專利名稱：用于制備西酞普蘭和依他普侖的中間體的制作方法
技術領域：
本發明涉及用于制備抗抑郁藥劑西酞普蘭，1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈的中間體的制備方法。
背景技術：
西酞普蘭是公知的抗抑郁藥劑，目前已在市場上銷售了數年。西酞普蘭具有如下結構(I) 其為選擇性中樞活性復合胺(5-羥色胺，5-HT)再吸收抑制劑，因此具有抗抑郁劑活性。該化合物的抗抑郁劑活性已經報告在幾篇出版物中，如J.Hyttel，Prog.Neuro-Psychopharmacol.& Biol.Psychiat.，1982，6，277-295和A.Gravem，Acta Psychiatr.Scand.，1987，75，478-486。
西酞普蘭可根據將5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮連續進行兩次Grignard反應，即與分別與4-氟苯基鹵化鎂和N，N-二甲氨基丙基鹵化鎂反應，再將所得式(II)化合物通過與強硫酸進行脫水而進行閉環反應，由US4,650,884描述的方法制備。

西酞普蘭的對映體可通過US 4,943,590描述的方法制備，即通過分離式(II)中間體的對映體，并為了獲得所需的對映體，進行對映體選擇性閉環反應。
由此，5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮是制備西酞普蘭和依他普侖的重要中間體，而且通過便利的方法且以有效的成本途徑，生產質量適宜的這種物質是非常重要的。
一種制備5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮的方法先前已描述在Tirouflet，Bull.Soc.Sci.Bretagne，26，1951，35及Levy and Stephen，J.Chem.Soc.，1931，867中。
WO 00/39112描述了一種由5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮制備5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮的方法，其中在存在酸的條件下，利用醇R-OH處理5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮，得到對應于式(HI)化合物的酯，亦即R3對應于R，R公開為C1-6烷基或苯基。
在WO 00/39112中，C1-6被定義為含一至六個碳原子的直鏈或支鏈烷基，包括如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2，2-二甲基-1-乙基和2-甲基-1-丙基。WO 00/39112也公開了制備5-乙氧羰基-2-苯并[c]呋喃酮的方法，該方法包括將5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮懸浮在乙醇中，加入POCl3，接著在回流溫度下加熱5小時。濾出沉淀，利用乙醇洗滌。類似地，5-乙氧羰基-2-苯并[c]呋喃酮可通過下述方法制備將5-氯-2-苯并[c]呋喃酮懸浮在乙醇中，加熱混合物至回流15分鐘，接著冷卻、過濾，利用乙醇洗滌收集的沉淀。
進一步地，WO 00/39112描述了利用氨或C1-6烷胺如叔丁胺進行胺化反應，將式(III)化合物轉變成式(IV)酰胺；其中R為H或C1-6烷基。
最后，在WO 00/39112中，式(IV)酰胺與脫水劑如SOCl2反應，得到式(V)5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮。
JP 62185070 A2描述了利用鄰苯二甲酰亞胺治療心絞痛。
由5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮制備5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮的進一步方法描述在WO 00/044738中。描述制備西酞普蘭的方法的參考文獻還可參見WO 98/19513和WO 98/19511。
由式(VII)對苯二甲酸制備式(VI)5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮的方法描述在如US 6,403,813、US 6,458,973、US 3,607,884及Forney，L.S，J.Org.Chem.1970，35，p.1695-1696中。
由此，US 3,607,884公開了制備5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮的方法，該方法包括將對苯二甲酸與甲醛和SO3反應，接著加入水。US 3,607,884也描述了公開了甲醛與對苯二甲酸和SO3的方法，然后冷卻并注入到醇(如甲醇或乙醇)中；該美國專利描述到由此可生成5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮對應的酯，該酯接著再轉變成5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮。Fomey，L.S，J.Org.Chem.1970，35，p.1695-1696和US 3,607,884進一步公開了通過酯化5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮而制備5-甲氧羰基phtalide和5-乙氧羰基phtalide的方法。另一方法描述在Anzalone L.and Hirsch J.A，J.Org.Chem.1985，50，2128-2133中，其中酯取代的2-苯并[c]呋喃酮由2-甲基對苯二甲酸二乙酯制得。
