一種制備普瑞巴林中間體3?異丁基戊二酸單酰胺的方法
【專利摘要】本發明公開了一種制備普瑞巴林中間體3?異丁基戊二酸單酰胺的方法，該方法包括以下步驟：在有機溶劑中加入3?異丁基戊二酸和尿素；然后經過升溫，保溫回流，降溫等步驟后加一定量的水，加離子膜液堿，調節pH分去有機層并向水層中加入酸調pH，有機溶劑萃取后棄水層，有機層減壓蒸餾出部分有機溶劑最后降溫至析晶、甩濾、烘干得到3?異丁基戊二酸單酰胺。本發明的優勢為：液液反應體系可降低攪拌阻力，消除尿素結晶現象從而防止蒸餾及廢氣管路堵塞并降低反應釜清洗難度，同時一定程度上降低反應溫度，溫和反應條件，提高尿素利用率，加大反應程度，明顯提高收率和產能。
【專利說明】
一種制備普瑞巴林中間體3-異丁基戊二酸單酰胺的方法
技術領域
[0001] 本發明提供一種制備3-異丁基戊二酸單酰胺的方法，屬于醫藥化工領域。
[0002] 發明背景
[0003] 普瑞巴林(Pregabal in)是3-氨甲基-5-甲基己酸的具有藥理活性的S型異構體，是 美國Pfizer公司研發的GABA(y-氨基丁酸)受體拮抗劑，具有對癲癇發作的劑量依賴性保 護作用。普瑞巴林是神經遞質GABA的一種類似物，通過抑制CNS電壓依賴性鈣通道α2_σ亞基 蛋白而起抗癲癇作用，同時具有良好的脂溶性能通過血腦屏障，在臨床試驗中顯示出較好 的抗癲癇治療效果。2004年首次在英國上市，臨床用于治療糖尿病引起的神經痛、帶狀皰疹 后神經痛以及成年患者局部不全性癲癇發作的輔助治療，是首個獲得FDA批準用于治療2種 以上神經性疼痛的藥物，該藥給藥次數少，不良反應小。2006年3月增加適應癥，治療廣泛性 焦慮障礙和社交性焦慮障礙，2007年6月普瑞巴林被FDA批準成為首個治療纖維肌痛綜合征 的藥物，2009年又獲準治療脊髓損傷、外傷、多發性硬化癥、糖尿病性神經疼痛和帶狀皰疹 神經疼痛。
[0005]結構上普瑞巴林和加巴噴丁(化合物5)和R-巴氯酚(化合物6)均屬γ -氨基酸丁酸 的3位烷基取代物，但普瑞巴林具有抗驚厥作用強，副作用小，且劑量小、服用次數少，兼具 抗焦慮作用等優點，是加巴噴丁的后續藥物。普瑞巴林因為具有良好的抗焦慮、治療神經痛 以及對癲癇病治療效果更好給藥更方便被認為是癲癇治療藥中最有希望的一種藥物。普瑞 巴林屬于3-氨甲基-5-甲基己酸的S型異構體在其化學合成過程中3-異丁基戊二酸單酰胺 是一個非常重要的中間體。
[0007]目前文獻上報道的由3-異丁基戊二酸制備3-異丁基戊二酸單酰胺的方法基本都 是按照上述兩條合成路線，但是在制備到化合物2時，都是采用高溫無溶劑反應，然后再開 環、萃取析晶，烘干得到3-異丁基戊二酸單酰胺。該工藝的缺點為無溶劑反應中反應體系粘 度較大，攪拌阻力過大，易產生安全隱患；該工藝屬于固液反應，反應過程中尿素極易在反 應釜壁結晶，易造成蒸餾出口和廢氣管路堵塞增大清洗難度，同時尿素利用率低，反應不完 全，收率較低，約60 %~70 %。

【發明內容】

[0008] 本發明的目的是提供一種制備普瑞巴林中間體3-異丁基戊二酸單酰胺的方法，包 括以下步驟：
[0009] 1)在有機溶劑中加入3-異丁基戊二酸和尿素；
[0010] 2)升溫至100~140°C后，保溫回流；
[0011] 3)保溫結束，降溫至70~90°C后加一定量的水；
[0012] 4)降溫至40~60°C后加離子膜液堿，調節pH至11.0~14.0后，并在該溫度下保溫；
[0013] 5)保溫畢，分去有機層；
[0014] 6)向水層中加入酸調pH至1.0~3.0;
[0015] 7)有機溶劑（總體積為V)萃取，棄水層，有機層減壓蒸餾出0.5V~0.6V的有機溶 劑；
