶液攪拌1小時。然后減壓濃縮該溶液。將該殘留物在飽和碳酸氫鈉水溶液(25ml)和乙醚(3×25ml)之間分配。合并的萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。該殘留物經硅膠柱層析(用二氯甲烷洗脫)純化得到固體子標題化合物(0.25g)。m.p.93-95℃MS(EI)200(M)+1H NMR(CDCl3)7.47(2H,dt)；7.33(1H,t)；7.12(1H,d)；7.07(1H,t)；6.92-6.83(3H,m)；4.97(1H,bs)；3.86(3H,s).d)(±)-1-(3’-甲氧基聯苯-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇按照實施例24b)所述的方法，由(±)-α-(氯甲基)-3-吡啶丙醇(1.90g),3′-甲氧基聯苯-4-醇(2.05g)，乙醇(40ml)和氫氧化鈉水溶液(2.1M,5ml)制備。反應畢，減壓濃縮并將該殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。將合并的有機萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。殘留物經硅膠柱層析(用二氯甲烷∶乙酸乙酯洗脫)純化兩次得到油(1.35g)。經用醚己烷研磨后得到白色固體。m.p.62-64℃MS(APCI)350(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.46(1H,d)；8.40(1H,dd)；7.66(1H,d)；7.59(2H,d)；7.32(2H,q)；7.17(1H,d)；7.13(1H,d)；7.00(2H,d)；6.87(1H,dd)；5.09(1H,d)；3.92(2H,d)；3.85-3.75(1H,m)；3.81(3H,s)；2.85-2.75(1H,m)；2.75-2.6(1H,m)；1.95-1.8(1H,m)；1.8-1.65(1H,m).實施例43(±)-1-(3′-氟代聯苯-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
a)(±)-1-(4-溴代苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇按照實施例24b)所述的方法由(±)-α-(氯甲基)-3-吡啶丙醇(2.41g),4-溴代苯酚(4.68g)，乙醇(80ml)和氫氧化鈉水溶液(1.3M,20ml)制備得到油狀子標題化合物(2.25g)。MS(EI)322/4(M)+1H NMR(CDCl3)8.50(1H,d)；8.45(1H,dd)；7.56(1H,d)；7.38(2H,d)；7.24(1H,dd)；6.77(2H,d)；4.05-3.9(2H,m)；3.9-3.8(1H,m)；3.0-2.85(1H,m)；2.85-2.7(1H,m)；2.0-1.8(2H,m).b)(±)-1-(4-溴代苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-(叔丁基二甲基硅氧基)丁烷將咪唑(0.73g)和二甲氨基吡啶(10mg)加至(±)-1-(4-溴代苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇(2.20g)的二甲基甲酰胺(15ml)的溶液中。當該混合物為均相時，加入固體氯化叔-丁基二甲基硅烷并將該溶液攪拌26小時。加入飽和氯化鈉水溶液(200ml)并用乙醚(3×100ml)萃取該混合物。合并的有機萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮得到油狀子標題化合物(2.75g)。MS(EI)380(M-Bu′+H)+1H NMR(CDCl3)8.35(1H,s)；8.32(1H,d)；7.38(1H,d)；7.22(2H,d)；7.08(1H,dd)；6.65(2H,d)；4.0-3.95(1H,m)；3.76-3.65(2H,m)；2.72-2.62(1H,m)；2.60-2.50(1H,m)；1.85-1.65(2H,m)；0.80(9H,s)；0.00(3H,s),-0.03(3H,s).c)(±)-l-(3′-氟代聯苯-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-(叔-丁基二甲基硅氧基)丁烷按照實施例33a)所述的方法，由甲苯(5ml)，碳酸鈉水溶液(2M,2.2ml),(±)-3-(4-(4-溴代苯氧基)-3-(叔-丁基-二甲基硅氧基)丁基)吡啶(0.79g)，乙醇(1.3ml),3-氟代苯硼酸(0.25g)和四(三苯基膦)鈀(O)(72mg)于120℃加熱6小時制備。所得殘留物處理后經硅膠柱層析純化得到油狀子標題化合物(0.49g)。MS(FAB)452(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.4-8.25(2H,m)；7.45-7.3(3H,m)；7.3-7.15(1H,m)；7.15-7.0(3H,m)；6.9-6.75(3H,m)；4.05-3.95(1H,m)；3.9-3.7(2H,m)；2.75-2.5(2H,m)；1.9-1.7(2H,m)；0.81(9H,s)；0.02(3H,s)；0.00(3H,s).d)(±)-1-(3′-氟代聯苯-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇將氫氟酸(40％,4ml)加至(±)-3-(4-(3′-氟代聯苯-4-基氧)-3-(叔-丁基二甲基硅氧基)丁基)吡啶的乙腈(30ml)的溶液中并將該混合物攪拌2天。將該溶液通過小心加入飽和碳酸氫鈉水溶液(200ml)來中和。用乙酸乙酯萃取該混合物，有機萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。殘留物經硅膠柱層析(用二氯甲烷，然后用乙酸乙酯洗脫)純化兩次得到白色粉末狀標題化合物(0.33g)。m.p.96-98℃MS(FAB)338(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.47(1H,s)；8.40(1H,d)；7.7-7.6(3H,m)；7.5-7.4(3H,m)；7.35-7.3(1H,m)；7.16-7.10(1H,m)；7.02(2H,d)；5.09(1H,d)；3.93(2H,d)；3.82-3.77(1H,m)；2.84-2.75(1H,m)；2.75-2.66(1H,m)；1.9-1.8(1H,m)；1.8-1.7(1H,m).實施例44(2R)-1-(3′-氟代聯苯基-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
按照實施例33a)所述的方法由甲苯(5ml)，乙醇(3ml)，碳酸鈉水溶液(2M,1ml),(2R)-1-(4-溴代苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇(0.25g)，乙醇(1ml),3-氟代苯硼酸(0.16g)和四(三苯基膦)鈀(O)(60mg)于110℃加熱4小時制備。所得殘留物處理后經硅膠柱層析(用乙酸乙酯洗脫)純化，經乙醚∶己烷(1∶1)研磨后得到白色固體標題化合物(0.13g)。m.p.61-62℃MS(APCI)338(M+H)+1H NMR(CDC13)8.50(1H,s)；8.45(1H,d)；7.70-7.65(1H,m)；7.50-7.40(3H,m)；7.35-7.25(2H,m)；7.25-7.20(1H,m)；6.95-6.80(3H,m)；4.00-3.95(2H,m)；3.90-3.85(1H,m)；2.95-2.90(1H,m)；2.85-2.75(1H,m)；2.55(1H,s)；2.00-1.85(2H,m).實施例45(±)-4’-(2-羥基-4-(3-吡啶基)丁氧基)聯苯-3-甲酰胺
a)(±)-4-[4-(3-吡啶基)-2-(叔-丁基二甲基硅氧基)丁氧基]苯硼酸將叔-丁基鋰的溶液(1.7M，戊烷中，4ml，小心-易燃)于-70℃滴加至攪拌的(±)-1-(4-溴代苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-(叔丁基二甲基硅氧基)丁烷(1.50g，實施例43b)的四氫呋喃(6ml)溶液中。再經5分鐘后，于-70℃將所得的陰離子溶液滴加至三異丙基硼酸酯(1ml)的四氫呋喃(1ml)的溶液中。加畢后，使該反應混合物溫熱至室溫。10分鐘后加入水(25ml)和乙酸乙酯(25ml)。分離該有機層，用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮得到油。經硅膠柱層析(用二氯甲烷，然后用乙酸乙酯，再用甲醇洗脫)部分純化，得到油狀(可立即應用)的子標題化合物。b)(±)-4’-(2-羥基-4-(3-吡啶基)丁氧基)聯苯-3-甲酰胺按照實施例33a)所述的方法，由甲苯(3ml)，碳酸鈉水溶液(2M,1.4ml)，乙醇(0.8ml),3-溴代苯甲酰胺(0.5g),(±)-4-[4-(3-吡啶基)-2-(叔-丁基二甲基硅氧基)丁氧基]苯硼酸(1.0g)和四(三苯基膦)鈀(O)(70mg)于120℃加熱3小時制備。所得殘留物處理后經硅膠柱層析(用5％乙醇/二氯甲烷洗脫)純化得到黃色膠狀物，該物質可如實施例34e)用氫氟酸(40％,5ml，小心!)于乙腈(20ml)中脫保護。所得殘留物處理后用乙醚研磨得到淡黃色固體標題化合物(0.224g)。m.p.110-113℃MS(EI)362(M)+1H NMR(DMSO-d6)8.47(1H,s)；8.40(1H,d)；8.11(2H,s)；7.83-7.73(2H,m)；7.70-7.62(3H,m)；7.50(1H,t)；7.42(1H,s)；7.32(1H；q)；7.05(2H,dd)；5.09(1H,d)；3.94(2H,d)；3.85-3.75(1H,m)；2.85-2.64(2H,m)；1.93-1.68(2H,m).實施例46(±)-1-(3′,5′-二氯代聯苯-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
按照實施例33a)所述的方法由甲苯(3m1)，碳酸鈉水溶液(2M,1.4ml),(±)-3(4-(4-溴代苯氧基)-3-(叔-丁基-二甲基硅氧基)丁基)吡啶(0.67g)，乙醇(0.8ml),3,5-二氯代苯硼酸(0.30g)和四(三苯基膦)鈀(0)(73mg)于120℃加熱6小時制備。所得殘留物在處理后，可如實施例34e)用氫氟酸(40％,4ml)于乙腈(30ml)中脫保護。所得殘留物在處理后，經硅膠柱層析(用二氯甲烷，然后用乙醚，再用乙酸乙酯洗脫)純化，得到油(0.47g)。由乙醚中重結晶得到白色固體標題化合物(0.21g)。m.p.101-102℃MS(APCI)388/390(M)+1H NMR(DMSO-d6)8.46(1H,s)；8.40(1H,d)；7.7-7.6(5H,m)；7.52(1H,s)；7.31(1H,dd)；7.03(2H,d)；5.09(1H,d)；3.94(2H,d)；3.85-3.75(1H,m)；2.85-2.75(1H,m)；2.75-2.65(1H,m)；1.9-1.8(1H,m)；1.8-1.7(1H,m).實施例47(±)-N-苯基-4′-(2-羥基-4-(3-吡啶基)丁氧基)聯苯-3-甲酰胺
按照實施例33a)所述的方法，由甲苯(3m1)，碳酸鈉水溶液(2M,0.9ml)，乙醇(1.0ml),3-溴-N-苯基苯甲酰胺(0.48g),(±)-4-[4-(3-吡啶基)-2-(叔-丁基二甲基硅氧基)丁氧基]苯硼酸(0.7g)和四(三苯基膦)鈀(0)(50mg)于120℃加熱5小時制備。所得殘留物處理后經硅膠柱層析[用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫]純化得到無色油，該油于0℃用四丁基氟化銨(0.7ml；1M，四氫呋喃中)在四氫呋喃中處理脫硅烷化。于該溫度攪拌5分鐘后，加入飽和鹽水(5ml)溶液并分離該有機相。用乙酸乙酯(20ml)萃取水相。合并的有機相用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。殘留物經硅膠柱層析[用乙醇∶二氯甲烷(1∶19)洗脫]純化得到無色固體標題化合物(0.09g)。m.p.90-93℃MS(APCI)439(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)10.33(1H,s)；8.47(1H,s)；8.40(1H,d)；8.16(1H,s)；7.90-7.75(4H,m)；7.75-7.65(3H,m)；7.60(1H,t)；7.40-7.29(3H,m)；7.15-7.05(3H,m)；5.10(1H,d)；3.95(2H,d)；3.85-3.75(1H,m)；2.87-2.65(2H,m)；1.93-1.68(2H,m).實施例48(±)-1-(2′,4′-二氯代聯苯-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇草酸鹽
按照實施例33a)所述的方法，由甲苯(3ml)，碳酸鈉水溶液(2M,1.4ml),(±)-1-(4-溴代苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇(0.51g)，乙醇(0.8ml),2,4-二氯苯硼酸(0.32g)和四(三苯基膦)鈀(O)(75mg)于120℃加熱4小時制備。所得殘留物處理后經硅膠柱層析[用二氯甲烷，然后乙醚，然后用乙酸乙酯洗脫]純化得到(±)-l-(2′,4′-二氯代聯苯-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇(0.48g)。經反相HPLC純化的樣品通過用草酸飽和醚溶液處理在醚中的所述母體化合物轉化成草酸鹽。過濾該沉淀的鹽得到標題化合物(0.23g)。m.p.118-120℃(分解)MS(APCI)388/390((M-草酸)+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.49(1H,s)；8.42(1H,d)；7.75-6.95(2H,m)；7.5-7.3(5H,m)；7.03(2H,d)；3.94(2H,d)；3.85-3.75(1H,m)；2.9-2.65(2H,m)；1.95-1.65(2H,m).實施例49(2R)-1-(4′-氟代聯苯-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
按照實施例33a)所述的方法由甲苯(5ml)，碳酸鈉水溶液(2M,1ml),(2R)-1-(4-溴苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇(0.25g)，乙醇(1ml),4-氟代苯硼酸(0.119g)和四(三苯基膦)鈀(O)(22mg)于110℃加熱4小時制備。所得殘留物處理后經硅膠柱層析(用乙酸乙酯洗脫)純化，經乙酸乙酯∶己烷(1∶1)重結晶后得到白色固體標題化合物(0.18g)。m.p.124-125℃MS(APCI)338(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.55(1H,d)；8.5-8.45(1H,dd)；7.6-7.55(1H,m)；7.50-7.45(4H,m)；7.25-7.20(1H,m)；7.15-7.10(2H,m)；7.0-6.95(2H,m)；4.05-4.0(2H,m)；3.95-3.85(1H,m)；2.95-2.80(2H,m)；2.45(1H,d)；1.95-1.85(2H,m).實施例50(2R)-1-(3′-氨基聯苯-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
將碳酸鈉水溶液(2M,1.55ml)加至(2R)-1-(4-溴代苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇(0.50g),3-氨基苯硼酸一水化物(0.26g)和四(三苯基膦)鈀(0)(0.045g)在乙醇(1.72ml)和甲苯(6.9ml)的溶液中。將該混合物于氮氣下攪拌回流3小時，然后冷至室溫。將該反應混合物倒至水中并用乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。該殘留物經硅膠柱層析[用二氯甲烷∶甲醇(19∶1)洗脫]純化，經由異己烷∶乙酸乙酯重結晶得到白色固體標題化合物(0.43g)。m.p.103-104℃MS(APCI)335.1(M+H)+1H NMR (CDCl3)8.52(1H,d)；8.47(1H,dd)；7.56(1H,dt), 7.49(2H,d)；7.27-7.17(2H,m)；7.0-6.9(1H,m)；6.94(2H,d)；6.86(1H,t),6.65(1H,dt)； 4.10-3.97(2H, m)；3.90(1H,dd)；3.73(2H,bs)；2.97-2.87(1H,m)；2.84-2.77(1H,m)；2.50(1H,d)；2.0-1.8(2H,m).實施例51(2R)-1-(3′-氟-4′-丙氧基聯苯-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