Forney，L.S，J.Org.Chem.1970，35，p.1695-1696公開了在密閉玻璃管中，通過加熱至150℃2小時，對苯二甲酸(式VII)、三噁烷和硫酸反應；冷卻玻璃管，打開，將內容物注入到甲醇中，濃縮，注入到水中，萃取至二氯甲烷中。該產物的收率公開為83.2％對苯二甲酸二甲酯和1.1％5-甲氧羰基phtalide。
進一步地，發煙硫酸、對苯二甲酸和甲醛的反應也公開在Forney，L.S，J.Org.Chem.1971，36，p.689-693中。WO 9916743公開了含烷氧羰基基團的化合物，這些化合物對應于式III。
Sugimori，A.and Yashima，T，Chemistry Letters，1980，483-486描述了芳香酸酯在醇溶液中進行γ射線輻射反應，例如對苯二甲酸二甲酯的輻射反應。該文獻公開了對應于其中R3為甲基的式(III)化合物的結構式。類似地，Anzalone L.and Hirsch J.A.，J.Org.Chem 1985，2128-2133描述了由2-甲基對苯二甲酸二乙酯制備對應于其中R3為乙基的式(III)化合物的方法。
本發明的一個方面就是提供了一種在不需要5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮的條件下制備5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮的新方法。
發明詳述如上文所述，本發明簡化了生產5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮的公知方法，該化合物為制造藥物西酞普蘭和依他普侖的中間體。替代先前生產5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮的方法，本發明提供了制造非常適用于下游生產西酞普蘭/依他普侖及其中間體的烷氧羰基phtalides的方法。該研制方法適于大規模生產，可以得到高純度和高收率的烷氧羰基phtalides。另一方面，本發明提供了生產適于制造西酞普蘭或依他普侖的中間體的改進制造方法。在本發明優選的實施方案中，如這里描述的烷氧羰基phtalides的過濾性能得到改善，特別是與5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮相比。在另外的實施方案中，如這里描述的烷氧羰基phtalides的溶解性能得到改善，特別是與5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮相比。
由此，本發明提供了制備式(III)烷氧羰基phtalide的方法， 該方法包括步驟(a)將式(VIII)化合物與甲醛和發煙硫酸反應； 以及(b)向步驟(a)的反應中加入醇R3-OH，由此利用醇使反應驟冷；其中R1和R2獨立選自H和C1-6烷基，R3為C1-6烷基或苯基。
這里使用的術語C1-6烷基是指含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，包括但不局限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、異己基和正己基。前綴n表示碳原子形成沒有支化的連續鏈。如上文所述，R3為C1-6烷基或苯基。因此，在本發明實施方案中，R3為乙基或正丁基；或R3為C4-烷基，優選正丁基。在本發明的另一方面，R3不為甲基，不為乙基，或既不為甲基也不為乙基。在本發明優選的實施方案中，如上文所述，R3為C3-6-烷基；或R3為C4-6-烷基。C4-6烷基可以如選自正丁基、異戊基、正戊基、新戊基、異己基3-甲基戊基、正己基，優選正丁基。
如上文所述，R1和R2獨立選自H和C1-6烷基。在優選的實施方案中，R1和R2獨立選自H、甲基、乙基和正丁基。在另一實施方案中，R1不同于R2。在一個實施方案中，不是R1和R2均為H，也就是說，在本發明中，R1和R2如這里所描述，條件是R1和R2不均為H。在優選的實施方案中，R1等同于R2，如R1和R2相同地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基，優選地，R1和R2相同地為甲基、乙基或正丁基。在本發明另一實施方案中，R1和R2為H。
實施方案的進一步實例為R1和R2相同地為甲基或正丁基及R3為乙基或正丁基；R1和R2相同地為甲基或正丁基及R3為乙基；R1和R2相同地為甲基或正丁基及R3為正丁基；R1和R2為甲基及R3為乙基或正丁基；R1和R2為正丁基及R3為乙基或正丁基；R1和R2為甲基及R3為乙基；R1和R2為正丁基及R3為乙基；或R1和R2為正丁基及R3為正丁基；-R1和R2為H，及R3既不為甲基也不為乙基；-R1和R2為H，及R3為C3-6-烷基或C4-6-烷基，優選C4-烷基，優選正丁基；-R1和R2為甲基，及R3為C3-6-烷基或C4-6-烷基，優選R3為C4-烷基，優選正丁基；以及-R1和R2為乙基，及R3為C3-6-烷基或C4-6-烷基，優選R3為C4-烷基，優選正丁基。
在本發明說明書和權利要求書中使用的術語“甲醛”是指式CH2O的甲醛及其低聚物和聚合物。甲醛可以是氣體，但優選液體或固體形式，如多聚甲醛、三噁烷或三(氧基亞甲基)。在優選的實施方案中，甲醛以其固體形式的一種使用，如其式(IX)的前體1，3，5-三噁烷或多聚甲醛。
優選地，在步驟(a)中，每當量式(VIII)化合物使用1-3當量甲醛，如1-2.5、1-2或1-1.5當量甲醛。