[0016] 8)降溫至0~15°C析晶、甩濾、烘干得到3-異丁基戊二酸單酰胺。
[0017]步驟1)所述的有機溶劑選自：甲苯、二甲苯和辛烷任意之一；
[0018] 步驟7)所述的有機溶劑選自：乙酸乙酯、二氯甲烷和甲苯任意之一。
[0019] 本發明的涉及的反應式如下：
[0021]所述步驟1)有機溶劑的體積用量與3-異丁基戊二酸的質量用量的比值范圍為2:1 ~6:1;尿素的質量用量與3-異丁基戊二酸的質量用量的比值范圍為0.2:1~0.6:1。
[0022]所述步驟2)保溫回流的時間是2.0~5. Oh。
[0023]所述步驟3)加水的質量用量是3-異丁基戊二酸質量的1.5~4.0倍。
[0024] 所述步驟4)保溫的時間是0 · 5~4 · Oh。
[0025]所述步驟8)析晶的時間1.0~6. Oh。
[0026] 本發明是不需要拿出化合物2,而直接進行下一步制得化合物4。
[0027] 本發明是在目前安全環保、提質增效和市場激烈競爭形式下，具有比較明顯的優 勢:液液反應體系可消除尿素結晶現象，防止蒸餾出口及廢氣管路堵塞，并降低反應釜清洗 難度，同時，一定程度上降低反應溫度，溫和反應條件，提高尿素利用率，加大反應程度，明 顯提高收率和產能。總而言之，本發明提供的是一條安全環保、簡單方便、收率高的制備普 瑞巴林中間體3-異丁基戊二酸單酰胺的方法。
【具體實施方式】
[0028] 下面結合實例對本發明做進一步闡述，但是這些實例不對本發明構成任何限制。 [0029] 實施例1:
[0030]向四口燒瓶中加入3-異丁基戊二酸100g、甲苯400mL、尿素40g，攪拌升溫至110°C， 升溫畢，保溫回流攪拌3h，開始降溫至80°C，加水200mL，繼續降溫至40°C，離子膜液堿調pH =13，保溫攪拌lh，分去有機層，向水層滴加鹽酸調pH = 1.0，經乙酸乙酯（350mL+150mL)萃 取2次，合并乙酸乙酯層并減壓蒸餾出280mL乙酸乙酯，降溫至5°C保溫析晶2h，抽濾烘干得 到3-異丁基戊二酸單酰胺，稱重:91.5g，收率:92.0 %，純度99.1 %。
[0031] 實施例2:
[0032]向四口燒瓶中加入3-異丁基戊二酸100g、二甲苯400mL、尿素 40g，攪拌升溫至130 °C，升溫畢，保溫回流攪拌3h，開始降溫至80°C，加水200mL，繼續降溫至40°C，離子膜液堿調 pH=12,保溫攪拌lh，分去有機層，向水層滴加鹽酸調ρΗ=1·0,經乙酸乙酯（350mL+150mL) 萃取2次，合并乙酸乙酯層并減壓蒸餾出280mL乙酸乙酯，降溫至5°C保溫析晶lh，抽濾烘干 得到3-異丁基戊二酸單酰胺，稱重:93.0g，收率:93.5 %，純度98.8 %。
[0033] 實施例3:
[0034]向四口燒瓶中加入3-異丁基戊二酸100g、辛烷400mL、尿素40g，攪拌升溫至120 °C， 升溫畢，保溫回流攪拌2h，開始降溫至90°C，加水300mL，繼續降溫至50°C，離子膜液堿調pH =13，保溫攪拌2h，分去有機層，向水層滴加鹽酸調pH = 2.0，經乙酸乙酯（350mL+150mL)萃 取2次，合并乙酸乙酯層并減壓蒸餾出260mL乙酸乙酯，降溫至10°C保溫析晶2h，抽濾烘干得 到3-異丁基戊二酸單酰胺，稱重:91.7g，收率:92.2 %，純度99.3 %。
[0035] 實施例4:
[0036]向四口燒瓶中加入3-異丁基戊二酸100g、甲苯600mL、尿素30g，攪拌升溫至100°C， 升溫畢，保溫回流攪拌4h，開始降溫至90°C，加水150mL，繼續降溫至60°C，離子膜液堿調pH =12，保溫攪拌3h，分去有機層，向水層滴加鹽酸調pH = 2.0，經二氯甲烷(350mL+l 50mL)萃 取2次，合并二氯甲烷層并減壓蒸餾出280mL二氯甲烷，降溫至5°C保溫析晶2h，抽濾烘干得 到3-異丁基戊二酸單酰胺，稱重:89.0g，收率:89.5 %，純度98.6 %。