a)1-溴-3-氟-4-丙氧基苯將2-氟-4-溴-苯酚(1.91g)加至碳酸鉀(1.52g)丙酮(30ml)的混懸液中并將該混合物于室溫攪拌30分鐘。加入碘丙烷(1.87g)并將該混合物加熱回流16小時。該混合物冷卻至室溫并過濾。所得溶液經減壓濃縮得到黃色油狀子標題化合物(2.3g)。MS(APCI)233/235(M+H)+1H NMR(CDCl3)7.22(1H,dd)；7.19-7.15(1H,m)；6.83(1H,t)；3.96(2H,t)；1.83(2H,sextet)；1.05(3H,t).b)3-氟-4-丙氧基苯硼酸用5分鐘時間，于-70℃，將n-丁基鋰溶液(2.5M，己烷中,4.4ml)滴加至攪拌的1-溴-3-氟-4-丙氧基苯(2.3g)的四氫呋喃(10ml)溶液中。該溶液于-70℃攪拌15分鐘然后于-78℃用套管轉移至三異丙基硼酸酯(4.14g)的四氫呋喃(10ml)溶液中。加畢后立即于室溫攪拌該混合物30分鐘。加入稀鹽酸溶液(2M,30ml)并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取該混合物。合并的有機萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮得到白色固體子標題化合物(1.19g)。c)(2R)-1-(3′-氟-4′-丙氧基聯苯-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇按照實施例33a)所述的方法由甲苯(5ml)，碳酸鈉水溶液(2M,1ml),(2R)-1-(4-溴苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇(0.25g，實施例40a)，乙醇(1ml),3-氟-4-丙氧基苯硼酸(0.23g)和四(三苯基膦)鈀(O)(22mg)加熱回流4小時制備。所得殘留物處理后經硅膠柱層析(用乙酸乙酯洗脫)純化，得到白色固體的子標題化合物(0.19g)。m.p. 120-121℃MS(APCI)396(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.55(1H,d)；8.45(1H,d)；7.60-7.55(1H,m)；7.45-7.40(2H,m)7.3-7.20(3H,m)；7.00-6.90(3H,m)；4.05-4.00(4H,m)；3.90-3.85(1H,m)；3.00-2.80(2H,m)；2.50(1H,bs)；2.00-1.85(4H,m)；1.05(3H,t).實施例52(2R)-4-(3-吡啶基)-1-(3′-三氟甲基聯苯-4-基氧)-2-丁醇草酸鹽
按照實施例33a)所述的方法由甲苯(5ml)，碳酸鈉水溶液(2M,1ml),(2R)-1-(4-溴苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇(0.25g)，乙醇(1ml),3-三氟甲基苯硼酸(0.161g)和四(三苯基膦)鈀(O)(22mg)加熱回流6小時制備。所得殘留物處理后經硅膠柱層析(用乙酸乙酯洗脫)純化，得到無色油狀(2R)-1-(3’-三氟甲基聯苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇(0.180g)。用過量的飽和醚-草酸處理轉化成草酸鹽，得到吸濕性膠狀的標題化合物(0.150g)。MS(APCI)388((M-草酸)+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.50(1H,s)；8.40(1H,d)；8.0-7.90(2H,m)；7.70-7.65(5H,m)；7.40-7.35(1H,m)；7.05(2H,d)；3.95(2H,d)；3.80-3.75(1H,m)；2.9-2.65(2H,m)；1.90-1.70(2H,m).實施例53(2R)-1-(3′-乙酰氨基聯苯-4-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
按照實施例33a)所述的方法，由(2R)-1-(4-溴代苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇(0.509),3-乙酰氨基苯硼酸(0.38g)和四(三苯基膦)鈀(0)(0.045g)在乙醇(1.7ml)，碳酸鈉水溶液(2M,1.55ml)和甲苯(6.9ml)中加熱回流1小時制備。所得殘留物處理后經硅膠柱層析[用二氯甲烷∶甲醇(92∶8)洗脫]純化得到油狀標題化合物(0.52g)，其可經乙酸乙酯結晶并經異己烷/乙酸乙酯進行重結晶。m.p.110-113℃MS(APCI)377.2(M+H)+1H NMR(CDCl3/DMSO-d6)9.50(1H,bt)；8.50(1H,d)；8.42(1H,dd)；7,84(1H,t)；7,61(1H,dt)；7.50(2H,d)；7.32(1H,t)；7.27-7.22(2H,m)；6.97(2H, d)；4.59(1H,br)；4.00-3.92(3H,m)；2.98-2.85(1H,m)；2.83-2.75(1H,m)；2.15(3H,s)；1.98-1.82(2H,m).實施例54(R)-α(6-(芐氧基)-2-萘氧基甲基)-3-吡啶丙醇
在氮氣壓下用異己烷(2×5ml)洗滌氫化鈉(60％，在礦物油中的分散液，0.44g)。加入無水N,N-二甲基甲酰胺(5ml)，然后滴加入2-芐氧基-6-羥基萘(2.76g,Chem.Mater.1993,5,938-942)的無水N,N-二甲基甲酰胺40ml)溶液。于室溫攪拌30分鐘后，加入(2R)-2-(叔-丁基-二甲基硅氧基)-4-(3-吡啶基)-1-(4-甲苯磺酰氧基)丁烷(4.00g)的無水N,N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液。該混合物于60℃攪拌2小時，然后倒入水中并用乙醚萃取。合并的有機萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。該殘留物溶于乙腈(60ml)并加入氫氟酸(2ml,37％)。該混合物于室溫攪拌2小時。倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中并用乙醚萃取。合并的有機萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。所得殘留物經硅膠柱層析[用異己烷∶丙酮(3∶2)洗脫]純化，經乙酸乙酯/異己烷重結晶得到固體標題化合物(3.44g)。m.p.100-101℃MS(APCI)400.2(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.53(1H,d)；8.47(1H,dd)；7.64(2H,d)；7.58(1H,dt)；7.49(2H,dd)；7.44-7.33(3H,m)；7.24-7.18(3H,m)；7.13(1H,dd)；7.09(1H,d)；5.16(2H,s)；4.10-4.05(2H,m)；3.96(1H,dd)；2.94-2.89(1H,m)；2.86-2.75(1H,m)；2.49(1H,d)；2.05-1.83(2H,m).實施例55(±)-1-(3′-乙酰基聯苯-4-基)-5-(3-吡啶基)-3-戊醇
a)3′-乙酰基-4-甲氧基聯苯按照實施例33a)所述的方法由3-溴苯乙酮(2.6g),4-甲氧基苯硼酸(2.0g)和四(三苯基膦)鈀(O)(0.5g)，在甲苯(18ml)，乙醇(4.8ml)和碳酸鈉水溶液(2M,8.4ml)中在氮氣下加熱回流4小時制備。所得殘留物處理后經硅膠柱層析[用乙酸乙酯∶異己烷(1∶9)洗脫]純化得到結晶固體的子標題化合物(2.62g)。m.p.56-57℃GCMS(ESI)226(M)+1H NMR(DMSO-d6)8.14(1H,t)；7.89(2H,dd)；7.70(2H,dt)；7.59(1H,t)；7.07(2H,dt)；3.81(3H,s)；2.65(3H,s).b)3′-乙酰基聯苯-4-醇將3′-乙酰基-4-甲氧基聯苯(2.07g)在氫溴酸(48％,25ml)和冰醋酸(25ml)中的溶液在氮氣下加熱回流1小時。冷卻后，將該混合物倒入水中并用乙醚萃取。該有機相用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮得到粗品黃色/褐色固體。該固體經硅膠柱層析[用乙醚∶己烷(2∶3)洗脫]純化得到米色/橙色固體子標題化合物(1.47g)。m.p.146-149℃GCMS(ESI)212(M)+1H NMR(DMSO-d6)9.65(1H,s)；8.10(1H,t)；7.88-7.83(2H,m)；7.58-7.54(3H,m)；6.88(2H,dt)；2.64(3H,s).c)3′-乙酰基-4-三氟甲磺酰氧基聯苯將固體N-苯基三氟甲磺酰亞胺(2.0g)加至3′-乙酰基聯苯-4-酚(1.2g)的二氯甲烷(25ml)混懸液中。將該混合物冷至4℃并加入三乙胺(0.6g)。將所得黃色溶液溫熱至室溫然后攪拌2小時。減壓濃縮該反應混合物并將殘留物經硅膠柱層析[用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)洗脫]純化得到黃色油狀子標題化合物(1.82g)。GCMS(ESI)344(M)+1H NMR(DMSO-d6)8.23(1H,t)；8.02-7.92(4H,m)；7.69-7.61(3H,m)；2.67(3H,s).d)(±)-5-(3-吡啶基)-1-(三甲基硅烷基)戊-1-炔-3-醇于-78℃，將n-丁基鋰的溶液(2.5M，己烷中，30ml)滴加至(三甲基硅烷基)乙炔(11ml)的四氫呋喃(100ml)溶液中。加畢后，攪拌該溶液10分鐘，然后加入3-(3-吡啶基-1-丙醛)(10.0g)的四氫呋喃(50ml)溶液。將該反應混合物置于室溫并加入飽和氯化銨水溶液。用乙醚萃取該混合物，合并的萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。殘留物經硅膠柱層析(用乙酸乙酯洗脫)純化得到油(13.2g)。MS(EI)233(M)+1H NMR(DMSO-d6)8.43-8.38(2H,m)；7.63(1H,d)；7.31(1H,dd)；5.51(1H,d)；4.17(1H,q)；2.75-2.65(2H,m)；1.9-1.8(2H,m)；0.15(9H,s).e)(±)-5-(3-吡啶基)戊-1-炔-3-醇將固體碳酸鉀(1.5g)加至(±)-5-(3-吡啶基)-1-(三甲基硅烷基)戊-1-炔-3-醇(2.9g)的甲醇(50ml)的溶液中并于室溫攪拌該混合物24小時。減壓除去甲醇并加入水。用二氯甲烷萃取該混合物，該萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。殘留物經硅膠柱層析(用乙酸乙酯洗脫)純化得到油狀子標題化合物(1.8g)(其可立即使用)。
MS(EI)161(M+)f)(±)-1-(3′-乙酰基聯苯-4-基)-5-(3-吡啶基)戊-1-炔-3-醇在氮氣下，于90℃，將3’-乙酰基-4-三氟甲烷磺酰氧基聯苯(2.0g),(±)-5-(3-吡啶基)戊-1-炔-3-醇(1.4g)，雙(三苯基膦)氯化鈀(Ⅱ)(0.2g)在N,N-二甲基甲酰胺(8ml)和三乙胺(4.5ml)中于90℃攪拌加熱2小時。冷卻后，將該反應液倒入水中并用二氯甲烷萃取。該有機溶液用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。殘留物經硅膠柱層析[用乙醇∶二氯甲烷(3∶97)洗脫]純化得到淡黃色膠狀子標題化合物(1.33g)。MS(APCI)356(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.49(1H,d)；8.42(1H,dd)；8.22(1H,t)；7.96(2H,dd)；7.78(2H,d)；7.71-7.61(2H,m)；7.57-7.35(2H,m)；7.54-7.31(1H,m)；5.67(1H,d)；4.47(1H,q)；2.83-2.77(2H,m)；2.67(3H,s)2.03-1.95(2H,m).g)1-(3′-乙酰基聯苯-4-基)-5-(3-吡啶基)-3-戊醇在1.2氣壓下，用鈀碳(10％,0.1g)作催化劑對1-(3′-乙酰基聯苯-4-基)-5-(3-吡啶基)戊-1-炔-3-醇(0.7g)的無水乙醇(20ml)的溶液氫化24小時。通過Celite_過濾該反應混合物并用乙醇洗滌該殘留物。減壓濃縮合并的濾液和洗液。殘留物經硅膠柱層析[用二氯甲烷∶甲醇(97∶3)洗脫]純化得到無色油狀標題化合物(0.25g)。MS(APCI)360(M+H)+1H NMR (DMSO-d6)8.44(1H,d)；8.38(1H,dd)；8.17(1H,t)；7.94-7.90(2H,m)；7.65-7.58(4H,m)；7.33-7.27(3H,m)；4.67(1H,d)；3.49-3.41(1H, m)；2.78-2,59(7H,m)；1.74-1.60(4H,m).實施例56(±)-1-(聯苯-3-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇草酸鹽
a)(±)-1-(3-溴代苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇按照實施例24b)所述的方法，由(±)-α-(氯甲基)-3-吡啶丙醇(0.925g),3-溴代苯酚(1.73g)，乙醇(20ml)，氫氧化鈉(0.4g)和水(5ml)制備得到油狀子標題化合物(0.825g)。MS(EI)322/4(M)+1H NMR(CDCl3)8.50(1H,d)；8.45(1H,dd)；7.56-7.54(1H,m)；7.25-7.20(1H,m)；7.15-7.05(3H,m)；6.82(1H,dt)；4.0-3.95(2H,m)；3.9-3.8(1H,m)；3.0-2.7(2H,m)；2.57(1H,d)；1.95-1.85(2H,m).b)(±)-1-(聯苯-3-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇草酸鹽按照實施例33a)所述的方法，由甲苯(5ml)，碳酸鈉水溶液(2M,1ml),(±)-1-(3-溴代苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇(0.25g)，乙醇(1ml)，苯硼酸(0.14g)和四(三苯基膦)鈀(O)(30mg)加熱回流4小時制備。所得殘留物處理后經硅膠柱層析[用乙酸乙酯洗脫]純化得到無色油狀(±)-1-(聯苯-3-基氧)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇(0.178g)。用過量的飽和醚-草酸處理轉化成草酸鹽，得到吸濕性膠狀標題化合物(0.10g)。MS(APCI)320((M-草酸)+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.50(1H,s)；8.45(1H,d)；7.50(1H,d)；7.65-7.60(2H,m)；7.50-7.45(2H,m)；7.40-7.35(3H,m)；7.25-7.15(2H,m)；6.94(1H,dd)3.95(2H,d)；3.85-2.90(1H,m)2.85-2.65(2H,m)；1.90-1.70(2H,m).實施例57(2R)-1-(3′-氯代聯苯-4-基硫基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇草酸鹽
a)3′-氯代聯苯-4-基N,N-二甲基-O-硫代氨基甲酸酯將氫氧化鉀(0.56g)加至攪拌的3’-氯代聯苯4-酚(2.04g)的四氫呋喃(75ml)和水(25ml)的溶液中，然后加入N,N-二甲基硫代氨基甲酰氯(1.85g)。將該混合物于室溫攪拌5小時，然后用乙酸乙酯萃取(3×30ml)。合并的萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。殘留物經硅膠柱層析[用二氯甲烷∶己烷(1∶1)洗脫]純化得到油狀子標題化合物(2.02g)。MS(ESI)291/293(M)+1H NMR(CDCl3)7.60-7.56(3H,m)；7.46(1H,dt)；7.37-7.29(2H,m)；7.15(2H,d)；3.48(3H,s)；3.37(3H,s).b)3′-氯代聯苯-4-基N,N-二甲基-S-硫代氨基甲酸酯將3′-氯代聯苯-4-基N,N-二甲基-O-硫代氨基甲酸酯(1.96g)的N,N-二甲基苯胺(20m1)的溶液加熱回流30小時。冷卻后，加入鹽酸(2M,10ml)并用乙酸乙酯(3×50m1)萃取該混合物。合并的萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。所得殘留物經硅膠柱層析[用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)洗脫]純化，經乙醚重結晶得到白色晶體子標題化合物(1.39g)。m.p.140-141℃MS(ESI)291/293(M)+1H NMR(CDCl3)7.55(5H,s)；7.5-7.4(1H,m)；7.35-7.25(2H,m)；3.10-3.05(6H,d).c)(2R)-1-(3′-氯代聯苯-4-基硫基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇將氫氧化鉀水溶液(4M,2ml)加至3′-氯代聯苯-4-基N,N-二甲基-S-硫代氨基甲酸酯的乙醇(10ml)的溶液中。將該溶液在氮氣下于100℃加熱32小時。然后加入(2R)-2-(叔-丁基二甲基硅氧基)-4-(3-吡啶基)-1-丁基對-甲苯磺酸酯(0.98g)的乙醇(20ml)的溶液并繼續加熱4小時。得到的無色油處理后溶于乙腈(20ml)中。加入氫氟酸(40％,6ml)，所得的溶液于室溫攪拌3小時。將該反應混合物倒入氫氧化鈉水溶液中(4M,100ml)，然后用乙酸乙酯萃取。該有機萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。所得殘留物經硅膠柱層析[用乙酸乙酯洗脫]純化得到油。用過量的飽和醚-草酸處理轉化成草酸鹽，得到白色固體的標題化合物(0.63g)。m.p.90-91℃MS(APCI)370/372((M-草酸)+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.50(1H,s)；8.45(1H,d)；7.70-7.65(1H,m)；7.65-7.60(4H,m)；7.50-7.45(1H,m)；7.40-7.35(3H,m)；7.35-7.30(1H,m)；3.65-3.60(1H,m)3.05(2H,d)；2.75-2.60(2H,m)1.90-1.85(1H,m)；1.75-1.70(1H,m).實施例58(2R)-1-(3′-羥甲基聯苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