式(VIII)化合物可以市購，或通過本領域普通技術人員公知的任何適宜方法制備，如J.Chem.Soc.；77；1900；278。例如，對苯二甲酸，即其中R1和R2為H的式(VIII)化合物，可以市購，也可通過幾種公知的方法制備，如通過催化氧化對-二甲苯制得。對苯二甲酸可通過本領域技術人員公知的方法轉變成式(VIII)酯，其中R1和R2獨立選自C1-6-烷基。
在廣泛的方面，本發明涉及式(VIIIa)化合物在這里描述的本發明所有方法中的用途，式(VIIIa)化合物代替了式(VIII)化合物。
式(VIIIa)中的X和Y可獨立地選自OH、C1-6-烷氧基、鹵素(如Cl、Br、I)和NR；其中R為H或C1-6-烷基。人們應當可以理解，上下文C1-6-烷氧基中的C1-6-烷基部分可以被指為式(VIII)中的R1和R2。明顯地，當X和Y獨立地選自OH和C1-6-烷氧基時，式(VIIIa)等同于這里描述的式(VIII)。
因此，在本發明范圍內，利用對苯二甲酰二氯(式B)替代這里描述的本發明任何方法中的式(VIII)化合物。對苯二甲酰二氯可以市購。
那些本領域技術人員知道如何通過常規方法制造其中R1和R2為C1-6-烷基形式的式(VIII)化合物，如對苯二甲酸或對苯二甲酰二氯。
本發明發現，對苯二甲酰二鹵，特別是對苯二甲酰氯在發煙硫酸中的溶解度大于對苯二甲酸。此外，由該起始原料(即這里公開的步驟(a))衍生的反應混合物具有良好的工業規模生產性能。例如，與使用對苯二甲酸的類似方法比較，當使用對苯二甲酰二氯作為起始原料時，泡沫顯著減少。還有，當使用對苯二甲酰二氯作為起始原料時，步驟(a)的反應混合物可在加入醇之前冷卻至室溫，而當使用對苯二甲酸作為起始原料時，該步驟需要在更高溫度下進行。
由此，在另一實施方案中，步驟(a)反應混合物在加入醇之前，被冷卻至小于40℃的溫度，如小于35℃，小于30℃，例如在15-30℃范圍內，比如18-30℃或18-25℃。
因此，在本發明描述的方法中，步驟(a)在小于40℃溫度下進行，如小于35℃，小于30℃，例如在15-30℃范圍內，比如18-30℃或18-25℃，優選在室溫下進行。
發煙硫酸也可稱為發煙的硫酸，即含SO3的硫酸。這里所使用的發煙硫酸可以是市購發煙硫酸，如下列是從Aldricll/Fluka購置的發煙硫酸12-17％SO3(發煙的硫酸)＝15％發煙硫酸；18-24％SO3(發煙的硫酸)＝20％發煙硫酸；27-33％SO3(發煙的硫酸)＝30％發煙硫酸。
在本發明優選的實施方案中，發煙硫酸至少包含15％SO3，例如15-65％SO3的范圍，如12-17％SO3；16-18％SO3，例如低于20％，但優選高于14％。在另一實施方案中，優選發煙硫酸包含至少20％SO3，例如20-40％的范圍，22-33％或25-30％。百分比用來表示存在的SO3的含量，亦即例如上述″12-17％″SO3(發煙的硫酸)中的15％發煙硫酸。
因此，在優選的實施方案中，這里描述的步驟(a)發煙硫酸的用量為每1kg式(VIII)化合物1-8l，如1.5-6l/kg；1.5-4l/kg；1.5-3.5l/kg，優選1.5-3.5l/kg的范圍。優選地，步驟(a)SO3的用量為每當量式(VIII)化合物1-2.5當量，如1-2或1.25-1.75當量。
步驟(a)與(b)之間優選不進行過濾步驟。由此，在這里描述的本發明實施方案中，在加入醇的步驟(b)之前，步驟(a)的產物不進行分離步驟。進一步地，在一實施方案中，反應步驟(a)和/或(b)不在密閉容器中進行，特別不在密閉玻璃管中進行。
步驟(a)反應優選在高溫下進行，如下列溫度范圍115℃-175℃；120℃-165℃；115℃-150℃；115℃-145℃，優選120℃-140℃。在本發明進一步的實施方案中，步驟(a)在相對高溫下進行，優選在高于145℃下進行，如溫度范圍150℃-175℃，例如150℃-160℃。在本發明另一實施方案中，在步驟(a)中，在加入甲醛(優選多聚甲醛)前，將式(VIII)化合物的反煙硫酸溶液加熱至這里描述的溫度，參照實施例6。
當使用具有SO3低含量的發煙硫酸時，如小于20％SO3(例如范圍16-19％SO3或16-18％SO3)，步驟(a)的溫度可方便地相對較高，如高于145℃的溫度范圍，例如范圍150℃-175℃，如150℃-160℃。當使用具有SO3相對高含量的發煙硫酸時，如等于或大于20％SO3(例如范圍20-40％；22-33％或25-30％SO3)，步驟(a)溫度可方便地較低如溫度范圍115℃-145℃；120℃-145℃或120℃-140℃。
步驟(a)反應時間，即在加入醇的步驟(b)之前的時間，必須允許進行所需的反應。優選地，步驟(a)反應進行至少1小時，優選1-24小時，如2-18小時，2-10小時，更優選2-5小時。
步驟(b)優選在等于醇沸點的溫度下進行。當用于驟冷的醇為正丁醇時，步驟(b)的溫度優選地為60-110℃的范圍，如70-110℃，優選75℃-100℃或75℃-85℃的范圍。
在利用醇驟冷步驟(b)反應之后，優選將反應冷卻至較低的溫度，從而有助于結晶，如降至低于40℃。
優選地，將步驟(b)烷氧羰基phtalide進行分離步驟，優選得到基本分離的產物。烷氧羰基phtalide可通過過濾分離，或者通過潷析分離。由此本發明優選的方法包括通過過濾收集烷氧羰基phtalide。本發明方法得到的烷氧羰基phtalide也可通過洗滌進一步純化，如在通過過濾收集產物后加入醇和/或水。在進一步的實施方案中，本發明包括通過加入有機溶劑(如甲苯，任意地與高級烷烴，如庚烷)和水合溶劑(如水)純化烷氧羰基phtalide，由此將烷氧羰基phtalide萃取至有機相，優選通過過濾收集萃取的烷氧羰基phtalide。在進一步的實施方案中，本發明的方法包括通過在甲苯和庚烷的混合物中溶解純化烷氧羰基phtalide，如丁氧羰基phtalide；通過冷卻而沉淀；過濾，然后干燥所得產物。本發明方法還包括下述步驟加入NaOH至pH大約為4，從而除去反應的鄰苯二甲酸，然后過濾。如果需要的話，可通過如在甲苯和庚烷的混合物或在甲醇中重結晶而純化。