[0037] 實施例5:
[0038]向四口燒瓶中加入3-異丁基戊二酸100g、辛烷300mL、尿素50g，攪拌升溫至125°C， 升溫畢，保溫回流攪拌5h，開始降溫至80°C，加水300mL，繼續降溫至60°C，離子膜液堿調pH = 13,保溫攪拌lh，分去有機層，向水層滴加鹽酸調pH = 3.0,經甲苯(350mL+150mL)萃取2 次，合并甲苯層并減壓蒸餾出280mL甲苯，降溫至5°C保溫析晶lh，抽濾烘干得到3-異丁基戊 二酸單酰胺，稱重:89.0g，收率:89.5 %，純度99.1 %。
[0039] 實施例6:
[0040]向四口燒瓶中加入3-異丁基戊二酸100g、二甲苯500mL、尿素 40g，攪拌升溫至130 °C，升溫畢，保溫回流攪拌5h，開始降溫至80°C，加水300mL，繼續降溫至40°C，離子膜液堿調 pH= 13，保溫攪拌3h，分去有機層，向水層滴加鹽酸調pH = 2.0，經乙酸乙酯（350mL+150mL) 萃取2次，合并乙酸乙酯層并減壓蒸餾出280mL乙酸乙酯，降溫至5°C保溫析晶lh，抽濾烘干 得到3-異丁基戊二酸單酰胺，稱重:89.5g，收率:90.0 %，純度99.5 %。
[0041 ] 實施例7:
[0042]向四口燒瓶中加入3-異丁基戊二酸100g、二甲苯500mL、尿素55g，攪拌升溫至130 °C，升溫畢，保溫回流攪拌3h，開始降溫至70°C，加水300mL，繼續降溫至55°C，離子膜液堿調 pH= 13，保溫攪拌lh，分去有機層，向水層滴加鹽酸調pH = 2 · 0，經二氯甲烷（350mL+150mL) 萃取2次，合并二氯甲烷層并減壓蒸餾出300mL二氯甲烷，降溫至5°C保溫析晶lh，抽濾烘干 得到3-異丁基戊二酸單酰胺，稱重:93. Og，收率:93.5 %，純度99.0 %。
[0043] 實施例8:
[0044]向四口燒瓶中加入3-異丁基戊二酸100g、甲苯450mL、尿素60g，攪拌升溫至115°C， 升溫畢，保溫回流攪拌2h，開始降溫至90°C，加水200mL，繼續降溫至45°C，離子膜液堿調pH = 12,保溫攪拌3h，分去有機層，向水層滴加鹽酸調pH=2.0,經甲苯(350mL+150mL)萃取2 次，合并甲苯層并減壓蒸餾出250mL甲苯，降溫至10°C保溫析晶2h，抽濾烘干得到3-異丁基 戊二酸單酰胺，稱重:91.8g，收率:92.3 %，純度99.2 %。
[0045] 實施例9:
[0046]向四口燒瓶中加入3-異丁基戊二酸100g、甲苯350mL、尿素40g，攪拌升溫至115°C， 升溫畢，保溫回流攪拌3h，開始降溫至90°C，加水300mL，繼續降溫至50°C，離子膜液堿調pH =14，保溫攪拌4h，分去有機層，向水層滴加鹽酸調pH = 2.0，經乙酸乙酯（350mL+150mL)萃 取2次，合并乙酸乙酯層并減壓蒸餾出300mL乙酸乙酯，降溫至10°C保溫析晶2h，抽濾烘干得 到3-異丁基戊二酸單酰胺，稱重:90.6g，收率:91.1 %，純度99.2 %。
[0047] 實施例10:
[0048]向四口燒瓶中加入3-異丁基戊二酸100g、二甲苯300mL、尿素50g，攪拌升溫至135 °C，升溫畢，保溫回流攪拌3h，開始降溫至80°C，加水300mL，繼續降溫至40°C，離子膜液堿調 pH= 13，保溫攪拌2h，分去有機層，向水層滴加鹽酸調pH = 2.0，經乙酸乙酯（350mL+150mL) 萃取2次，合并乙酸乙酯層并減壓蒸餾出270mL乙酸乙酯，降溫至10°C保溫析晶0.5h，抽濾烘 干得到3-異丁基戊二酸單酰胺，稱重:92.4g，收率:92.9 %，純度99.1 %。