a)3′-羧基聯苯-4-酚將3′-氰基聯苯-4-酚[1.65g,實施例36b)]在氫氧化鉀水液中的溶液于140℃加熱8小時。冷卻后，該溶液用濃鹽酸酸化，過濾所得沉淀物并用水洗得到白色固體子標題化合物(1.6g)。m.p.＞200℃MS(APCI)215(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)13.05(1H,bs)；9.65(1H,bs)；8.11(1H；t)；7.90-7.80(2H,m)；7.55-7.50(3H,m)；6.90-6.85(2H,m)b)3′-甲氧基羰基聯苯-4-酚將固體3′-羧基聯苯-4-酚(1.5g)懸浮于甲醇(10ml)和濃硫酸(1ml)中。所得混合物加熱回流16小時。冷卻后，該混合物通過加入固體碳酸氫鈉堿化。過濾所生成的白色固體并用大量水洗得到白色固體的子標題化合物(1.5g)。m.p.135-136℃MS(APCI)229(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.23(1H,t)；7.96(1H,dt)；7.73(1H,dt)；7.55-7.45(3H,m)；6.93(2H,dt)；5.07(1H,s)；3.95(3H,s).c)3′-羥甲基聯苯-4-酚將氫化鋰鋁溶液(1M，乙醚中，2.5ml)加至干燥的四氫呋喃(10ml)中并將該溶液冷至0℃。然后加入3′-甲氧基羰基聯苯-4-酚(0.57g)的四氫呋喃(10ml)溶液并將所得的溶液于室溫攪拌30分鐘。然后通過加入水(0.1ml)，然后加入氫氧化鈉水溶液(50％,0.1ml)及再加入水(0.5ml)使該反應物驟冷。該混合物用稀鹽酸水液(2M)酸化并用乙酸乙酯萃取。該有機萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮得到白色固體子標題化合物(0.48g)。MS(APCI)201(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)7.50-7.40(4H,m)；7.35(1H,t)；7.22(1H,d)；6.84(2H,dt)；5.21(1H,t)；4.54(2H,d).d)(2R)-1-(3′-羥甲基聯苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇按照實施例26e)所述的方法由(2R)-2-(叔-丁基二甲基硅氧基)-4-(3-吡啶基)-1-丁基對-甲苯磺酸酯(0.68g)，氫化鈉(60％,0.073g)和3′-羥甲基聯苯-4-酚(0.39g)在N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中制備。所得加成物溶于四氫呋喃(10ml)并加入四丁基氟化銨(0.93g)使其去保護。該反應物于室溫攪拌1小時，倒入鹽水中并用乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。所得殘留物經硅膠柱層析(用乙酸乙酯洗脫)純化得到白色固體標題化合物(0.2g)。m.p.108℃MS(APCI)350(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.50(1H,d)；8.45(1H,dd)；7.60-7.50(4H,m)；7.45-7.40(2H,m)；7.35-7.30(1H,m)；7.25-7.20(1H,m)；7.00-6.95(2H,m)；4.75(2H,s)；4.05-4.00(2H,m)；3.95-3.90(1H,m)；2.95-2.75(2H,m)；2.40(1H,s)；1.95-1.85(2H,m).實施例59(±)-1-(3′-氯代聯苯-4-基)-5-(3-吡啶基)-3-戊醇草酸鹽
a)3′-氯代-4-三氟甲磺酰氧基聯苯將3′-氯代聯苯-4-酚(實施例33b,2.04g)溶于干燥吡啶(10ml)中并冷至0℃。然后滴加入三氟甲磺酸酐(1.94ml)并將所得混合物攪拌2小時。將該反應混合物倒至稀鹽酸(2M,200ml)中并用乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。所得殘留物經硅膠柱層析(用已烷洗脫)純化得到油狀子標題化合物(3.22g)。MS(ESI)336/338(M+H)+1H NMR(CDCl3)7.63(2H,d)；7.53(1H,s)；7.45-7.33(5H,m).b)(±)-1-(3′-氯代聯苯-4-基)-5-(3-吡啶基)-3-戊醇草酸鹽按照實施例7b)所述的方法，由(±)-5-(3-吡啶基)-1-戊烯-3-醇(實施例7a,0.66g),3′-氯代-4-三氟甲磺酰氧基聯苯(1.34g)，醋酸鈀(Ⅱ)(0.09g)，三-鄰-甲苯基膦(5ml)和三乙胺(1ml)于80℃反應5小時制備。處理后經硅膠柱層析[用二氯甲烷∶甲醇(19∶1)洗脫]純化得到(±)-1-(3′-氯代聯苯-4-基)-5-(3-吡啶基)-3-戊酮(0.4g)。將之立即溶于甲醇(10ml)，冷至0℃并加入硼氫化鈉(0.043g)。將反應混合物于25℃攪拌2小時并減壓濃縮。將水加至該殘留物中并用乙酸乙酯萃取該混合物。合并的萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。所得殘留物經硅膠柱層析(用乙酸乙酯洗脫)純化。用過量的飽和醚-草酸處理轉化成草酸鹽，得到固體標題化合物(0.094g)。m.p.104-105℃MS(APCI)352/354((M-草酸)+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.45(1H,s)；8.40(1H,d)；7.70-54(5H,m)；7.50(1H,t)；7.41(1H,dt)；7.38-7.34(1H,m)；7.30(2H,d)；3.45-2.85(1H,m)；2.83-2.62(2H,m)；2.64-2.58(2H,m)；1.75-1.57(4H,m).實施例60(2R)-1-[6-(環丙基甲氧基)-2-萘氧基]-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
a)2-環丙基甲氧基-6-羥基萘將2,6-二羥基萘(4.00g)，無水碳酸鉀(3.45g)和環丙基甲基溴(2.63m1)在無水N,N-二甲基甲酰胺(15ml)和丙酮(60ml)中的混合物于氮氣下攪拌回流16小時。冷至室溫后，將該反應物倒入水中并用乙醚萃取。合并的有機萃取物用無水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。所得殘留物經硅膠柱層析(用二氯甲烷洗脫)純化得到固體子標題化合物(1.72g)。MS(EI)214(M)+1H NMR(CDCl3)7.62(1H,d)；7.59(1H,d)；7.16(1H,dd)；7.13-7.04(3H,m)；4.82(1H,s)；3.89(2H,d)；1.38-1.27(1H,m)；0.71-0.64(2H,m)；0.42-0.36(2H,m).b)(2R)-1-[6-(環丙基甲氧基)-2-萘氧基]-4-(3-吡啶基)-2-丁醇將2-環丙基甲氧基-6-羥基萘(0.270g)在無水N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液滴加至預先于氮氣壓下用異己烷(2ml)洗滌的氫化鈉(60％，于礦物油中的分散液，0.457g)中。于20℃攪拌20分鐘后，加入(2R)-2-(叔-丁基二甲基硅氧基)-4-(3-吡啶基)-1-(4-甲苯磺酰氧基)丁烷(0.46g)于無水N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液并于60℃攪拌90分鐘。冷卻后，將該反應物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中并用乙醚萃取。合并的有機萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。該殘留物溶于四氫呋喃(50ml)并用四丁基氟化銨的水合物(0.48g)處理。1小時后，用水稀釋該溶液并用乙醚萃取。所得的有機萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。所得殘留物經硅膠柱層析[用二氯甲烷∶甲醇(24∶1)洗脫]純化得到固體標題化合物(0.124g)(可經乙酸乙酯/異己烷重結晶)。m.p.107-108℃MS(APCI)364.1(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.53(1H,s)；8.47(1H,d)；7.62(2H,d)；7.58(1H,d)；7.24-7.07(5H,m)；4.09-4.02(2H,m)；3.96(1H,dd)；3.89(2H,d)；2.99-2.77(2H,m)；2.47(1H,br)；2.00-1.83(2H,m)；1.42-1.22(1H,m)；0.71-0.64(2H,m)；0.42-0.36(2H,m).實施例61(±)-(E)-1-(4-(2-苯基乙烯基)苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
按照實施例24b)所述的方法，由反式-4-羥基-1,2-二苯乙烯(2.6g),(±)-α-(氯甲基)-3-吡啶丙醇(2.5g)和氫氧化鈉(0.54g)在乙醇(50ml)和水(10ml)中回流2小時制備，得到固體標題化合物(1.84g)。m.p.110-111℃MS(APCI)346(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.47(1H,d)；8.40(1H,dd)；7.66(1H,dt)；7.58-7.51(4H,m)；7.38-7.21(4H,m)；7.20(1H,d)；7.09(1H,d)；6.95(2H,d)；5.07(1H,d)；3,91(2H,d)；3.81-3.76(1H,m)；2.81-2.76(1H,m)；2.73-2.67(1H,m)；1.86-1.83(1H,m)；1.74-1.70(1H,m).實施例62(±)-1-(4-(2-苯基乙基)苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
將(±)-(E)-1-(4-(2-苯基乙烯基)苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇(0.32g，實施例61)的溶液溶于干燥的乙醇(50ml)中并用鈀碳(10％,0.1g)作催化劑，于3個氣壓下氫化24小時。通過Ceilite_過濾該反應混合物并用乙醇洗滌該殘留物。合并該濾液和洗液并減壓濃縮。所得殘留物經硅膠柱層析[用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脫]純化得到白色固體標題化合物(0.29g)。m.p.95-96℃MS(APCI)348(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.45(1H,d)；8.39(1H,dd)；7.64(1H,dt)；7.33-7.13(6H,m)；7.11(2H,d)；6.81(2H,d)；5.02(1H,d)；3.83(2H,d)；3.76-3.73(1H,m)；2.83-2.66(6H,m)；1.84-1.81(1H,m)；1.70-1.67(1H,m).實施例63(2R)-1-(4′-氰基聯苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
按照實施例26e)所述的方法，由(2R)-2-(叔-丁基二甲基硅氧基)-4-(3-吡啶基)-1-丁基對-甲苯磺酸酯(0.281g)，氫化鈉(60％在礦物油中的分散液，0.056g)和4′-氰基聯苯-4-酚(0.269g)在N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中制備。所得加成物溶于四氫呋喃(10ml)并加入四丁基氟化銨(0.522g)。將該反應物于室溫攪拌1小時，然后倒入鹽水中并用乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。所得殘留物經硅膠柱層析(用乙酸乙酯洗脫)純化得到固體標題化合物(0.081g)。m.p.135-136℃MS(APCI)345(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.52(1H,d)；8.47(1H,dd)；7.69(2H,dd)；7.64-7.51(5H,m)；7.50-7.22(1H,m)；7.01(2H,d)；4.04-3.91(3H,m)；3.05-2.95(1H,br)；2.94-2.80(2H,m)；1.98-1.87(2H,m).實施例64(2R)-1-(3′-乙酰基聯苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
按照實施例26e)所述的方法，由3′-乙酰基聯苯-4-酚(實施例55b),0.59g),(2R)-4-(叔-丁基二甲基硅氧基)-4-(3-吡啶基)-1-(4-甲苯磺酰氧基)丁烷(1.0g)和氫化鈉(60％，在礦物油中的分散液，0.12g)在干燥N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中制備。由該反應所得的粗品產物溶于乙腈(15ml)中并用氫氟酸(40％,5m1)處理。該反應混合物于室溫攪拌18小時，然后倒入水(25ml)中。通過加入氫氧化鈉溶液(2M)調節pH至9。然后用乙酸乙酯(3×100ml)萃取該混合物，并將合并的萃取物用無水硫酸鎂干燥。過濾該溶液并減壓濃縮。所得殘留物經硅膠柱層析(用乙酸乙酯洗脫)純化得到白色固體標題化合物(0.25g)。m.p.58-60℃MS(APCI)362(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.47(1H,s)；8.41-8.39(1H,d)；8.14(1H,s)；7.90-7.88(2H,dd)；7.69-7.66(2H,d)；7.61-7.56(2H,t)；7.34-7.30(1H,m)；7.07-7.04(2H,d)；5.10-5.08(1H,d)；3.95-3.94(2H,d)；3.84-3.75(1H,m)；2.86-2.65(5H,m)；1.95-1.63(2H,m).實施例65(2R)-1-(3′-氯代-4′-氟代聯苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇草酸鹽
將碳酸鈉水溶液(2M,1.25ml)加至(2R)-1-(4-溴代苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇(0.4g),3-氯-4-氟代苯硼酸(0.33g)和四(三苯基膦)鈀(O)(0.05g)在乙醇(0.8ml)和甲苯(3ml)的溶液中。在氮氣壓下將該混合物攪拌回流3小時。冷至室溫后，用水稀釋該反應液并用乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾該溶液并減壓濃縮。所得殘留物經硅膠柱層析[用二氯甲烷∶丙酮(3∶1)洗脫]純化，然后經制備性反相HPLC[用(micro Bondapak)柱并用0.1％三氟乙酸水溶液/甲醇梯度洗脫]純化。用過量的飽和醚-草酸處理轉化成草酸鹽，得到固體，該固體用乙醚洗滌并由乙腈中重結晶得到固體標題化合物(0.08g)。m.p.135-136℃MS(APCI)372.1/374.0(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.48(1H,d)；8.42(1H,dd)；7.82(1H,dd)；7.70(1H,dt)；7.66-7.60(3H,m)；7.46(1H,t)；7.34(1H,dd)；7.02(2H,d)；3.93(2H,d)；3.83-3.75(1H,m)；2.8-2.77(1H,m)；2.74-2.64(1H,m)；1.92-1.80(1H,m)；1.78-1.66(1H,m).實施例66(2R)-1-(4′-氯代聯苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
按照實施例65所述的方法，由(2R)-1-(4-溴代苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇(0.25g),4-氯代苯硼酸(0.180g)和四(三苯基膦)鈀(O)(40mg)在甲苯(5ml)，碳酸鈉水溶液(2M,1ml)和乙醇(1ml)中加熱回流4小時制備。所得殘留物處理后，經硅膠柱層析(用乙酸乙酯洗脫)純化得到白色固體標題化合物(0.104g)。m.p.117-118℃MS(APCI)354/356(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.50(1H,d)；8.45(1H,dd)；7.57(1H,dt)；7.51-7.45(4H,m)；7.40-7.45(2H,m)7.25-7.20(1H,m)；6.97(2H,dt)；4.05-4.00(2H,m)；3.90(1H,dd)；3.0-2.70(2H,m)；2.45(1H,d)；2.0-1.8(2H,m).實施例67(±)-α-(苯硫基甲基)-3-吡啶丙醇