二-2-苯并[c]呋喃酮(式A)雜質可通過這類以式(VIII)化合物為起始原料的反應生成。
優選地將二-2-苯并[c]呋喃酮雜質除去。這可通過下述步驟有力地進行將粗的烷氧羰基plitalide(如丁氧羰基phtalide)產物溶解在甲苯和庚烷的混合物中(如每份粗的丁氧羰基phtalide，2體積甲苯和2體積庚烷)；加熱混合物至80℃；利用活性碳和過濾助劑如過濾機預涂層材料處理，并在該溫度下進行壓濾；在5小時時間內，冷卻所得混合物至25℃；在過濾純化產物前，將其保持在25℃下2小時。所描述的純化方法可使得粗產物中二-2-苯并[c]呋喃酮的含量在純化產物中降至5％至小于0.3％。為了接著生產西酞普蘭/依他普侖制備式(III)烷氧羰基phtahlide，而不是制備5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮的一個進一步的優點在于純化二-2-苯并[c]呋喃酮雜質的產物可通過有機溶劑沉淀而得，從而使得當從粗的5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮中除去二-2-苯并[c]呋喃酮時，比從水溶液中獲得的5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮產物更容易干燥。
進一步優選干燥由本發明方法得到的烷氧羰基phtalide，即將其進行干燥步驟而降至液體含量，優選通過過濾收集沉淀。通過本發明方法制得的產物優選以粉末形式存在，次存在形式是指基本為干燥顆粒的聚集，即水份含量低于大約10％(重量)，優選低于8％(重量)，如低于6％(重量)、4％(重量)。
優選地，由這里描述的本發明方法制得的烷氧羰基phtalide產物通過HPLC測定的純度至少為20％，優選為50％，如至少75％、至少85％，或至少90％。由本發明方法制得的烷氧羰基phtalide產物通過HPLC測定的純度小于99％，或小于98％、小于95％，如小于90％。在另一實施方案中，由本發明方法制得的烷氧羰基phtalide產物的純度為80-99％，如90-98％，例如95-98％或80-95％。
本發明烷氧羰基phtalide產物可方便地用于生產5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮。由此，本發明烷氧羰基phtalide產物可通過利用氨或C1-6-烷胺(如叔丁胺)轉化為式(IV)酰胺，其中R為H或C1-6-烷基。
式(IV)酰胺然后與脫水劑如SOCl2反應，得到5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮。
由此，本發明還涉及以本發明方法制得的烷氧羰基phtalide為起始原料合成5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮的方法，亦即本發明特別包括其中R1、R2和R3如上文定義的實施方案。由此，在特別優選的實施方案中，R3為C3-6-烷基；R3為C4-6-烷基；或R3為C4-烷基，優選正丁基。類似地，本發明的范圍還包括制備5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮的方法，該方法包括這里描述的制備式(III)烷氧羰基phtalide的方法。本發明的范圍合成西酞普蘭或依他普侖的方法，該方法包括本發明合成5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮的方法。如文所述，本發明的重要價值在于提供了用于制備如5-氰基phtahlide中間體的方法，該方法與公知的通過5-羧基phthlide制備5-氰基phtahlide的方法比較，只包括一個步驟。
因此，本發明進一步方面涉及由這里描述的式(III)烷氧羰基phtalide合成西酞普蘭或依他普侖的方法，特別是烷氧羰基phtalide通過這里描述的方法制備，亦即本發明范圍包括其中R1、R2和R3如這里定義的實施方案。在特別優選的實施方案中，R3為C3-6-烷基；R3為C4-6-烷基；或R3為C4-烷基，優選正丁基。
如上文所述，西酞普蘭為外消旋物，而依他普侖為基本上不含R-對映體形式的S-對映體形式。依他普侖可通過US 4,943,590描述的方法制備，即通過分離式(II)中間體的對映體，并為獲得所需對映體而進行選擇性閉環反應而制得。
本發明廣泛的方面涉及本發明方法用于制備藥物如(但不局限于)西酞普蘭或依他普侖的用途。
本發明發現，對苯二甲酸二烷基酯，如對苯二甲酸二甲酯和二乙酯及對苯二甲酰二鹵化物(如對苯二甲酰二氯(式B))在發煙硫酸中的溶解度比對苯二甲酸大。由此，在優選的實施方案中，式(VIII)中的R1和R2不為氫，類似地，式(VIIIa)中X和Y不為OH。
本發明也發現，與5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮相比，式III(即R3＝正丁基)正丁酯具有更好的過濾性能和更大的溶解度。由此，在優選的實施方案中，具有一個或多個這類特征的酯可用作生產西酞普蘭或依他普侖的起始原料，有利地開槽這里描述的中間體5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮。由此，本發明的一個方面涉及制備適于合成西酞普蘭或依他普侖的中間體的方法，所述方法包括步驟(i)制備式(III)烷氧羰基phtalide， 其中R3為這里描述的C1-6-烷基，如C3-6-烷基或C4-6-烷基，例如C4-烷基，優選正丁基；(ii)將式(III)烷氧羰基phtalide進行分離步驟，所述分離步驟優選包括過濾步驟。