[0049] 實施實例11:
[0050]向四口燒瓶中加入3-異丁基戊二酸100g、辛烷600mL、尿素50g，攪拌升溫至125°C， 升溫畢，保溫回流攪拌4h，開始降溫至80°C，加水150mL，繼續降溫至40°C，離子膜液堿調pH =13，保溫攪拌lh，分去有機層，向水層滴加鹽酸調pH= 1.0，經二氯甲烷(350mL+l 50mL)萃 取2次，合并二氯甲烷層并減壓蒸餾出270mL二氯甲烷，降溫至5°C保溫析晶lh，抽濾烘干得 到3-異丁基戊二酸單酰胺，稱重:92.8g，收率:93.3 %，純度98.8 %。
[0051 ] 實施實例12:
[0052]向四口燒瓶中加入3-異丁基戊二酸100g、二甲苯300mL、尿素 20g，攪拌升溫至130 °C，升溫畢，保溫回流攪拌2h，開始降溫至70°C，加水200mL，繼續降溫至50°C，離子膜液堿調 pH= 12，保溫攪拌2h，分去有機層，向水層滴加鹽酸調pH = 2 · 0，經乙酸乙酯（350mL+150mL) 萃取2次，合并乙酸乙酯層并減壓蒸餾出250mL乙酸乙酯，降溫至0°C保溫析晶lh，抽濾烘干 得到3-異丁基戊二酸單酰胺，稱重:88.4g，收率:88.9 %，純度99.3 %。
【主權項】
1. 一種制備普瑞巴林中間體3-異丁基戊二酸單酰胺的方法，其特征在于包括以下步 驟： 1) 在有機溶劑中加入3-異丁基戊二酸和尿素;所述的有機溶劑選自：甲苯、二甲苯和辛 烷任意之一； 2) 升溫至100~140 °C后，保溫回流； 3) 保溫結束，降溫至70~90°C后加一定量的水； 4) 降溫至40~60°C后加離子膜液堿，調節pH至11.0~14.0后，并在該溫度下保溫； 5) 保溫畢，分去有機層； 6) 向水層中加入酸調pH至1.0~3.0; 7) 有機溶劑(總體積為V)萃取，棄水層，有機層減壓蒸餾出0.5V~0.6V的有機溶劑； 8) 降溫至0~15°C析晶、甩濾、烘干得到3-異丁基戊二酸單酰胺。2. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟1)所述有機溶劑的體積用量與3-異丁 基戊二酸的質量用量的比值范圍為2:1~6:1;尿素的質量用量與3-異丁基戊二酸的質量用 量的比值范圍為0.2:1~0.6:1。3. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟2)保溫回流的時間是2.0~5.Oh。4. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟3)加水的質量用量是3-異丁基戊二酸 質量的1.5~4.0倍。5. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟4)保溫的時間是0.5~4.Oh。6. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟7)所述的有機溶劑選自：乙酸乙酯、二 氯甲烷和甲苯任意之一。7. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟8)析晶的時間1.0~6.Oh。
【文檔編號】C07C231/10GK106045873SQ201610529786
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年6月30日
【發明人】郭攀, 劉幕松, 周增樂, 張文靈, 王鵬
【申請人】浙江華海藥業股份有限公司