按照實施例1a)所述的方法，由硫代苯酚(0.142g)，氫化鈉(0.062g)和3-(2-環氧乙烷乙基)吡啶(0.150g)于室溫在二甲基甲酰胺中制備得到油狀標題化合物(0.200g)。MS(EI)259(M)+1H NMR(CDCl3)8.5(2H,s)；7.5-7.1(7H,m)；3.7(1H,m)；3.1(1H,dd)；3.0-2.6(4H,m)；1.8(2H,m).實施例68(±)-α-(苯氧基甲基)-3-吡啶丙醇
按照實施例1a)所述的方法由苯酚(0.15g)，氫化鈉(0.075g)和3-(2-環氧乙烷乙基)吡啶(0.15g)在二甲基甲酰胺中于100℃反應30分鐘制備得到油狀標題化合物(0.04g)。MS(EI)243(M)+1H NMR(CDCl3)8.5(2H,m)；7.5(1H,m)；7.3-6.9(6H,m)；4.0(2H,m)；3.85(1H,m)；3.0-2.7(2H,m)；2.6(1H,m)；1.9(2H,m).實施例69(±)-4-(3-吡啶基)-1-(4-(噻唑-2-基)苯氧基)-2-丁醇
a)2-(4-甲氧基苯基)噻唑按照實施例33a)所述的方法由甲苯(28ml)，碳酸鈉水溶液(2M,13ml),4-甲氧基苯硼酸(2g)，乙醇(6ml),2-溴噻唑(2.14g)和四(三苯基膦)鈀(O)(0.36g)于120℃加熱5小時制備。處理后所得殘留物經硅膠柱層析[用乙酸乙酯∶己烷(1∶3)洗脫]純化得到淡黃色固體子標題化合物(1.7g)。1H NMR(CECl3)7.9(2H,d)；7.8(1H,d)；7.25(1H,d)；6.95(2H,d)；3.85(3H,s).b)2-(4-羥基苯基)噻唑按照實施例36b)所述的方法，于-78℃攪拌，由2-(4-甲氧基-苯基噻唑(1.7g)，二氯甲烷(20ml)和三溴化硼(1.0M，二氯甲烷中，17.8ml)制備。處理后，用乙醚研磨該殘留物得到淡黃色固體子標題化合物(1.2g)。1H NMR(DMSO-d6)10.0(1H,s)；7.85-7.75(3H,m)；7.63(1H,d)；6.9-6.83(2H,dd).c)(±)-4-(3-吡啶基)-1-(4-(噻唑-2-基)苯氧基)-2-丁醇按照實施例24b)所述的方法，由2-(4-羥基苯基)噻唑(1g)，乙醇(20ml)，氫氧化鈉(0.255g)，水(5ml)和(±)-α-(氯甲基)-3-吡啶丙醇[1g，得自實施例24a)]制備，純化后得白色固體標題化合物(0.42g)。m.p.93-96℃MS(FAB)327(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.45(1H,d)；8.4(1H,dd)；7.9-7.85(3H,m)；7.7-7.63(2H,m)；7.3(1H,q)；7.05(2H,d)；5.12(1H,d)；4.0-3.9(2H,m)；3.85-3.75(1H,m)；2.87-2.63(2H,m)；1.9-1.65(2H,m).實施例70(±)-1-(4-苯甲酰苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
按照實施例24b)所述的方法，由(±)-α-(氯甲基)-3-吡啶丙醇(1.05g)，4-羥基苯乙酮(1.35g)，乙醇(30ml)和氫氧化鈉水溶液(1.4M,5ml)制備。處理后，所得殘留物經硅膠柱層析[用乙醚，然后用乙酸乙酯洗脫]純化，得到油狀標題化合物(0.42g)。MS(EI)347(M)+1H NMR(DMSO-d6)8.47(1H,d)；8.40(1H,dd)；7.74(2H,d)；7.72-7.63(4H,m)；7.55(2H,t)；7.31(1H,dd)；7.09(2H,d)；5.14(1H,d)；4.05-3.95(2H,m)；3.85-3.75(1H,m)；2.88-2.75(1H,m)；2.75-2.65(1H,m)；1.93-1.68(2H,m).實施例71(±)-4-(3-吡啶基)-1-(4-(3-吡啶基)苯氧基)-2-丁醇
a)3-(4-甲氧基苯基)吡啶按照實施例33a)所述的方法,由甲苯(28ml)，碳酸鈉水溶液(2M,13ml),4-甲氧基苯硼酸(2g)，乙醇(6ml),3-溴代吡啶(2.06g)和四(三苯基膦)鈀(O)(0.36g)，于120℃加熱4小時制備。處理后所得殘留物經硅膠柱層析[用乙酸乙酯；己烷(1:)洗脫]純化得到白色結晶固體子標題化合物(1.9g)。MS(EI)185(M)+1H NMR(CDCl3)8.8(1H,d)；8.55(1H,dd)；7.83(1H,dt)；7.55-7.5(2H,m)；7.35-7.3(1H,m)；7.05-7.0(2H,m)；3.86(3H,s).b)3-(4-羥基苯基)吡啶按照實施例33b)所述的方法，由3-(4-甲氧基苯基)吡啶(2.5g),48％的氫溴酸水液(25m1)和乙酸(25m1)制備，得到淡橙色固體的子標題化合物(1.68g)。MS(EI)171(M)+1H NMR(DMSO-d6)9.7(1H,s)；8.8(1H,d)；8.47(1H,dd)；7.98(1H,dt)；7.6-7.53(2H,m)；7.42(1H,q)；6.9-6.85(2H,m).c)(±)-4-(3-吡啶基)-1-(4-(3-吡啶基)苯氧基)-2-丁醇按照實施例24b)所述的方法，由3-(4-羥基苯基)吡啶(1.68g)，乙醇(30ml)，氫氧化鈉(0.393g)，水(10ml)和(±)-α-(氯甲基)-3-吡啶丙醇
制備，得到淡黃色固體標題化合物(0.6g)。m.p.87-89℃MS(EI)320(M)+1H NMR(DMSO-d6)8.85(1H,d)；8.5(1H,d)；8.47(1H,s)；8.4(1H,d)；8.02(1H,dd)；7.65(3H,m)；7.47-7.42(1H,m)；7.35-7.28(1H,m)；7.05(2H,d)；5.1(1H,d)；4.0-3.9(2H,m)；3.35-3.27(1H,m)；2.87-2.65(2H,m)；1.92-1.67(2H,m).實施例72(±)-1-(4-苯甲酰苯基)-5-(3-吡啶基)-3-戊醇
a)(±)-1-(4-苯甲酰苯基)-5-(3-吡啶基)戊-1-炔-3-醇按照實施例55f)所述的方法，由4-溴代苯乙酮(0.93g),(±)-5-(3-吡啶基)戊-1-炔-3-醇
，雙(三苯基膦)氯化鈀(Ⅱ)(0.252g)，碘化銅(Ⅰ)(0.035g)及三乙胺(10ml)于室溫攪拌2小時制備。處理后，殘留物經硅膠柱層析[用二氯甲烷∶乙醇(95∶5)洗脫]純化得到淡黃色油狀子標題化合物(0.6g)。MS(ESI)342(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.5(1H,s)；8.43(1H,s)；7.78-7.65(6H,m)；7.63-7.55(4H,m)；7.33(1H,q)；5.75(1H,d)；4.53-4.45(1H,m)；2.83-2.75(2H,m)；2.05-1.95(2H,m).b)(±)-1-(4-苯甲酰苯基)-5-(3-吡啶基)-3-戊醇按照實施例55g)所述的方法，由(±)-1-(4-苯甲酰苯基)-5-(3-吡啶基)戊-1-炔-3-醇(0.6g)在乙醇(10ml)中，在1.5氣壓下用鈀碳(10％,0.05g)作催化劑氫化18小時。殘留物經硅膠柱層析[用二氯甲烷∶乙醇(95∶5)洗脫]純化得到米色膠狀子標題化合物(0.387g)。MS(ESI)346(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.43(1H,s)；8.35(1H,d)；7.75-7.52(8H,m)；7.37(2H,d)；7.28(1H,q)；4.7(1H,d)；3.45-3.38(1H,m)；2.88-2.55(4H,m)；1.8-1.57(4H,m).實施例73(±)-1-(3′-甲氧基聯苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
按照實施例33a)所述的方法，由甲苯(8ml)，碳酸鈉水溶液(2M,2.47ml),3-甲氧基苯硼酸(0.413g)，乙醇(2ml)，(±)-1-(3-溴代苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
和四(三苯基膦)鈀(0)(0.071g)于120℃加熱4小時制備。處理后所得殘留物經硅膠柱層析(用乙酸乙酯洗脫)純化，并經乙醚∶己烷研磨得到白色固體標題化合物(0.27g)。m.p.76-78℃MS(APCI)350(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.45(1H,s)；8.4(1H,d)；7.65(1H,d)；7.4-7.38(3H, m)；7.25-7.15(4H,m)；6.95(2H,dd)；5.08(1H,d)；3.95(2H,d)；3.85-3.75(4H,m)；2.85-2.63(2H,m)；1.91-1.68(2H,m).實施例74(2R)-1-(3′-甲磺酰氨基聯苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
將甲磺酰氯(0.334ml)加至攪拌的3-氨基硼酸單水合物(0.30g)的乙醇(2ml)溶液中。20分鐘后，加入碳酸鈉水溶液(2M,2.16ml)和碳酸鈉(0.687g)，然后再加入甲磺酰氯(0.167ml)。10分鐘后，加入(2R)-1-(4-溴代苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇(0.50g)，四(三苯基膦)鈀(O)(45mg)，甲苯(8ml)及乙醇(2ml)。該反應混合物于氮氣下加熱回流4小時。用水(50ml)稀釋冷卻的反應混合物并用乙醚(3×50ml)，然后用乙酸乙酯(6×50ml)萃取合并的有機萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。所得殘留物經硅膠柱層析[用二氯甲烷∶甲醇(93∶7)洗脫]純化得到泡沫體標題化合物(0.218g)。將其進一步經硅膠柱層析[用二氯甲烷∶甲醇∶飽和氨水溶液(89∶10∶1)洗脫]純化得到泡沫體。MS(APCI)411.1(M-H)-1H NMR(CDCl3)8.53(1H,d)；8.47(1H,dd)；7.57(1H,dt)；7.51(2H, d)；7.44-7.36(3H,m)；7.24(1H,dd)；7.16(1H,dt)；6.97(2H,d)；6.67(1H,s)；4.09-3.98(2H,m)；3.91(1H,dd)；3.05(3H,s)；2.99-2.88(1H,m)；2.85-2.75(1H,m)；2.48(1H,br)；2.02-1.80(2H,m).實施例75(2R)-4-(3-吡啶基)-1-(4-(2-噻唑啉-2-基)苯氧基)-2-丁醇二草酸鹽
于氮氣下用異己烷(2ml)洗滌氫化鈉(60％，于礦物油中的分散液，0.032g)。滴加入4-(2-噻唑啉-2基)苯酚(0.123g,ex-Maybridge)的無水二甲基甲酰胺(2ml)溶液。于室溫下攪拌30分鐘后，加入(2R)-2-(叔-丁基二甲基硅氧基)-4-(3-吡啶基)-1-丁基的對-甲苯磺酸酯(0.25g)的無水二甲基甲酰胺(1ml)溶液。該混合物于60℃攪拌3小時，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。該有機萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。將該殘留物溶于乙腈(5ml)并加入氫氟酸(37％,2ml)。該混合物于室溫攪拌48小時，倒入飽和碳酸氫鈉溶液中并用乙酸乙酯萃取。該有機萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。所得殘留物經硅膠柱層析[用二氯甲烷∶甲醇(19∶1)洗脫]純化得到油(0.136g)(該油重新溶于乙醚/乙酸乙酯(12ml,5/1)并用草酸的乙醚飽和溶液(2ml)處理。從中傾出液體并用乙酸乙酯研磨所得的蠟狀固體，經過濾收集得到粉狀固體的標題化合物(0.135g)。m.p.131-132℃MS(APCI)329.0((M-2x草酸)+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.49(1H,s)；8.43(1H,d)；7.74-7.68(3H,m)；7.37(1H,dd)；7.01(2H,d)；4.35(2H,t)；3.94(2H,dd)；3.81-3.76(1H,m)；3.41(2H,t)；2.87-2.64(2H,m)；1.86-1.66(2H,m).實施例76(±)-1-(2,6-二甲基聯苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
a)2,6-二甲基聯苯-4-酚按照實施例33a)所述的方法，由4-溴-3,5-二甲基苯酚(3.0g)，苯硼酸(2.0g)，甲苯(30ml)，乙醇(8ml)，碳酸鈉水溶液(2M,14ml)和四(三苯基膦)鈀(O)(0.519)加熱回流6小時制備。處理后得到的殘留物經硅膠柱層析(用二氯甲烷洗脫)純化得到固體子標題化合物(2.63g)。m.p.122-124℃MS(EI)198(M)+1H NMR(DMSO-d6)7.48-7.28(3H,m)；7.12(2H,dt)；6.59(2H,s)；4.61(1H,s)；1.98(6H,s).b)(±)-1-(2,6-二甲基聯苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇按照實施例24b)所述的方法由(±)-α-(氯甲基)-3-吡啶丙醇(0.70g),2,6-二甲基聯苯-4-酚(0.79g)，乙醇(15ml)和氫氧化鈉水溶液(1.9M,2.5ml)制備。處理后所得殘留物經硅膠柱層析(用乙酸乙酯洗脫)純化得到固體標題化合物(0.72g)。(m.p.102-104℃MS(APCI)348.3(M+H)+1H NMR(DMSO)8.47(1H,d)；8.41(1H,dd)；7.66(1H,dt)；7.43(2H,t)；7.38-7.30(2H,m)；7.10(2H,d)；6.69(2H,s)；5.05(1H,d)；3.93-3.85(2H,m)；3.85-3.73(1H, m)；2.88-2.63(2H,m)；1.92(6H,s)；1.98-1.85(2H,m).實施例77(±)-1-(4-聯苯)-5-(3-吡啶基)戊-1-炔-3-醇
在氮氣下，將4-溴代聯苯(2.33g),(±)-5-(3-吡啶基)戊-1-炔-3-醇[2.1g，實施例55d)]，雙(三苯基膦)氯化鈀(Ⅱ)(0.7g)，碘化銅(Ⅰ)(0.096)在二乙胺(40ml)中于室溫攪拌4小時制備。將該反應物倒入水中并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。該有機溶液用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。殘留物經硅膠柱層析[用二氯甲烷∶甲醇(97∶3)洗脫]純化得到淡黃色固體標題化合物(0.62g)。m.p.110-111℃MS(APCI)314(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.53(1H,d)；8.46(1H,dd)；7.60-7.50(5H,m)；7.50-7.40(4H,m)；7.40-7.3(1H,m)；7.30-7.20(1H,m)；4.63(1H,t)；2.90(2H,t)；2.70(1H,bs)；2.2-2.1(2H,m).實施例78(2S)-1-(3′-氯代聯苯-4-基硫)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇草酸鹽
按照(2R)-1-(3′-氯代聯苯-4-基硫基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇(實施例57)所用的方法制備。
將氫氧化鉀水溶液(4M,2ml)加至3′-氯代聯苯-4-基N,N-二甲基-S-硫代氨基甲酸酯(0.564g)的乙醇(10ml)的溶液中。該溶液在氮氣下于100℃加熱16小時。然后加入(2R)-2-(叔-丁基二甲基硅氧基)-4-(3-吡啶基)-1-丁基對-甲苯磺酸酯(0.767g)的乙醇(10ml)的溶液并繼續加熱5小時。將處理后得到的無色油溶于四氫呋喃(20ml)中。加入四丁基氟化銨(0.61g)，所得的溶液于室溫攪拌4小時。將該反應混合物倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取。該有機萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。所得殘留物經硅膠柱層析[用乙酸乙酯洗脫]純化得到油。用過量的飽和醚-草酸處理轉化成草酸鹽，得到白色固體的標題化合物(0.135g)。m.p.120-121℃MS(APCI)370/372((M-草酸)+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.45(1H,s)；8.42(1H,s)；7.70-7.65(1H,m)；7.65-7.60(4H,m)；7.48(1H,t)；7.43-7.35(3H,m)；7.35-7.30(1H,m)；3.65-3.60(1H,m)3.05(2H,d)；2.75-2.60(2H,m)1.90-1.85(1H,m)；1.75-1.70(1H,m).實施例79N-甲基6-((2R)-2-羥基-4-(3-吡啶基)-1-丁氧基)萘-2-基氧基乙酰胺