步驟(i)的烷氧羰基phtalide可通過這里描述的任何方法制備，即步驟(a)和(b)；利用通過包括步驟(c)酯化式(VI)5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮的方法制備。
5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮可通過下述文獻描述的方法制備US3,607,884；US 6,403,813；US 6,458,973；DE 2630927；或Forney，L.S，J.Org.Chem.1970，35，p.1695-1696。優選地，步驟(c)的5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮可通過下述方法制備(d)將式(VIII)化合物，其中R1和R2如這里所定義，與甲醛和發煙硫酸反應；以及(e)加入水溶液，優選水。由此R1和R2優選地獨立選自H和C1-6-烷基。如上文所述，在優選的實施方案中，R1和R2獨立選自氫、甲基、乙基和正丁基。在進一步的實施方案中，R1不同于R2。在一個實施方案中，R1和R2中的至少一個不為H。在本發明另一實施方案中，R1等同于R2，如R1和R2相同地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基，優選R1和R2相同地為甲基、乙基或正丁基。在本發明再一實施方案中R1和R2為H。如上文所述，本發明范圍還包括這里描述的方法，其中使用式(B)化合物，而不是使用式(VIII)化合物。
優選地，5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮并不干燥，即在步驟(c)之前，將其不進行干燥步驟，如烤箱或在上下真空過濾器上干燥。在優選的實施方案中，制得的5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮不在步驟(c)酯化之前通過過濾進行分離。在優選的實施方案中，在共沸干燥(如利用甲苯或其它提供類似作用的有機溶劑)后，5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮在步驟(c)中轉化成相應的酯。
酯化步驟(c)可通過下述方法得到(i)在存在酸的條件下，利用醇R3-OH處理5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮，其中R3如這里定義，優選無機酸或路易斯酸，如HCl、H2SO4、POCl3、PCl5或SOCl2；或(ii)通過與醇R3-OH反應，由相應的式(X)酰氯得到，其中R3如式(III)所定義，所述酰氯優選通過利用純POCl3、PCl5或SOCl2或在適宜溶劑(如甲苯或含催化劑量N，N-二甲基甲酰胺的甲苯)中利用POCl3、PCl5或SOCl2處理制得。
人們應當理解，用于“用于制備適于合成西酞普蘭或依他普侖的中間體的方法”中的術語“中間體”包括5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮，以及同樣還包括烷氧羰基phtalide。因此，烷氧羰基phtalide可進行進一步的處理步驟，如這里描述的合成5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮并最終得到西酞普蘭和依他普侖的步驟。
人們應當理解，上述用于制備適于合成西酞普蘭或依他普侖的中間體的方法可適用上述用于本發明制備烷氧羰基phtalide的方法的任何對應處理條件，特別是進一步純化步驟，如通過洗滌、重結晶、另外過濾和干燥烷氧羰基phtalide產物的純化步驟。此外，上述烷氧羰基phtalide的優選性能可類似地應用于通過本發明說明書中步驟(i)和(ii)的方法制得的烷氧羰基phtalide，如所述的水份含量和純度性能。
在其廣泛的方面，本發明涉及式(III)烷氧羰基phtalide， 其中R3如這里定義，為C1-C6-烷基或苯基。由此，本發明也涉及可獲得的或通過這里描述的本發明方法獲得的烷氧羰基phtalide產物。
本發明還涉及制備5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮的方法，該方法包括步驟(i)在150℃-175℃溫度范圍內，優選150℃-160℃溫度范圍，將對苯二甲酸與甲醛，優選多聚甲醛和發煙硫酸反應；(ii)加入水溶液，優選水；以及(iii)一個或多個分離步驟，如過濾。在進一步的實施方案中，甲醛類(如多聚甲醛)的用量、反應時間等如本發明公開的制備式(III)烷氧羰基phtalide的方法中所述，即本發明制備5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮的方法的適當修正。優選地，在進行步驟(ii)之前，將步驟(i)反應混合物冷卻至低于水的沸點的溫度。本發明這方面內容可在實施例6中進一步得到說明。
二-2-苯并[c]呋喃酮雜質(式A)可通過下述方法從羧基phtalide中去除。將粗羧基-2-苯并[c]呋喃酮懸浮在水(如5倍體積)中，通過加入三乙胺，將pH調節至9。另一方法，利用氫氧化鈉調節懸浮液至大約pH6，再利用三乙胺調節至pH9。加入過濾助劑，酸化后分離純產物。所述方法可將二-2-苯并[c]呋喃酮在純產物中的含量從10％以上降至0.2％以下。所述方法的另一優點在于，由于在使用三乙胺替代氫氧化鈉調節pH時的總體積顯著降低，其產率提高。