a)6-羥基萘-2-基氧基乙酸甲酯按照實施例20a)所述的方法，由2,6-二羥基萘(3.00g)，溴代乙酸甲酯(2.66ml)和碳酸鉀(2.59g)在丙酮(30ml)中加熱回流18小時來制備。所得粗產物經硅膠柱層析[用二氯甲烷∶乙醚(19∶1)洗脫]純化得到固體子標題化合物(1.32g)。m.p.132-133℃MS(EI)232(M)+1H NMR(CDCl3)7.62(1H,d)；7.59(1H,d)；7.19(1H,dd)；7.10-7.03(3H,m)；5.01(1H,s)；4.73(2H,s)；3.83(3H,s).b)6-((2R)-2-羥基-4-(3-吡啶基)-1-丁氧基)萘-2-基氧基乙酸甲酯按照實施例26e)所述的方法，由(2R)-2-(叔-丁基二甲基硅氧基)-4-(3-吡啶基)-1-丁基對-甲苯磺酸酯(1.00g),6-羥基-2-萘氧基乙酸甲酯，氫化鈉(60％，在礦物油中的分散液，0.11g)在二甲基甲酰胺(15ml)中于75℃加熱1小時制備。所得加成物溶于四氫呋喃(10ml)并加入四丁基氟化銨的水合物(1.5g)。攪拌4小時后，將該混合物用水稀釋并用乙醚萃取。有機萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。所得殘留物經硅膠柱層析[用己烷∶丙酮(3∶2，然后1∶1)洗脫]純化得到固體子標題化合物(0.22g)。MS(APCI)382.3(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.53(1H,s)；8.47(1H,d)；7.66(1H,d)；7.63(1H,d)；7.58(1H,d)；7.25-7.19(2H,m)；7.14(1H,dd)；7.07(2H,dd)；4.73(2H,s)；4.10-4.05(2H,m)；3.96(1H,dd)；3.83(3H,s)3.0-2.75(2H,m)；1.99-1.88(2H,m).c)N-甲基6-((2R)-2-羥基-4-(3-吡啶基)-1-丁氧基)萘-2-基氧基乙酰胺將6-((2R)-2-羥基-4-(3-吡啶基)-1-丁氧基)萘-2-基氧基乙酸甲酯(0.215g)的甲醇(10ml)溶液用甲胺氣飽和。16小時后通過過濾收集結晶產物并減壓干燥得到固體標題化合物(0.10g)。m.p.164-165℃MS(APCI)381(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.47(1H,s)；8.40(1H,d)；8.08(1H,br)；7.74(1H,d)；7.70(1H,d)；7.67(1H,d)；7.31(1H,dd)；7.28-7.06(2H,m)；7.22(1H,dd)；7.14(1H,dd)；5.08(1H,d)；4.53(2H,s)；3.97(2H,d)；3.88-3.78(1H,m)；2.90-2.63(2H,m)；2.67(3H,d)；1.97-1.82(1H,m)；1.81-1.70(1H,m).實施例80(2R)-1-(3′-羧基聯苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
將(2R)-1-(3′-氰基聯苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇(0.6g)和氫化鈉(0.696g)在乙醇(8ml)和水(2m1)中的攪拌的溶液加熱回流10小時。濃縮該混合物并將殘留物溶于水并中和。過濾出沉淀并真空干燥得到白色固體標題化合物(0.616g)。m.p.165-168℃MS(APCI)364(M+H)+1H NMR(DMSO)8.46(1H,d)；8.40(1H,dt)；8.12(1H,t)；7.88-7.80(2H,m)；7.68-7.63(3H,m)；7.54(1H,t)；7.49-7.29(1H,m)；7.04(2H,d)；5.1(1H,br)；3.94(2H,d)；3.82-3.78(1H,m)；3.33(1H,br)；2.82-2.68(2H,m)；1.88-1.73(2H,m).實施例81(±)-1-(3-吡啶基)-5-(4-聯苯)-3-戊醇
將(±)-1-(4-聯苯)-乙炔基-3-吡啶丙醇(0.20g，實施例77)溶于乙醇(20ml)，并加入10％鈀碳(20mg)在乙醇(1ml)中的漿狀物。將該混合物在1.5氣壓下于室溫氫化16小時。該產物經Kieselguhr過濾，濃縮該濾液并用己烷∶乙醚(1∶1)研磨殘留物得到白色固體標題化合物(0.192g)。m.p.108-109℃MS(APCI)318(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.50(1H,d)；8.45(1H,dd)；7.60-7.50(5H,m)；7.45-7.35(2H,m)；7.30-7.25(2H,m)；7.25-7.15(2H,m)；3.75-3.65(1H,m)；2.90-2.65(4H,m)；1.90-1.75(4H,m)；1.5(1H,d).實施例82(2R)-1-(3′-(甲氧基羰基)聯苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇草酸鹽
將濃硫酸(2.5ml)加至(2R)-1-(3′-羧基-聯苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇(0.5g)在甲醇(50m1)的溶液中。將該混合物加熱回流10小時。將該混合物冷至室溫并通過加入碳酸氫鈉水溶液調至堿性。該混合物用乙酸乙酯萃取，用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。所得殘留物經硅膠柱層析[用二氯甲烷∶甲醇(19∶1)洗脫]純化得到油，用醚-草酸(過量)處理轉化成草酸鹽，得到標題化合物(0.482g)。m.p.102-103℃MS(APCI)378((M-草酸)+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.49(1H,d)；8.42(1H,dd)；8.13(1H,s);7.90(2H,d)；7.71(1H,d)；7.65-7.55(3H,m)；7.35(1H,q)；7.05(2H,d)；3.95(2H,d)；3.90(3H,s)；3.85-3.75(1H,m)；2.90-2.65(2H,m)；1.95-1.65(2H,m).實施例83(2R)-4-(3-吡啶基)-1-(6-(3,3,3-三氟丙氧基)萘-2-基氧基)-2-丁醇
a)2-羥基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)萘將氫氧化鉀(1.16g)于氮氣下加至攪拌的2,6-二羥基萘(3.00g)在水(90ml)中的懸浮液中。30分鐘后，加入3-溴代-1,1,1-三氟丙烷(3.64g)。再經5小時候后，加入3-碘代-1,1,1-三氟丙烷(1.00g)。將該混合物于60℃攪拌16小時，然后冷至20℃，通過加入鹽酸(2M)酸化并用乙酸乙酯萃取。該有機萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。所得殘留物經硅膠柱層析(用二氯甲烷洗脫)純化得到固體子標題化合物(0.333g)。m.p.120-121℃MS(APCI)255.3(M-H)-1H NMR(CDCl3)7.64(1H,d)；7.60(1H,d)；7.14-7.05(4H,m)；4.84(1H,s)；4.29(2H,t)；2.76-2.60(2H,d).b)(2R)-4-(3-吡啶基)-1-(6-(3,3,3-三氟丙氧基)萘-2-基氧基)-2-丁醇按照實施例26e)所述的方法，由2-羥基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)萘(0.212g),(2R)-2-(叔-丁基二甲基硅氧基)-4-(3-吡啶基)-1-丁基對-甲苯磺酸酯(0.30g)和氫化鈉(60％,33mg)在二甲基甲酰胺(3ml)中于60℃加熱2小時制備。所得加成物溶于四氫呋喃(10ml)并加入四丁基氟化銨的水合物(0.30g)。2小時后，將該混合物用水稀釋并用乙醚萃取。有機萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。所得殘留物經硅膠柱層析[用己烷∶丙酮(3∶2洗脫]純化得到標題化合物(0.18g)，將其用乙酸乙酯∶己烷重結晶。m.p.120-121℃MS(APCI)406.2(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.54(1H,s)；8.47(1H.d)；7.67-7.62(2H,m)；7.58(1H,d)；7.23(1H,dd)；7.16-7.10(4H,m)；4.29(2H,t)；4.17-4.06(2H,m)；3.97(1H,dd)；3.00-2.60(4H,m)；2.48(1H,br)；2.03-1.85(2H,m).實施例84(2R)-1-(4-(2-苯基)乙炔基)苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
將碘化銅(Ⅰ)(0.03g)加至(2R)-1-(4-溴代苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇(1.05g，實施例40a)，苯基乙炔(0.33g)和雙(三苯基膦)氯化鈀(Ⅱ)(0.23g)在三乙胺(10ml)的混合物中，在氮氣下將該反應混合物加熱至90℃并攪拌4小時。使該混合物冷至室溫然后倒至水(150ml)中。用乙酸乙酯萃取該產物，用鹽水洗滌并用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮該溶液并將殘留物經硅膠柱層析[用二氯甲烷∶甲醇(19∶1)洗脫]純化得到白色固體標題化合物(0.040g)。m.p.67-68℃MS(APCI)344(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.46(1H,d)；8.40(1H,dd)；7.65(1H,d)；7.58-7.35(7H,m)；7.32-7.28(1H,m)；6.98(2H,d)；5.07(1H,d)；3.93(2H,d)；3.81-3.72(1H,m)；2.84-2.63(2H,m)；1.90-1.70(2H,m).實施例85(±)-(1E)-1-(4-聯苯)-5-(3-吡啶基)戊-1-烯-3-醇
在氮氣下，將氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁(65％，在甲苯中，0.822ml)的溶液加至干燥的四氫呋喃(5ml)中并冷至0℃。然后加入(±)-1-(4-聯苯)-5-(3-吡啶基)戊-1-炔-3-醇(0.27g)的四氫呋喃(5ml)溶液。加畢后，將該混合物于室溫攪拌4小時。然后在攪拌下加入鹽酸溶液(2M,5ml)，并通過加入碳酸氫鈉水溶液堿化該混合物。然后用乙酸乙酯萃取，用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。所得殘留物經硅膠柱層析(用乙酸乙酯洗脫)純化得到白色固體標題化合物(0.113g)。m.p.126-127℃MS(APCI)316(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.55(1H,d)；8.45(1H,dd)；7.65-7.55(5H,m)；7.45(4H,t)；7.40-7.35(1H,m)；7.25-7.20(1H,m)；6.65(1H,d,J=19Hz)；6.30(1H,dd,J=19Hz)；4.40-4.30(1H,m)；2.85-2.75(2H,m)；2.05-1.90(2H,m)；1.95(1H,d).實施例86(3S)-1-(3′-氯代聯苯-4-基)-5-(3-吡啶基)-3-戊醇草酸鹽
a)(2R)-1-(叔-丁基二甲基硅氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇將固體氯化叔-丁基二甲基硅烷(1.39g)加至攪拌的(2R)-4-(3-吡啶基)丁烷-1,2-二醇(1.40g，實施例34c)，三乙胺(1.5ml)和4-二甲基氨基吡啶(0.041g)的二氯甲烷(30ml)溶液中。所得溶液于室溫攪拌20小時，然后減壓濃縮。所得殘留物經硅膠柱層析(用乙酸乙酯洗脫)純化得到油狀子標題化合物(1.97g)。MS(APCI)382.6(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.48(1H,s)；8.43(1H,d)；7.53(1H,dt)；7.20(1H,dd)；3.66-3.62(2H,m)；3.46-3.43(1H,t)；2.87-2.82(1H,m)；2.73-2.68(1H,m)；2.49(1H,d)；1.76-1.69(2H,m)；0.9(9H,s)；0.07(6H,s).b)(2R)-2-(苯甲酰氧基)-4-(3-吡啶基)-1-丁醇將固體1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(2.01g)加至攪拌的(2R)-1-(叔-丁基二甲基硅氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇(1.97g)，苯甲酸(1.28g)和4-二甲基氨基吡啶(0.85g)的二氯甲烷(50ml)溶液中并將所得溶液于室溫攪拌20小時。然后減壓濃縮該溶液并將殘留物溶于乙腈(30ml)中。加入氫氟酸水溶液(40％,3ml)并將該混合物攪拌30分鐘，然后倒至飽和碳酸氫鈉水溶液(200ml)中。該混合物用乙酸乙酯萃取，用無水硫酸鎂干燥合并的萃取物，過濾并減壓濃縮。所得殘留物經硅膠柱層析(用乙酸乙酯洗脫)純化得到固體子標題化合物(1.8g)。MS(APCI)272.3(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.46(1H,s)；8.44(1H,d)；8.05(2H,d)；7.6(1H,t)；7.53-7.45(3H,m)；7.21-7.18(1H,m)；5.22-5.18(1H,m)；3.86-3.83(2H,m)；2.79-2.73(2H,m)；2.16-2.05(3H,m)；c)(3R,1E/Z)-1-(4-溴代苯基)-5-(3-吡啶基)-戊-1-烯-3-基苯甲酸酯于-65℃，將草酰氯(0.18ml)加至二甲基亞砜(0.21ml)的二氯甲烷(10ml)溶液中并將所得混合物攪拌15分鐘。然后加入(2R)-2-(苯甲酰氧基)-4-(3-吡啶基)-1-丁醇(0.5g)的二氯甲烷(2ml)溶液并將所得混合物攪拌30分鐘。加入三乙胺(1.4ml)并用1小時將該反應物緩慢溫熱至0℃。用乙醚(30ml)稀釋該反應物并過濾，減壓濃縮。該殘留物溶于四氫呋喃(2ml)，然后于-65℃加至(4-溴代苯基)三苯基膦[由4-溴代芐基三苯基溴化鏻(1.02g)，二異丙基胺(0.31ml)和n-丁基鋰(2.5M，己烷中，0.8ml)直接生成]的四氫呋喃(10ml)的懸浮液中。用4小時，將該反應物緩慢溫熱至室溫。然后將該混合物倒至水(100ml)中并用乙醚(3×30m1)萃取，合并的萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。所得殘留物經硅膠柱層析[用乙醚∶異己烷(1∶1)，然后用乙醚洗脫]純化得到黃色油狀異構體混合物的子標題化合物(0.41g)。MS(APCI)422,424(M+H)+1H NMR(CDCl3，主要為Z異構體)8.45(1H,s)；8.43(1H,d)；8.04(2H,d)；7.56-7.54(1H,m)；7.48-7.39(5H,m)；7.18-7.14(3H,m)；6.56(1H,d)；5.98-5.89(1H,m)；5.77(1H,dd)；2.70(2H,t)；2.27-2.2(1H,m)；2.06-1.96(1H,m).d)(3S)-1-(4-溴代苯基)-5-(3-吡啶基)-3-戊醇將(3R,1E/Z)-1-(4-溴代苯基)-5-(3-吡啶基)戊-1-烯-3-基苯甲酸酯(0.78g)和鈀碳(5％,0.05g)在乙醇(20ml)和乙酸(2ml)中的懸浮液于5個大氣壓下氫化24小時。然后將該混合物過濾并減壓濃縮。將殘留物溶于甲醇(16ml)并加入水(4ml)和固化氫氧化鈉(0.4g)。然后將該混合物攪拌3小時并減壓濃縮。加入水并用乙酸乙酯萃取該混合物。合并的萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。所得殘留物經硅膠柱層析(用乙酸乙酯洗脫)純化得到油狀子標題化合物(0.21g)。MS(APCI)320,322(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.46(1H,s)；8.44(1H,d)；7.48(1H,dt)；7.4(2H,d)；7.22-7.19(1H,m)；7.05(2H,d)；3.66-3.6(1H,m)；2.80-2.65(4H,m)；1.81-1.75(4H,m)；1.49(1H,bs).e)(3S)-1-(3′-氯代聯苯-4-基)-5-(3-吡啶基)-3-戊醇草酸鹽按照實施例33a)所述的方法由甲苯(5ml)，水(1ml),(3S)-1-(4-溴代苯基)-5-(3-吡啶基)-3-戊醇(0.09g)，碳酸鈉(0.172g),3-氯代苯硼酸(0.05g)，乙醇(1ml)和四(三苯基膦)鈀(O)(9mg)于100℃加熱45分鐘制備。處理后，所得殘留物經硅膠柱層析(用乙酸乙酯洗脫)純化得到油，該油用醚-草酸(過量)處理轉化成草酸鹽，得到固體標題化合物(0.057g)。m.p.103-104℃MS(APCI)352/354((M-草酸)+H)+1H NMR (DMSO-d6)8.45(1H,s)；8.40(1H,d)；7.70-7.54(5H,m)；7.50(1H,t)；7.41(1H,dt)；7.38-7.34(1H,m)；7.30(2H,d)；3.45-2.85(1H,m)；2.83-2.62(2H,m)；2.64-2.58(2H,m)；1.75-1.57(4H,m).實施例87(±)-1-(4-(苯基甲氧基)苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
按照實施例24b)所述的方法，由4-(芐氧基)苯酚(1.00g),(±)-α-(氯甲基)-3-吡啶丙醇(0.50g)和氫氧化鈉(0.23g)在乙醇(20ml)和水(5ml)中加熱回流45分鐘制備。處理后所得殘留物經硅膠柱層析[用二氯甲烷∶乙醇(19∶1)洗脫]，然后再用另一根新的硅膠層析柱(用乙酸乙酯洗脫)純化，得到固體標題化合物(0.58g)。由乙酸乙酯∶己烷重結晶得到無色結晶。m.p.79-82℃MS(APCI)350.1(M+H)+1H NMR(DMSO-d6);8.39(1H,dd);7.64(1H,dt);7.45-7.27(6H,m);6.95-6.82(4H,m);5.03(2H,s);4.99(1H,d);3.85-2.67(3H,m);2.85-2.60(2H,m);2.90-2.75(1H,m);2.75-2.60(1H,m).實施例88(±)-1-(3,4-二甲氧基)苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
按照實施例24b)所述的方法，由3,4二甲氧基苯酚(0.77g),(±)-α-(氯甲基)-3-吡啶丙醇(1.0g)和氫氧化鈉(0.2g)在乙醇(45ml)和水(5ml)中加熱回流1小時制備。處理后所得殘留物經硅膠柱層析[用己烷∶丙酮(2∶1)洗脫]純化，得到無色油狀標題化合物(0.10g)。MS(APCI)304(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.44(1H,d)；8.39(1H,dd)；7.64(1H,dt)；7.32-7.27(1H,m)；6.81(1H,d)；6.54(1H,d)；6.40(1H,dd)；4.98(1H,d)；3.82-3.68(9H, m)；2.85-2.60(2H,n)；1.90-1.62(2H,m).實施例89(±)-1-(3-乙酰基聯苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
a)(±)-1-(2-乙酰基-4-溴代苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇按照實施例24b)所述的方法，由2-羥基-5-溴代苯乙酮(1.1g)，乙醇(25ml)，氫氧化鈉(0.2g)，水(5ml)和(±)-α-(氯甲基)-3-吡啶丙醇(0.48g；實施例24a)制備得到黃色油。經硅膠柱層析[用二氯甲烷∶乙醇(95∶5)洗脫]純化，得到淡色油狀子標題化合物(0.13g)。MS(APCI)366(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.47(1H,d)；8.43(1H,dd)；7.78(1H,d),7.57-7.51(2H,m)；7.51-7.23(1H,m)；6.84(1H,d)；4.10-3.94(4H,m)；2.95-2.75(2H,m)；2.57(3H,s)；1.95-1.80(2H,m).b)(±)-1-(3-乙酰基聯苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇按照實施例33a)所述的方法，由甲苯(7.5ml),(±)-1-(2-乙酰基-4-溴代苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇(0.134g)，苯硼酸(0.07g)，碳酸鈉水溶液(2M,1ml)，乙醇(2.5ml)和四(三苯基膦)鈀(O)(0.02g)加熱回流3小時制備。處理后所得殘留物經硅膠柱層析[用乙醇∶二氯甲烷(5∶95)洗脫]純化得到油狀標題化合物(0.070g)。MS(APCI)362(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.50(1H,d)；8.45(1H,dd)；7.91(1H,d)；7.66(1H, dd)；7.58-7.50(3H,m)；7.50-7.40(2H,m)；7.40-7.25(1H,m)；7.25-7.20(1H,m)；7.02(1H,d)；4.20-3.95(3H,m)；3.55(1H,bs)；3.0-2.7(2H,m)；2.64(3H,s)；2.0-1.8(2H,m).實施例90(2R)-1-(2′-氟代聯苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
按照實施例33a)所述的方法，由甲苯(5m1),(2R)-1-(4-溴代苯氧基)-5-(3-吡啶基)-2-丁醇(0.250g)，碳酸鈉水溶液(2M,1ml),2-氟代苯硼酸(Journal of Orgainic Chemistry 1995,60,3020)(0.216g)，乙醇(1ml)和四(三苯基膦)鈀(O)(0.060g)于100℃加熱4小時制備。處理后所得殘留物經硅膠柱層析[用己烷∶丙酮(3∶2)洗脫]純化得到無色油狀標題化合物(0.100g)。MS(APCI)338(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.53(1H,d)；8.47(1H,dd)；7.60-7.55(1H,m)；7.49(2H,t)；7.41(1H,dt)；7.30-7.25(1H,m)；7.30-7.10(3H,m)；6.98(2H,dd)；4.10-4.00(2H,m)；3.90(1H,dd)；3.00-2.90(1H,m)；2.85-2.75(1H,m)；2.41(1H,d)；2.10-1.80(2H,m).實施例91(2R)-1-(2′,4′,6′-三甲基聯苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
按照實施例33a)所述的方法，由甲苯(5ml),(2R)-1-(4-溴代苯氧基)-5-(3-吡啶基)-2-丁醇(0.25g)，碳酸鈉水溶液(2M,1ml),2,4,6-苯硼酸(0.267g),乙醇(1ml)和四(三苯基膦)鈀(O)(0.060g)于100℃加熱8小時制備。處理后所得殘留物經硅膠柱層析[用己烷∶丙酮(3∶2)洗脫]純化得到無色油狀標題化合物(0.150g)。MS(APCI)362(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.53(1H,d)；8.47(1H,dd)；7.60-7.55(1H,m)；7.25-7.20(1H,m)；7.05(2H,d)；6.96(2H,d)；6.93(2H,s)；4.10-4.00(2H,m)；3.95(1H,dd)；3.00-2.90(1H,m)；2.85-2.75(1H,m)；2.45(1H,d)；2.32(3H,s)；2.00(6H,s)；1.95-1.85(2H,m).實施例92(±)-1-(聯苯-2-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
按照實施例24b)所述的方法由(±)-α-(氯甲基)-3-吡啶丙醇(1.0g；實施例24a),2-苯基苯酚(0.92g)，乙醇(45ml)和氫氧化鈉水溶液(1.0M,5ml)加熱回流1小時制備。處理后殘留物經硅膠柱層析[用己烷∶丙酮(2∶1)洗脫]純化，得到無色油狀標題化合物(0.60g)。MS(APCI)320(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.38(2H,dd)；7.53-7.50(3H,m)；7.40-7.26(6H,m)；7.10(1H,d)；7.00(1H,t)；4.94(1H,d)；3.99-3.94(1H,m)；3.89-3.86(1H,m)；3.72-3.62(1H,m)；2.75-2.60(2H,m)；2.85-2.55(2H,m).實施例93(2R)-1-(3′-芐氧基)聯苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
a)3-(芐氧基)溴代苯將碳酸鉀(1.4g)加至3-溴代苯酚(2g)的丙酮(20ml)溶液中并于氮氣下，室溫攪拌該混合物。加入溴化芐并于室溫繼續攪拌18小時，然后回流1小時。冷卻該反應混合物然后減壓濃縮。接著將其殘留物在水和二氯甲烷之間分配。然后將該有機溶液用鹽水洗滌并用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。所得殘留物經硅膠柱層析(用己烷洗脫)純化得到白色結晶固體子標題化合物(2.6g)。m.p.61-63℃GCMS(ESI)263/264(M)+1H NMR(DMSO-d6)7.46-7.32(5H,m)；7.28-7.23(2H,m)；7.13(1H,dt)；7.03(1H,dq)；5.13(2H,s).b)3-(芐氧基)苯硼酸按照實施例51b)所述的方法，由3-(芐氧基)-溴代苯(2.16g，實施例93a)，n-丁基鋰(2.5M，己烷中，3.6ml)和三異丙基硼酸酯(3.4g)在四氫呋喃(2×10ml)中制備。處理后所得殘留物經硅膠柱層析[用乙酸乙酯∶己烷∶乙酸(20∶79.5∶0.5)，然后甲醇洗脫]純化得到白色固體的子標題化合物(1.04g)。該固體可不經分析直接應用。c)(2R)-1-(3′-芐氧基)聯苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇按照實施例33a)所述的方法，由(2R)-1-(4-溴代苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇(0.97g，實施例40a)，3-(芐氧基)-苯硼酸(1.0g，實施例93b)，四(三苯基膦)鈀(O)(0.09g)，甲苯(7.5ml)，乙醇(2ml)和碳酸鈉水溶液(2M,3.5ml)于120℃加熱2小時30分鐘制備。處理后所得殘留物經硅膠柱層析[用甲醇∶二氯甲烷(5∶95)洗脫]純化得到白色固體標題化合物(1.07g)。m.p.83-84℃MS(APCI)426(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.46(1H,d)；8.40(1H,dd)；7.65(1H,dt)；7.59(2H,dd)；7.49-7.47(2H,m)；7.40(2H,dd)；7.35-7.30(3H,m)；7.22(1H,t)；7.18(1H,d)；7.01(2H,d)；6.95(1H,dd)；5.18(2H,s)；5.07(1H,d)；3.93(2H,d)；3.83-3.72(1H,m)；2.85-2.62(2H,m)；1.85-1.68(2H,m).實施例94(3R)-1-(3′-氯代聯苯-4-基)-5-(3-吡啶基)-3-戊醇草酸鹽
按照實施例27所述的方法，由(3S)-1-(3′-氯代聯苯-4-基)-5-(3-吡啶基)-3-戊醇(0.137g，實施例86)，苯甲酸(0.061g)，三苯基膦(0.131g)和偶氮二羧酸二乙酯(0.061ml)制備。減壓濃縮該混合物并將殘留物溶于甲醇(8ml)和水(2ml)中。加入固體氫氧化鈉(0.2g)并攪拌該反應物2小時，然后倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中。用乙酸乙酯萃取該混合物，合并的有機萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮得到油，該油用醚-草酸(過量)處理轉化成草酸鹽，得到固體標題化合物(0.033g)。m.p.104-105℃MS(APCI)352/354((M-草酸)+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.45(1H,s)；8.40(1H,d)；7.70-54(5H,m)；7.50(1H,t)；7.41(1H,dt)；7.38-7.34(1H,m)；7.30(2H,d)；3.45-2.85(1H,m)；2.83-2.62(2H,m)；2.64-2.58(2H,m)；1.75-1.57(4H,m).實施例95(±)-1-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇草酸鹽
a)3-環戊氧基-4-甲氧基苯酚將固體間-氯代過苯甲酸[50-55％(重量)，4.1g]一次性加至冷卻(冰浴)的3-環戊氧基-4-甲氧基苯甲醛(2.09g)的二氯甲烷(25ml)溶液中。在氮氣下，于室溫攪拌該反應物4小時。加入硫代硫酸鈉水溶液(10％,25ml)并攪拌該混合物20分鐘。小心加入飽和碳酸氫鈉水溶液(25ml)以使溶液成堿性(pH=9)。水層用二氯甲烷萃取，合并的有機萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。所得殘留物經硅膠柱層析[用石油醚(b.p.40-60℃)∶乙酸乙酯(4∶1)洗脫]純化得到白色固體子標題化合物(1.70g)。MS(EI)208(M)+1H NMR(DMSO-d6)8.49(1H,s)；6.96(1H,d)；6.83(1H,d)；6.71(1H,dd)；4.79-4.74(1H,m)；3.74(3H,s)；1.91-1.73(2H,m)；1.73-1.56(6H,m).b)(±)-1-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇草酸鹽按照實施例24b)所述的方法，由3-環戊氧基-4-甲氧基苯酚(0.835g)，乙醇(10ml)，氫氧化鈉水溶液(2M,2.5ml)和(±)-α-(氯甲基)-3-吡啶丙醇(0.760g；實施例24a)制備得到黃色油狀標題化合物。該油經硅膠柱層析[用二氯甲烷∶乙醇洗脫]純化，進一步經制備性正相HPLC在DynamaxTM硅膠柱上[用二氯甲烷∶乙醇(19∶1)洗脫]純化。然后將該純化物用過量的草酸-乙醚處理轉化成草酸鹽，得到白色固體標題化合物(0.197g)。m.p.68-71℃MS(APCI)358((M-草酸)+H)+1H NMR(CDCl3)8.47(1H,bs)；8.41(1H,d)；7.69(1H,dt)；7.34(1H, dd)；6.82(1H,d)；6.49(1H,d)；6.40(1H,dd)；4.77-4.73(1H,m)；3.80-3.71(3H,m)；3.66(3H,s)；2.80-2.65(2H,m)；1.89-1.56(10H,m)實施例96(2R)-1-(3-氯代聯苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇草酸鹽
將固體3-氯代聯苯-4-醇(0.206g,ex SALOR)加至氫化鈉(60％于礦物油中的分散液，0.045g)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液中。室溫攪拌15分鐘后加入(2S)-2-(叔-丁基二甲基硅氧基)-4-(3-吡啶基)-1-丁基對-甲苯磺酸酯(0.435g,實施例26d)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液中，并于60℃攪拌該反應物3小時。冷卻后，將該反應物倒至水中并用乙酸乙酯萃取。減壓濃縮合并的有機萃取物，然后溶于四氫呋喃(25ml)中。加入固體四丁基氟化銨(0.30g)并將該混合物攪拌過夜。然后減壓濃縮該反應混合物并將所得殘留物經硅膠柱層析(用二氯甲烷，然后用乙酸乙酯洗脫)純化得到膠狀物(0.13g)。然后將該純化物用過量的草酸-乙醚液處理轉化成草酸鹽，得到白色固體標題化合物(0.060g)。MS(APCI)354((M-草酸)+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.49(1H,s)；8.42(1H,d)；7.75-7.55(5H,m)； 7.50-7.40(2H,m)；7.38-7.30(2H,m)；7.23(1H,d)；4.10-3.98(2H,m)；3.85-2.78(1H,m)；2.90-2.65(2H,m)；2.0-1.7(2H,m).實施例97(±)-1-(聯苯-4-基氧基)-5-(3-吡啶基)-3-戊醇