本發明進一步通過下列實施例得到說明，但這些實施例不是用來限制本發明的保護范圍。
實施例實施例15-乙氧羰基phtalide在125℃下，在攪拌條件下加熱發煙硫酸(20-25％SO3，800g)、對苯二甲酸二甲酯(234g)和多聚甲醛(48g)5小時。將反應混合物冷卻至70℃，將其注入到具有室溫的乙醇(1.6L)。回流加熱混合物1.5小時，之后加入冰(800g)。攪拌懸浮液過夜，過濾，利用乙醇(150ml)洗滌。將所得產物懸浮在水(800ml)中，利用NaOH(27％)調節pH至4。過濾沉淀，利用水洗滌并干燥。
收率192摩爾收率66.9％(基于HPLC面積％純度修正)正如這里所使用，有機反應中的理論收率為反應根據化學方程完全進行所得到的產物總量。收率是指從反應分離的純產物重量。由此，百分比收率可表示為收率(％)＝(產物重量/理論收率)×100×基于HPLC面積(％)的純度實施例2 大規模5-乙氧羰基phtalide將發煙硫酸(20-25％SO3，160L)裝入氣體反應器(400L)中，并在攪拌條件下，向反應器中加入對苯二甲酸二甲酯(90.7kg)。加入多聚甲醛(18.6kg)，在125℃下，攪動反應混合物5小時。將反應混合物冷卻至70℃，加入到含具有環境溫度大約20℃的乙醇(620L)。在85-93℃溫度下加熱混合物1.5小時，冷卻至大約80℃，之后加入冰(240kg)。攪拌過夜后，將混合物冷卻至15℃，過濾沉淀，利用水(150L)洗滌。將粗的5-乙氧羰基phtalide加入到水(250L)的攪拌混合物中，向該漿狀液中加入NaOH(27.7％，大約250L)，至pH大約為4。過濾沉淀，利用水(500L)洗滌并干燥。
收率83％實施例3 5-丁氧羰基phtalide
將發煙硫酸(25％SO3，95ml)裝入反應器(350ml)。在攪拌條件下，將對苯二甲酸(19.0g；0.11mol)加入到反應器中，混合物加熱至60℃。在再攪拌30分鐘后，加入對苯二甲酸(31.0g；0.19mol)，加熱混合物至100℃1小時。將混合物冷卻至25-30℃，分批加入三噁烷(12.0g；0.13mol)，將反應混合物慢慢加熱至130-135℃，在該溫度下攪動1.5小時，再在155℃下攪動4小時。將反應混合物冷卻至40℃，加入到含溫度加熱至95-100℃的丁醇(150ml)和庚烷(150ml)的反應器中。利用丁醇(85ml)稀釋所生成的沉淀，攪拌過夜。過濾餅干燥沉淀。
收率47.0g摩爾收率；53.6％(基于HPLC面積％純度修正)實施例4 5-丁氧羰基phtalide將發煙硫酸(25％SO3，95ml)裝入反應器(350ml)。在攪拌條件下，將對苯二甲酸(19.0g；0.11mol)加入到反應器中，混合物加熱至60℃。在再攪拌30分鐘后，加入對苯二甲酸(31.0g；0.19mol)，加熱混合物至100℃1小時。將混合物冷卻至25-30℃，分批加入三噁烷(12.0g；0.13mol)，將反應混合物慢慢加熱至130-135℃，在該溫度下攪動1.5小時，再在155℃下攪動4小時。將反應混合物冷卻至40℃，在30分鐘內，加入到含溫度加熱至95-100℃的丁醇(300ml)的反應器中。向生成的懸浮液中加入甲苯(100ml)和水(100ml)。分離有機相并濃縮至干，通過在75-80℃下加熱，將其再溶解在甲苯(100ml)和庚烷(100ml)中。將混合物冷卻至25-30℃30分鐘，過濾產物并干燥。
收率33.8g，摩爾收率44.3％(基于HPLC面積％純度修正)實施例5 5-丁氧羰基phtalide將發煙硫酸(25％SO3，95ml)裝入反應器(350ml)。在攪拌條件下，將對苯二甲酸(19.0g；0.11mol)加入到反應器中，混合物加熱至60℃。在再攪拌30分鐘后，加入對苯二甲酸(31.0g；0.19mol)，加熱混合物至100℃1小時。將混合物冷卻至25-30℃，分批加入三噁烷(12.0g；0.13mol)，將反應混合物慢慢加熱至120-125℃，在該溫度下攪動2小時，再在145℃下攪動4小時。將反應混合物冷卻至70℃，在45分鐘內，加入到含溫度加熱至65-70℃的丁醇(350ml)的反應器中。利用丁醇(150ml)稀釋生成的沉淀，并在40℃下攪拌過夜。回流加熱混合物3小時，冷卻至50-55℃，加入水(500ml)和庚烷(500ml)。過濾產物并干燥。
收率35.4g，摩爾收率44.2％(基于HPLC面積％純度修正)實施例6 5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮-“高溫”將對苯二甲酸(30g)的發煙硫酸(20-25％SO3，70ml)溶液加熱至150℃。在1-2小時內，向該溶液中加入多聚甲醛(8.8g)的發煙硫酸(20-25％SO3，37ml)溶液。反應混合物在150℃下攪拌4小時，冷卻至90℃。向混合物中加入水(190ml)，加料速度維持在溫度低于100℃。過濾沉淀，利用熱水(90-95℃)洗滌，將其懸浮在水(200ml)和過濾機預涂層材料(1.1g)。利用NaOH(大約60ml)調節懸浮液pH至大約7，加入活性碳。過濾混合物，利用水漂洗沉淀。將濾液溫度調節至大約85℃，利用硫酸(96％，大約8ml)調節pH至大約2。通過過濾分離沉淀的5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮，干燥。