a)(±)-6-(3-吡啶基)己-1-烯-4-醇在氮氣下于0℃，將溴化烯丙基鎂(1M，乙醚中，17.75ml)溶液加至攪拌的3-(3-吡啶基)-1-丙醛(2.00g)的無水四氫呋喃(50ml)的溶液中。30分鐘后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液并用乙酸乙酯萃取該混合物。合并的有機萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。所得殘留物經硅膠柱層析[用二氯甲烷∶丙酮(3∶1)洗脫]純化得到油狀子標題化合物(1.385g)。MS(APCI)178.3(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.48(1H,d)；8.44(1H,dd)；7.53(1H,d)；7.21(1H,dd)；5.90-5.74(1H,m)；5.18-5.13(2H,m)；3.72-3.63(1H,m)；2.89-2.63(2H,m)；2.39-2.29(1H,m)；2.25-2.14(1H,m)；1.82-1.74(2H,m).b)(±)-5-(3-吡啶基)-1,3-戊二醇于0℃，將臭氧空氣混合物通入(±)-6-(3-吡啶基)-己-1-烯-4-醇(1.38g)的甲醇(70ml)溶液中2小時。該溶液用氮氣洗滌1小時然后分次加入硼氫化鈉(2g)。于室溫攪拌該混合物20小時，然后減壓濃縮。所得殘留物經硅膠柱層析[用甲醇∶二氯甲烷(1∶19)洗脫]純化并將所需組分減壓濃縮。將乙酸乙酯(25ml)和酒石酸鉀水溶液(1M,25ml)加至該殘留物中并迅速攪拌該混合物2小時。分層并用乙酸乙酯(10×25ml)萃取水層。合并的有機萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮得到油狀子標題化合物(1.20g)。MS(APCI)182.2(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.42(1H,d)；8.38(1H,dd)；7.61(1H,d)；7.29(1H,dd)；4.47(1H,d)；4.32(1H,t)；3.60-3.43(3H,m)；2.78-2.56(2H,m)；1.70-1.45(4H,m).c)(±)-3-羥基-5-(3-吡啶基)-1-戊基對-甲苯磺酸酯在氮氣下，于-30℃，將固體對-甲苯磺酰氯(1.26g)加至(±)-5-(3-吡啶基)-1,3-戊二醇(1.20g)和三乙胺(1.11ml)的無水二氯甲烷(20ml)的溶液中。用1小時將該溶液溫熱至室溫并繼續攪拌24小時。加入甲醇(1ml)并減壓濃縮該溶液。所得殘留物經硅膠柱層析[用己烷∶丙酮(3∶2)洗脫]純化得到油狀子標題化合物(1.05g)。MS(APCI)336.1(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.40-8.37(2H,m)；7.77(2H,d)；7.58(1H,d)；7.48(2H,d)；7.29(1H,dd)；4.72(1H,d)；4.15-4.07(2H,m)；3.50-3.40(1H,m)；3.71-3.62(1H,m)；2.58-2.50(1H,m)；2.42(3H,s)；1.78-1.69(1H,m)；1.63-1.53(3H,m).d)(±)-1-(聯苯-4-基氧基)-5-(3-吡啶基)-3-戊醇在氮氣下，用己烷(1ml)洗滌氫化鈉(60％于礦物油中的分散液,0.045g)。然后加入4-羥基聯苯(0.190g)的無水二甲基甲酰胺(3ml)中溶液并攪拌該混合物10分鐘。加入(±)-3-羥基-5-(3-吡啶基)-1-戊基對-甲苯磺酸酯(0.25g)的無水二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液并于60℃攪拌該混合物30分鐘，然后加入水(30ml)中。加入飽和氯化鈉水溶液(30ml)并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取該混合物。合并的有機萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。所得殘留物經硅膠柱層析[用丙酮∶己烷(2∶3)洗脫]純化得到固體標題化合物(0.210g)，其經乙酸乙酯∶己烷重結晶。m.p.85.5-87.5℃MS(APCI)334.2(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.46(1H,s)；8.39(1H,d)；7.65-7.58(5H,m)；7.43(2H,t)；7.32-7.29(2H,m)；7.01(2H,d)；4.75(1H,d)；4.17-4.08(2H,m)；3.72-3.63(1H,m)；2.80-2.72(1H,m)；2.70-2.61(1H,m)；1.97-1.86(1H,m)；1.81-1.62(3H,m).實施例98(2R)-1-(3′-(甲氨基磺酰基)聯苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇草酸鹽
a)(2R)-1-(4-溴代苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-(叔-丁基二甲基硅氧基)丁烷在氮氣下，用己烷(2ml)洗滌氫化鈉(60％于礦物油中的分散液，0.138g)。加入無水二甲基甲酰胺(1ml)，接著加入4-溴代苯酚(0.596g)的無水二甲基甲酰胺(7ml)溶液并攪拌該混合物10分鐘。然后加入(2R)-2-(叔-丁基二甲基硅氧基)4-(3-吡啶基)-1-丁基對-甲苯磺酸酯(1.00g，實施例34d)的無水二甲基甲酰胺(2ml)的溶液并于60℃攪拌該混合物30分鐘，然后加入水(50ml)中。加入飽和氯化鈉水溶液(50ml)并用乙醚(2×100ml)萃取該混合物。合并的有機萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。所得殘留物經硅膠柱層析[用乙酸乙酯∶己烷(1∶2)洗脫]純化得到油狀子標題化合物(0.987g)。MS (APCI)436.2/438.2(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.47(1H,d)；8.45(1H,dd)；7.51(1H,dt)；7.37(2H,d)；7.20(1H,dd)；6.76(2H,d)；4.15-4.04(1H,m)；3.90-3.79(2H,m)；2.84-2.62(2H,m)；2.00-1.79(2H,m)；0.92(9H,s)；0.13(3H,s)；0.09(3H,s).b)甲基3-溴代苯磺酰胺將3-溴代苯磺酰氯(0.03g)加至甲胺的甲醇(50ml)飽和溶液中。10分鐘后，減壓濃縮該溶液。將水(20ml)加至該殘留物中，過濾所得固體，并真空干燥得到子標題化合物(0.32g)。1H NMR(DMSO-d6)7.95-7.84(2H,m)；7.79(1H,m)；7.65(1H,br)；2.43(3H,s).c)(2R)-1-(3′-(甲氨基磺酰基)聯苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇草酸鹽在氮氣下，于-78℃,將n-丁基鋰(2.5M，己烷中，0.50ml)的溶液加至攪拌的(2R)-1-(4-溴代苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-(叔-丁基二甲基硅氧基)丁烷(0.50g，實施例98a)的無水四氫呋喃(5ml)的溶液中。15分鐘后，在氮氣下，于-78℃將該反應混合物滴加至三異丙基硼酸酯(0.53ml)的無水四氫呋喃(5ml)的溶液中。將該混合物溫熱至室溫并攪拌30分鐘。加入鹽酸(2M,10ml)并將該混合物攪拌10分鐘，然后減壓濃縮。將甲基3-溴代苯磺酰胺(0.32g)的乙醇(3ml)溶液，四(三苯基膦)鈀(O)(60mg)，碳酸鈉水溶液(2M,3ml)和甲苯(12ml)加至該殘留膠狀物中。然后于氮氣下，將該混合物加熱回流6小時，然后加入水(50ml)中。該混合物用乙酸乙酯(2×50ml)萃取，合并的有機萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。將該殘留物溶于四氫呋喃(5ml)中，并加入四丁基氟化銨的水合物(0.50g)。攪拌該混合物2小時，然后加入水(30ml)。該混合物用乙酸乙酯(2×50ml)萃取，合并的有機萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。所得殘留物經硅膠柱層析(用乙酸乙酯洗脫)純化得到油(0.297g)。該油用過量的草酸-乙醚處理轉化成草酸鹽，并由乙酸乙酯重結晶。所得的吸濕性固體溶于甲醇并減壓蒸發溶劑，得到泡沫狀標題化合物(0.178g)。MS(APCI)413.1((M-草酸)+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.49(1H,s)；8.42(1H,d)；7.96(1H,s)；7.90(1H,d)；7.73-7.62(5H,m)；7.49(1H,q)；7.34(1H,dd)；7.08(2H,d)；3.95(2H,d)；3.83-3.78(1H,m)；2.87-2.78(1H,m)；2.76-2.65(1H,m)；2.44(3H,d)；1.93-1.82(1H,m)；1.79-1.70(1H,m).實施例99(2R)-1-(3′-羥基聯苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
將固體(2R)-1-(3′-(芐氧基)聯苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇(0.88g，實施例93c)溶于干燥的乙醇(150ml)中并在3個氣壓下用鈀碳催化劑(10％,0.09g)氫化24小時。通過Celite_過濾該反應混合物并用乙醇洗滌該殘留物。減壓濃縮合并的濾液和洗液并將所得的殘留物經硅膠柱層析[用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)洗脫]純化得到白色固體標題化合物(0.52g)。m.p.169℃MS(APCI)336(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.46(1H,d)；8.40(1H,dd)；7.66(1H,d)；7.51(2H,d)；7.31(1H,dd)；7.21(1H,t)；7.00(3H,dd)；6.96(1H,s)；6.70(1H,dd)；5.07(1H,d)；3.92(2H,d)；3.85-3.72(1H,m)；2.81-2.77(1H,m)；2.72-2.68(1H,m)；1.87-1.84(1H,m)；1.74-1.71(1H,m).實施例100(2R)-1-(2-氯代聯苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
a)2-氯代聯苯-4-酚按照實施例33a)所述的方法，由4-溴-3-氯代苯酚(3.0g)，苯硼酸(2.0g)，四(三苯基膦)鈀(O)(0.43g)，甲苯(30ml)，乙醇(10ml)和碳酸鈉水溶液(2M,14ml)于120℃加熱30分鐘制備。處理后所得殘留物經硅膠柱層析[用乙酸乙酯∶己烷(1∶9)洗脫]純化得到不純的子標題化合物(2.94g)，不經進一步純化即刻用于下一步反應。MS(APCI)(-65％純度)203.1(M-H)-b)(2R)-1-(2-氯代聯苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇按照實施例26e)所述的方法，由(2R)-2-(叔-丁基二甲基硅氧基)-4-(3-吡啶基)-1-丁基對-甲苯磺酸酯(0.8g)，氫化鈉(60％于礦物油中的分散液，0.10g),2-氯代聯苯-4-酚(0.50g)在二甲基甲酰胺(15ml)中制備。所得加成物溶于四氫呋喃(10ml)中并加入四丁基氟化銨(1.0g)。將該反應物于室溫下攪拌5小時，然后倒入鹽水中并用乙醚萃取。合并的有機萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。所得殘留物經反相HPLC純化得到無色膠狀標題化合物(0.073g)。MS(APCI)354(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.45(1H,d)；8.0(1H,dd)；7.65(1H,dt)；7.5-7.36(5H,m)；7.36-7.3(2H,m)；7.15(1H,d)；7.00(1H,dd)；5.08(1H,d)；4.0-3.95(2H,m)；3.85-3.75(1H,m)；2.87-2.62(2H,m)；1.93-1.65(2H,m).實施例101(2R)-1-(3-氟代聯苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
a)3-氟-4-甲氧基聯苯按照實施例33a)所述的方法，由4-溴-2-氟代苯甲醚(1.0g)，苯硼酸(0.6g)，四(三苯基膦)鈀(O)(0.12g)，甲苯(15ml)，乙醇(3ml)和碳酸鈉水溶液(2M,5ml)于120℃加熱2小時制備。處理后所得殘留物經硅膠柱層析[用乙酸乙酯∶己烷(1∶9)洗脫]純化得到白色固體子標題化合物(0.99g)。m.p.86-87℃MS(EI)202(M)+1H NMR(DMSO-d6)7.65(2H,dd)；7.55(1H,dd)；7.5-7.4(3H,m)；7.33(1H,t)；7.25(1H,t)；3.88(3H,s).b)3-氟代聯苯-4-酚按照實施例36b)所述的方法，由3-氟-甲氧基聯苯(0.99g)，三溴化硼(1.0M，二氯甲烷中，9.8ml)和二氯甲烷(15ml)制備。處理后所得殘留物經硅膠柱層析[用二氯甲烷∶乙醇(19∶1)洗脫]純化得到淡黃色固體子標題化合物(0.52g)。m.p.107-109℃MS(EI)188(M)+1H NMR(DMSO-d6)9.97(1H,s)；7.62(2H,d)；7.5-7.39(3H,m)；7.35-7.27(2H,m)；7.02(1H,t).c)(2R)-1-(3-氟代聯苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇按照實施例26e)所述的方法，由(2R)-2-(叔-丁基二甲基硅氧基)-4-(3-吡啶基)-1-丁基對-甲苯磺酸酯(1.0g)，氫化鈉(60％于礦物油中的分散液，0.115g)和3-氟代聯苯-4-酚(0.52g)在二甲基甲酰胺(15ml)中制備。所得加成物溶于四氫呋喃(10ml)并加入四丁基氟化銨(1.08g)。將該反應物于室溫攪拌3小時，然后倒入鹽水中并用乙醚萃取。合并的有機萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。所得殘留物經硅膠柱層析[用二氯甲烷∶乙醇(19∶1)洗脫]純化得到白色固體標題化合物(0.25g)。m.p.124-125℃MS(APCI)338(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.46(1H,d)；8.4(1H,dd)；7.65(3H,d)；7.55(1H,dd)；7.45(3H,t)；7.39-7.2(3H,m)；5.1(1H,d)；4.0(2H,d)；3.9-3.75(1H,m)；2.9-2.6(2H,m)；1.95-1.65(2H,m).實施例102(2R)-1-(3′-(乙酰氧基)聯苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
將(2R)-1-(3′-羥基聯苯-4-基氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇(0.34g，實施例99)溶于二氯甲烷(10ml)并用冰和水冷至0℃。加入三乙胺(0.14ml)和乙酸酐(0.09ml)并將該反應混合物于室溫攪拌18小時。將該反應混合物倒至水中并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。所得殘留物經硅膠柱層析[用二氯甲烷∶甲醇(97∶3)洗脫]純化得到油狀標題化合物(0.20g)。MS(APCI)378(M+O)+1H NMR(DMSO-d6)8.46(1H,d)；8.40(1H,dd)；7.66(1H,dd)；7.60(2H,d)；7.48(2H,quintet)；7.37(1H,t)；7.31(1H,dd)；7.07(1H,t)；7.03(2H,d)；5.07(1H,d)；3.93(2H,d)；3.85-3.72(1H,m)；2.90-2.62(2H,m)；2.29(3H,s)；1.93-1.66(2H,m).實施例103(±)-(E)-1-(4-(2-苯基乙烯基)苯氧基)-5-(3-吡啶基)-2-戊醇
按照實施例96d)所述的方法，由氫化鈉(60％于礦物油中的分散液，0.045g)，反式-4-羥基-1,2-二苯乙烯(0.219g)和(±)-3-羥基-5-(3-吡啶基)-1-戊基對甲苯磺酸酯(0.250g)在無水二甲基甲酰胺(5ml)中制備。所得粗產物經硅膠柱層析[用甲醇∶二氯甲烷(1∶19)洗脫]純化得到標題化合物(0.167g)，該固體由乙酸乙酯∶己烷中重結晶。m.p.110-111℃MS(APCI)360.2(M+O)+1H NMR(DMSO-d6)8.45(1H,d)；8.39(1H,dd)；7.63(1H,dt)；7.57-7.51 (4H,m)；7.51(2H,t)；7.32-7.21(2H,m)；7.14(2H,ABq)；6.93(2H,d)；4.73(1H,d)；4.17-4.03(2H,m)；3.71-2.59(1H,m)；2.80-2.59(2H,m)；1.96-1.83(1H,m)；1.92-1.60(3H,m).實施例104(±)-1-(4-(雙環[2,2,2]辛-1-基-甲氧基)苯氧基)4-(3-吡啶基)-2-丁醇草酸鹽
a)(±)-1-(4-羥基苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇按照實施例99所述的方法，由(±)-1-(4-芐氧基苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇(0.170g)和10％鈀碳(0.060g)在乙醇(12ml)中制備得到油狀子標題化合物(0.119g)。MS(APCI)260.2(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.91(1H,s)；8.45(1H,s)；8.39(1H,d)；7.64(1H,d)；7.30(1H,dd)；6.73(2H,d)；6.65(2H,d)；4.97(1H,d)；3.80-3.64(3H,m)；2.82-3.74(1H,m)；2.69-2.61(1H,m)；1.84-1.77(1H,m)；1.72-1.65(1H,m).b)雙環[2,2,2]辛-1-基-甲基對-甲苯磺酸酯在氮氣下，將固體對甲苯磺酰氯(0.449g)加至雙環[2,2,2]辛-1-基-甲醇(300mg)和三乙胺(0.45ml)的無水乙腈(6ml)溶液中。于室溫攪拌該混合物16小時，然后加熱回流18小時，倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中并用乙醚萃取。合并的有機萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。所得殘留物經硅膠柱層析[用乙醚∶己烷(1∶9)洗脫]純化并進一步經制備性正相HPLC在DynamaxTM硅膠柱上(用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脫)純化得到油狀子標題化合物(0.180g)。1H NMR(CDCl3)7.77(2H,d)；7.33(2H,d)；3.59(2H,s)；2.45(3H,s)；2.58-1.50(7H,m)；1.35-1.30(6H,m).c)(±)-1-(4-(雙環[2,2,2]辛-1-基-甲氧基)苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇草酸鹽將無水碳酸鉀(0.100g)加至雙環[2,2,2]辛-1-基甲基對甲苯磺酸酯(0.180g)和(±)-1-(4-羥基苯氧基)-4-(3-吡啶基)-2-丁醇(0.115g)的無水二甲基甲酰胺(3ml)溶液中。在氮氣下將該混合物加熱回流并攪拌6小時，然后冷至室溫，接著倒至水(20ml)中。用飽和氯化鈉水溶液(20ml)稀釋該混合物并用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。合并的有機萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。所得殘留物經硅膠柱層析[用丙酮∶己烷(2∶3)洗脫]純化得到油。該油用過量的草酸-乙醚處理得到固體標題化合物(0.167g)，該固體由乙酸乙酯重結晶。m.p.156-157℃MS(APCI)382(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.47(1H,s)；8.4l(1H,d)；7.68(1H,d)；7.34(1H,dd)；6.81(4H,ABq)；3.80-3.70(3H,m)；3.46(2H,s)；2.84-2.61(2H,m)；1.90-1.78(1H,m)；1.76-1.63(1H,m)；1.57-1.52(7H,m)；1.51-1.42(6H,m).實施例105(±)-(E)-1-(2-甲氧基-4-(2-苯基乙烯基)苯氧基)-5-(3-吡啶基)-2-戊醇
按照實施例96d)所述的方法，由氫化鈉(60％于礦物油中的分散液,55mg)，反式-4-羥基-3-甲氧基-1,2-二苯乙烯(0.314g)和(±)-3-羥基-5-(3-吡啶基)-1-戊基對甲苯磺酸酯(310mg)在無水二甲基甲酰胺(6ml)中制備。所得粗產物經硅膠柱層析[用甲醇∶二氯甲烷(1∶19)洗脫]純化得到固體狀標題化合物(0.197g)，該固體由乙酸乙酯∶己烷中重結晶。m.p.110.5-111℃MS(APCI)390.1(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.45(1H,s)；8.39(1H,d)；7.64(1H,d)；7.56(2H,d)；7.36(2H,t)；7.28(1H,dd)；7.7.26-7.21(2H,m)；7.15(2H,ABq)；7.09(1H,d)；6.95(1H,d)；4.70(1H,d)；4.15-4.02(2H,m)；3.80(3H,s)；3.72-3.60(1H,m)；2.81-2.59(2H,m)；1.96-1.83(1H,m)；1.82-1.60(3H,m).實施例106(2R)-4-(3-吡啶基)-1-(3-三氟甲基聯苯-4-基氧基)-2-丁醇
(a)(2R)-1-(4-溴代-2-三氟甲基苯氧基)-2-(叔-丁基二甲基硅氧基)-4-(3-吡啶基)丁烷按照實施例26e)所述的方法，由(2R)-2-(叔-丁基二甲基硅氧基)-4-(3-吡啶基)-1-丁基對-甲苯磺酸酯(1.5g)，氫化鈉(60％于礦物油中的分散液，0.220g)及不純的4-溴-2-三氟甲基苯酚(1.0g,66％純度，EP-A-0 648729)在二甲基甲酰胺(15ml)中制備。處理后所得加成物經硅膠柱層析[用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)洗脫]純化得到淡黃色油狀子標題化合物的不純樣品(1.02g,-67％純度)。
MS(APCI)506(M+H)+(b)(2R)-(叔-丁基二甲基硅氧基)-4-(3-吡啶基)-1-(3-三氟甲基聯苯-4-基氧基)丁烷按照實施例33a)所述的方法，由(2R)-1-(4-溴-2-三氟甲基苯氧基)-2-(叔-丁基二甲基硅氧基)-4-(3-吡啶基)丁烷(1.0g,-67％純度)，苯硼酸(0.18g)，四(三苯基膦)鈀(O)(0.035g)，甲苯(10ml)，乙醇(2ml)和碳酸鈉水溶液(2M,1.45ml)于120℃加熱1小時制備。處理后所得殘留物經硅膠柱層析[用乙酸乙酯∶己烷(1∶9)洗脫]純化得到淺棕色油狀子標題化合物的不純樣品(0.80g,～67％純度)。
MS(APCI)502(M+H)+(c)(2R)-4-(3-吡啶基)-1-(3-三氟甲基聯苯-4-基氧基)-2-丁醇將(2R)-2-(叔-丁基二甲基硅氧基)-4-(3-吡啶基)-1-(3-三氟甲基聯苯-4-基氧基)丁烷(0.80g,～67％純度)溶于四氫呋喃(10ml)中并加入四丁基氟化銨(0.84g)。將反應物于室溫下攪拌1小時并倒入鹽水中及用乙醚萃取。合并的有機萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。所得殘留物經反相HPLC純化得到白色固體標題化合物(0.13g)。m.p.82.5-83.5℃MS(APCI)388(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)8.45(1H,s)；8.40(1H,d)；7.9(1H,dd)；7.82(1H,d)；7.7-7.6(3H,m)；7.45(2H,t)；7.4-7.25(3H,m)；5.07(1H,d)；4.2-4.0(2H,m)；3.9-3.75(1H,m)；2.9-2.6(2H,m)；2.0-1.68(2H,m).實施例107(2R)-1-[6-(環丙基甲氧基)-1-氟-2-萘氧基]-4-(3-吡啶基)-2-丁醇
a)6-環丙基甲氧基-1-氟-2-羥基萘將1-氟-2,4,6-三甲基吡啶鎓三氟甲磺酸鹽(0.35g)加至2-環丙基甲氧基-6-羥基萘(0.22g，實施例60a)的二氯甲烷溶液中。在室溫下3天后，將該混合物直接經硅膠柱層析(用二氯甲烷洗脫)純化得到固體子標題化合物(0.12g)。MS(APCI)231.2(M-H)-1H NMR(DMSO-d6)9.72(1H,br)；7.78(1H,d)；7.46(1H,d)；7.24 (1H,s)；7.21-7.16(2H,m)；3.89(2H,d)；1.36-1.22(1H,m)；0.62-0.58(2H,m)；0.38-0.33(2H,m).b)(2R)-1-[6-(環丙基甲氧基)-1-氟-2-萘氧基]-4-(3-吡啶基)-2-丁醇按照實施例26e)所述的方法，由(2R)-2-(叔-丁基二甲基硅氧基)-4-(3-吡啶基)-1-丁基對-甲苯磺酸酯(0.215g)，氫化鈉(60％于礦物油中的分散液，0.02g)和6-環丙基甲氧基-1-氟-2-羥基萘(0.115g)在二甲基甲酰胺(3ml)中制備。所得加成物溶于四氫呋喃(5ml)并加入四丁基氟化銨(0.25g)。將該反應物于室溫攪拌2小時然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。該有機萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。所得殘留物經硅膠柱層析[用丙酮∶己烷(2∶3)洗脫]純化得到固體標題化合物(0.077g)。m.p.84-85℃MS(APCI)382.1(M+O)+1H NMR(DMSO-d6)8.45(1H,d)；8.39(1H,dd)；7.84(1H,d)；7.64(1H,dt)；7.58(1H,d)；7.44(1H,t)；7.32-7.28(2H,m)；7.23(1H,dd)；5.08(1H,d)；4.12-4.02(2H,m)；3.91(2H,d)；3.84-3.77(1H,m)；2.97-2.62(2H,m)；1.96-1.83(1H,m)；1.80-1.68(1H,m)；1.36-1.24(1H,m)；0.63-0.57(2H,m)；0.39-0.35(2H,m).實施例108在前述試驗中，對實施例1-107的化合物進行了檢驗，并發現在所有情況下抑制組胺釋放的濃度低于10-4(IC50)。
權利要求
1．式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的衍生物
其中X表示(CH2)nO,(CH2)nS或C2亞烷基；n表示1或2；Ar1代表茚基，四氫萘基，萘基或苯基，其中后兩個基團可由選自氯，氟，OR1,O(CH2)mCONR20R21,C(O)R2,C1-6烷基(任選由一個或多個氟原子取代)，吡啶基，噻嗪基，苯基或C7-9烷基苯基的一個或多個取代基取代，其中后兩個所述取代基任選由選自鹵素，硝基，OR3,C1-6烷基(任選由一個或多個氟原子取代)，COR4,C(O)OR5,C(O)N(R6)R7,CN,CH2OR14,CH2NR15R16,N(R8)R9,N(R10)SO2R11,N(R12)C(O)R13,OC(O)R19和SO2NR17R18的一個或多個取代基取代；m表示1-3的整數；R1,R2和R3分別代表H,C1-10烷基(任選由一個或多個氟原子取代)，C7- 9烷基苯基或苯基，其中后一個基團任選由羥基取代；及R4,R5,R6,R7,R8,R9,R10,R11,R12,R13,R14,R15,R16,R17,R18,R19,R20和R21分別代表H,C1-6烷基(任選由一個或多個氟原子取代)或苯基；其中任一所示的烷基中可插入一個或多個氧原子；其條件是，當X表示CH2CH2時，Ar1不能表示苯基或具有一個或多個OR1取代基的苯基，其中R1表示C1-10烷基。
2．權力要求1定義的式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的衍生物，其中X代表CH2O,CH2S或C2亞烷基和Ar1代表-萘基，其可由一個或多個選自氯，氟，OR1,O(CH2)mCONR20R21和C1-6烷基(任選由一個或多個氟原子取代)的取代基取代；或聯苯基，其可在與X相鄰的環上由一個或多個選自氯，氟，OR1,O(CH2)mCONR20R21和C1-6烷基(任選由一個或多個氟原子取代)的取代基取代；及在遠離X的環上可由一個或多個選自鹵素，硝基，OR3,C1-6烷基(任選由一個或多個氟原子取代)，COR4,C(O)OR5,C(O)N(R6)R7,CN,CH2OR14,CH2NR15R16,N(R8)R9,N(R10)SO2R11,N(R12)C(O)R13,OC(O)R19和SO2NR17R18的取代基取代。
3．權力要求1或權力要求2定義的式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的衍生物作為藥物的用途。
4．包括權力要求1或權力要求2定義的式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的衍生物，并與藥學上可接受的輔助劑，稀釋劑或載體混合的藥用制劑。
5．權力要求1或權力要求2定義的式Ⅰ化合物，或其藥學上可接受的衍生物作為制備治療可逆引起阻塞性氣管病或皮膚，鼻部和眼部過敏疾病的藥物中的活性成分的用途。
6．權力要求5的用途，其中所述疾病為哮喘。
7．治療可逆引起阻塞性氣管病的方法，它包括給予患此疾病或對之敏感的患者治療有效量的權力要求1或權力要求2定義的式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的衍生物。
8．權力要求7的方法，其中所述疾病為哮喘。
9．權力要求1或權力要求2定義的式Ⅰ化合物的制備方法，它包括(a)相應的式Ⅱ化合物的原
其中，Xa代表(CH2)nS,(CH2)nO或C2亞烷基和Ar1的定義如權力要求1；(b)通過3-(3-吡啶基)-1-丙醛與式Ⅲ化合物反應制備式Ⅰ化合物，其中X代表CH2S,CH=CH或C≡C，所述式Ⅲ化合物如下MZAr1Ⅲ其中，M表示Li,Na,K或MgHal，其中Hal表示C1,Br或I,Z表示CH2S,CH=CH或C≡C，及Ar1的定義如權力要求1；(c)通過3-(2-環氧乙烷乙基)吡啶與式Ⅳ化合物或與式Ⅶ化合物反應來制備式Ⅰ化合物，所述式Ⅳ化合物和式Ⅶ化合物如下MYAr1ⅣHYAr1Ⅶ其中，Y表示O,S或CH2,M如前述所定義和Ar1的定義如權力要求1；(d)通過式Ⅴ化合物與式Ⅳ化合物反應制備式Ⅰ化合物，其中X表示CH2S,CH2O或(CH2)2，所述式Ⅴ化合物與式Ⅵ化合物如下
其中，M的定義如前，
其中，Y的定義如前及Ar1的定義如權力要求1；(e)通過α-(氯甲基)-3-吡啶丙醇與式Ⅳ化合物或與式Ⅶ化合物反應制備式Ⅰ化合物，其中X表示CH2S,CH2O或(CH2)2，所述式Ⅳ化合物和式Ⅶ化合物如下MYAr1ⅣHYAr1Ⅶ其中，Y和M的定義如前及Ar1的定義如權力要求1；(f)通過(如前所定義的)式Ⅳ或式Ⅶ化合物與適當保護及活化的4-(3-吡啶基)-1,2-丁二醇衍生物反應制備式Ⅰ化合物，其中X表示CH2O或CH2S；(g)通過式Ⅷ化合物與式XX芳基鹵反應制備式Ⅰ化合物，其中X的定義如權力要求1及Ar1表示-Ar3-Ar4基團，其中，Ar3表示任選由一個或多個選自氯，氟，OR1,O(CH2)mCONR20R21,C(O)R2和C1-6烷基(任選由一個或多個氟原子取代)的亞萘基或亞苯基及Ar4表示吡啶基，噻嗪基或苯基，其中后一基團任選由一個或多個選自鹵素，硝基，OR3,C1-6烷基(任選由一個或多個氟原子取代)，COR4,C(O)OR5,C(O)N(R6)R7,CN,CH2OR14,CH2NR15R16,N(R8)R9,N(R10)SO2R11,N(R12)C(O)R13,OC(O)R19,SO2NR17R18的取代基所取代，所述式Ⅷ化合物和式ⅩⅩ化合物如下
其中，Ⅹ和Ar3的定義如前，Ar4Hal ⅩⅩ其中，Hal代表三氟甲磺酸酯，Cl,Br或Ⅰ及Ar4的定義如前；(h)通過式Ⅹ化合物與5-(3-吡啶基)戊-1-炔-3-醇反應制備式Ⅰ化合物，其中，X為C≡C，所述式Ⅹ化合物如下QAr1Ⅹ其中，Q表示Br,I或三氟甲磺酸酯及Ar1的定義如權力要求1；(i)通過式Ⅺ化合物與式ⅩⅪ芳基硼酸反應制備式Ⅰ化合物，其中，Ⅹ的定義如權力要求1，及Ar1表示-Ar3-Ar4基團，其中Ar3和Ar4的定義如前，所述式Ⅺ化合物與式ⅩⅪ芳基硼酸如下
其中,Hal表示Cl,Br,I或三氟甲磺酸酯及Ⅹ和Ar3的定義如前，Ar4B(OH)2ⅩⅪ其中，Ar4的定義如前；(j)用適當的還原劑還原式Ⅻ化合物
其中，W代表CH=CH或C≡C及Ⅹ和Ar1的定義如權力要求1；(K)通過式ⅩⅢ的鏻鹽與合適保護的2-羥基-4-(3-吡啶基)丁醛的衍生物反應，或式ⅩⅫ化合物與合適保護的2-羥基-4-(3-吡啶基)丁醛的衍生物反應制備式Ⅰ化合物，其中，Ⅹ代表CH=CH,所述式ⅩⅢ化合物如下
其中，R為芳基，X-為氯，溴或碘及Ar1的定義如權力要求1，所述式ⅩⅫ化合物如下
其中，R代表C1-6烷基或芳基及Ar1的定義如權力要求1；(l)通過定義如前的式Ⅶ化合物與任選保護及適當活化的5-(3-吡啶基)-1,3-戊二醇的衍生物之間的反應制備式Ⅰ化合物，其中，X為(CH2)2O或(CH2)2S；(m)通過其中，X為C≡C的相應的式Ⅰ化合物的還原反應制備式Ⅰ化合物，其中，X為CH2CH2；(n)通過其中X為CH=CH的相應的式Ⅰ化合物的還原反應制備式Ⅰ化合物，其中，X為CH2CH2；(o)通過其中X為C≡C的相應的式Ⅰ化合物的還原反應制備式Ⅰ化合物，其中，X為反式-CH=CH；(p)通過其中X為C≡C的相應的式Ⅰ化合物的還原反應制備式Ⅰ化合物，其中，X為順式-CH=CH；(q)通過定義如前的式Ⅸ化合物與5-(3-吡啶基)-1-戊烯-3-醇反應制備式Ⅰ化合物，其中，X為CH=CH；(r)通過定義如前的式Ⅺ化合物和式ⅩⅩⅤ化合物之間的反應制備式Ⅰ化合物，其中，X的定義如權力要求1，及Ar1表示-Ar3-Ar6基團，其中,Ar3的定義如前，及Ar6表示任選由一個或多個選自鹵素，硝基，OR3,C1-6烷基(任選由一個或多個氟原子取代)，COR4,C(O)OR5,C(O)N(R6)R7,CN,CH2OR14,CH2NR15R16,N(R8)R9,N(R10)SO2R11,N(R12)C(O)R13,OC(O)R19的取代基取代的C7-9烷基苯基，所述式ⅩⅩⅤ化合物如下UAr6ⅩⅩⅤ其中，U代表C2-3鏈烯基及Ar6的定義如前；(s)式ⅩⅩⅥ化合物的還原
其中，X及Ar1的定義如權力要求1,W的定義如前；(t)通過官能團轉換，由相應的包括可轉變成鹵素，OR1,O(CH2)mCONR20R21,C(O)R2，烷基，氟代烷基，硝基，OR3,C(O)R4,C(O)OR5,C(O)N(R6)R7,CN,CH2OR14,CH2NR15R16,N(R8)R9,N(R10)SO2R11,N(R12)C(O)R13,OC(O)R19或SO2NR17R18的基團的式Ⅰ化合物制備式Ⅰ化合物，其中，Ar1代表任選由選自氯，氟，OR1,O(CH2)mCONR20R21,C(O)R2,C1-6烷基(任選由一個或多個氟原子取代)的一個或多個取代基，或由苯基或C7-9烷基苯基取代的萘基或苯基，其中后兩個取代基任選由選自鹵素，硝基，OR3,C1-6烷基(任選由一個或多個氟原子取代)，C(O)R4,C(O)OR5,C(O)N(R6)R7,CN,CH2OR14,CH2NR15R16,N(R8)R9,N(R10)SO2R11,N(R12)C(O)R13,OC(O)R19和SO2NR17R18的一個或多個取代基取代。其中所表示的任何官能團可以在反應發生前被保護及脫保護得到式Ⅰ化合物。
10．式Ⅱ化合物或式ⅩⅣ化合物
其中，Xa代表(CH2)nS,(CH2)nO或C2亞烷基及Ar1和X的定義如權力要求1。
11．式Ⅻ化合物
其中，W代表CH=CH或C≡C及X和Ar1的定義如權力要求1。
12．權力要求1定義的相應的式Ⅰ化合物，其中Ar1代表任選取代的萘基或苯基，還包括選自氨基，O(CH2)mCO(O)R22和CH(OH)R2的取代基或Ar1代表由包括苯基或C7-9烷基苯基的至少一個基團取代的萘基或苯基，還包括選自CH(OH)R4和CH2Hal的取代基，其中R22代表C1-6烷基，Hal代表鹵素及m,R2和R4的定義如權力要求1，條件是R4不代表氫。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物,其中X表示(CH
文檔編號C07D213/30GK1208403SQ9619983
公開日1999年2月17日 申請日期1996年12月4日 優先權日1995年12月6日
發明者D·徹施雷, D·克拉丁波, D·哈德恩, M·斯托克斯 申請人:英國阿斯特拉藥品有限公司