收率25.7g摩爾收率76.4％(基于HPLC面積％純度修正)實施例7 大規模制備5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮的酯將143.7kg粗的濕5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮(對應于大約39.5kg干物質)懸浮在甲苯(200L)、1-丁醇(42.5L)和硫酸(3.15L，96％)中。將懸浮液加熱至回流(80-85℃)。通過Dean-Stark分水器去除水(104.2kg)，反應混合物的最終溫度為110℃。蒸餾濃縮反應混合物，從混合物中除去累計85kg溶劑。冷卻至80℃后，向混合物中加入庚烷(110L)，通過加入三乙胺(大約5L)，調節pH至8。將活性碳(1kg)和過濾機預涂層材料(1.5kg)懸浮在庚烷(16L)中，加入到反應器中。調節溫度至80℃，壓濾。利用水(2×40L)洗滌濾液兩次，在5小時內冷卻至25℃，在該溫度下放置2小時。過濾產物，并利用庚烷(60L)洗滌，干燥。
收率43.0kg摩爾收率88.3％(基于HPLC面積％純度修正)實施例8 由對苯二甲酰二氯制備5-丁氧羰基phtalide將發煙硫酸(25％SO3，50ml)裝入反應器(100ml)。在攪拌條件下，將對苯二甲酰二氯(25.0g；0.12mol)加入到反應器中，混合物加熱至80℃。在冷卻至20℃后，在30分鐘內加入三噁烷(44.0mmol)的二氯甲烷(6ml)混合物。將反應混合物在30分鐘內加熱至90℃，蒸餾二氯甲烷。將反應混合物在1小時內加熱至140℃，維持在該溫度下5小時，冷卻至20℃，在2小時內將其轉移至溫度加熱至75-80℃的正丁醇(250ml)。在冷卻至35℃后，過濾所生成的沉淀。利用正丁醇/庚烷50％的混合物洗滌產物，最后利用庚烷洗滌。
收率14.5g，摩爾收率50％(基于HPLC面積％純度修正)
權利要求
1.制備式(III)烷氧羰基phtalide的方法， 該方法包括步驟(a)將式(VIIIa)化合物與甲醛和發煙硫酸反應； 以及(b)向步驟(a)的反應中加入醇R3-OH；其中式(VIIIa)中的X和Y獨立選自OR1、OR2、鹵素(如Cl、Br、I)和NR；其中R、R1和R2獨立地為H或C1-6烷基；以及R3為C1-6烷基或苯基。
2.根據權利要求1的方法，其中式(VIIIa)化合物為式(VIII)化合物， 其中R1和R2獨立選自H和C1-6-烷基。
3.根據權利要求1或2的方法，其中甲醛為式(IX)1，3，5-三噁烷，
4.根據權利要求1或2的方法，其中甲醛為多聚甲醛。
5.根據前述任一權利要求的方法，其中R3為C1-6-烷基。
6.根據前述任一權利要求的方法，其中C1-6烷基選自含有甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，正己基的基團。
7.根據權利要求1-4任一的方法，其中R3為乙基或正丁基。
8.根據權利要求1-4任一的方法，其中R3為C4-烷基，優選正丁基。
9.根據權利要求1-6任一的方法，其中條件是R3不為甲基。
10.根據權利要求1-6任一的方法，其中條件是R3不為乙基。
11.根據權利要求1-6任一的方法，其中R3為C3-6-烷基；或R3為C4-6-烷基。
12.根據前述任一權利要求的方法，其中R1和R2獨立選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
13.根據權利要求12的方法，其中R1和R2獨立選自氫、甲基、乙基和正丁基。
14.根據前述任一權利要求的方法，其中R1和R2中至少之一不為氫。
15.根據權利要求1-13任一的方法，其中R1等同于R2。
16.根據權利要求15的方法，其中R1和R2相同地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基。
17.根據權利要求15的方法，其中R1和R2相同地為甲基、乙基或正丁基。
18.根據權利要求1-13任一的方法，其中R1和R2為H。
19.根據權利要求1-13任一的方法，其中條件是如果R1和R2為H，則R3不為甲基或乙基。
20.根據權利要求1-4任一的方法，其中R1和R2為H且R3為正丁基；R1和R2為甲基且R3為正丁基；或R1和R2為乙基且R3為正丁基。
21.根據前述任一權利要求的方法，其中步驟(a)中甲醛的用量為每當量式(VIII)化合物1-3當量。
22.根據權利要求20的方法，其中步驟(a)中甲醛的用量為每當量式(VIII)化合物1-2當量，優選1-1.5當量。
23.根據前述任一權利要求的方法，其中步驟(a)中發煙硫酸的用量為每kg式(VIII)化合物1-8l，如1.5-6l/kg；1.5-4l/kg；1.5-3.51l/kg，優選每kg式(VIII)化合物1.5-3.5l范圍的發煙硫酸。
24.根據權利要求23的方法，其中步驟(a)中發煙硫酸的用量為每kg式(VIII)化合物1.5-2.5l。
25.根據前述任一權利要求的方法，其中步驟(a)中的發煙硫酸包含18-65％SO3。
26.根據權利要求1-24任一的方法，其中步驟(a)中的發煙硫酸包含16-20％SO3，如16-18％SO3。
27.根據前述任一權利要求的方法，其中步驟(a)的反應進行至少1小時，優選1-24小時的范圍，如2-18小時、2-10小時，以及優選2-5小時。
28.根據前述任一權利要求的方法，其中步驟(a)的反應在115℃-175℃溫度范圍下進行。
29.根據權利要求1-27任一的方法，其中步驟(a)的反應在115℃-150℃溫度范圍下進行。
30.根據權利要求1-27任一的方法，其中步驟(a)的反應在150℃-175℃溫度范圍下進行。
31.根據權利要求28-30任一的方法，其中步驟(a)的反應在所述溫度下進行至少1小時，優選1-24小時的范圍，如2-18小時、2-10小時，以及優選2-5小時。
32.根據前述任一權利要求的方法，其中在步驟(a)中，在加入甲醛，優選于發煙硫酸中的多聚甲醛之前，將式(VIII)化合物的發煙硫酸混合物加熱至權利要求28-30任一定義的溫度。
33.根據前述任一權利要求的方法，其中步驟(b)在醇的沸點溫度下進行。
34.根據權利要求30、引用權利要求30的權利要求31或引用權利要求30的權利要求32的方法，其中發煙硫酸包含16-19％SO3。
35.根據前述任一權利要求的方法，所述方法包括通過過濾收集烷氧羰基phtalide。
36.根據前述任一權利要求的方法，所述方法包括通過加入有機溶劑和水合溶劑，優選水，純化烷氧羰基phtalide，從而將烷氧羰基phtalide萃取至有機相。
37.根據權利要求36的方法，所述方法包括過濾收集萃取過的烷氧羰基phtalide。
38.根據權利要求35或37的方法，所述方法包括干燥收集的烷氧羰基phtalide。
39.根據權利要求1或引用權利要求1的權利要求3-11或引用權利要求1的權利要求21-38任一的方法，其中式(VIIIa)化合物為式(B)對苯二甲酰二氯。
40.根據權利要求39的方法，其中在加入醇之前，將步驟(a)的反應混合物冷卻至低于40℃的溫度，如低于35℃、低于30℃，例如15-30℃的范圍，如18-30℃或18-25℃，優選室溫。
41.根據權利要求40的方法，其中在步驟(b)中，溫度范圍為75-110℃，優選80℃至100℃的范圍。
42.根據權利要求1-41任一的方法，所述方法進一步包括將由所述方法獲得的烷氧羰基phtalide轉化成式(IV)酰胺，其中R4為H或C1-6-烷基。
43.根據權利要求42的方法，其中烷氧羰基phtalide通過利用氨或C1-6-烷胺酰化轉化成式(IV)酰胺。
44.根據權利要求42或43的方法，其中式(IV)酰胺與脫水劑如SOCl2反應，得到式(V)5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮。
45.一種由權利要求1定義的烷氧羰基phtalide合成5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮的方法，該烷氧羰基phtalide通過權利要求1-41任一定義的方法制備。
46.一種合成5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮的方法，該方法包括用于根據權利要求1-41任一方法制備式(III)烷氧羰基phtalide的方法。
47.一種由權利要求1定義的式(III)烷氧羰基phtalide合成西酞普蘭或依他普侖的方法，其中烷氧羰基phtalide通過權利要求1-41任一定義的方法制備。
48.一種合成西酞普蘭或依他普侖的方法，該方法包括根據權利要求1-41任一方法制備式(III)烷氧羰基phtalide的方法。
49.一種合成西酞普蘭或依他普侖的方法，該方法包括用于合成權利要求45-46任一5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮的方法。
50.一種制備適于合成西酞普蘭或依他普侖中間體的方法，所述方法包括步驟(i)制備式(HI)烷氧羰基phtalide， 其中R3為C3-C6-烷基(ii)將式(III)烷氧羰基phtalide進行分離步驟，所述分離步驟優選地包括過濾步驟。
51.根據權利要求50的方法，其中R3為C4-烷基，優選正丁基。
52.根據權利要求50或51的方法，其中步驟(i)中的烷氧羰基phtalide通過權利要求1-41任一的方法制備，或通過包括酯化式(VI)5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮的步驟的方法制備。
53.根據權利要求52的方法，其中式(VI)5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮通過下述方法制備，該方法包括(a)將權利要求(1)定義的式(VIII)化合物與甲醛和發煙硫酸反應；以及(b)加入水合溶液，優選水。
54.根據權利要求53的方法，其中式(VIII)化合物中的R1和R2為H。
55.根據權利要求54的方法，其中在酯化步驟之前，所制備的5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮不進行干燥。
56.根據權利要求52-55任一的方法，其中步驟(c)的酯化步驟如下獲得(i)在存在酸的條件下，利用醇R3-OH處理5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮，其中R3如權利要求50或51定義；或(ii)通過與醇R3-OH反應，由相應的式(X)酰氯獲得，其中R3如權利要求50或51定義。
57.式(III)烷氧羰基phtalide， 其中R3為C1-6-烷基或苯基。
58.根據權利要求57的烷氧羰基2-苯并[c]呋喃酮，其中R3如權利要求5-11任一的定義。
全文摘要
本發明公開了制備5－烷氧羰基phthtalides的方法。5－烷氧羰基phthtalides可用于合成公知抗抑郁劑西酞普蘭和依他普侖的合成。制備式(III)烷氧羰基phtalide的方法包括(a)將式(VIIIa)化合物與甲醛和發煙硫酸反應，以及(b)向步驟(a)的反應中加入醇R
文檔編號C07D307/88GK1761659SQ200480007510
公開日2006年4月19日 申請日期2004年3月17日 優先權日2003年3月21日
發明者T·皮特爾科夫, A·卡斯特林, F·斯布洛吉奧, N·P·達爾伯格, J·扎農, S·索加爾德, R·E·洪布勒 申請人:H·隆德貝克有限公司