專利名稱：普瑞巴林中間體及其制備方法
技術領域：
本發明涉及抗癲癇及治療神經痛的藥物普瑞巴林(pregabalin)的中間體及其制備方法。
背景技術：
化合物S-(+)-3-異丁基γ-氨基丁酸(普瑞巴林)作為抗癲癇及治療神經痛的藥物，已在臨床上使用。有關該化合物的制備，有許多文獻報道。
Yuen PW等在Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters[1994，4(6)823-826]中公開一種制備普瑞巴林的方法。合成路線較長，在反應中使用丁基鋰，反應條件苛刻，難以實現工業化生產。
Marvin S.Hoekstra等在Organic Process Research & Development(1997，1，26-38)中公開幾種制備S-(+)-3-異丁基γ-氨基丁酸的方法，其中一法是采用3-異丁基戊二酸脫水環合，然后氨水開環得3-酰氨甲基-5-甲基己酸，手性拆分后，經Hofmann重排制得普瑞巴林，其合路線如下 該法合成路線相對較長，中間體的拆分操作較為繁鎖。其中中間體與手性拆分劑形成過渡物為粘稠狀，從溶劑中分離出來非常困難。另外，手性中間體的過濾、洗滌均須在低溫下進行；且拆分所用的溶劑-氯仿毒性較大。最后一步涉及手性合成，Hoffmann重排的強堿性使已拆分的中間體旋光改變，得到的普瑞巴林熔點、光學純度均不理想。本申請發明人按照該方法，制得的普瑞巴林，熔點為176-178℃，手性HPLC 98％。
普瑞巴林已開發成上市藥物產品，迫切需要一種操作簡便、成本合算、適于大規模生產且能確保終產品質量的合成方法。

發明內容
本發明要解決的技術問題是研發一種制備S-(+)-3-異丁基γ-氨基丁酸(普瑞巴林)的方法，該方法要求不僅操作簡便(無需特殊試劑、特殊設備、反應條件溫和且未使用毒性較大的溶劑)，產物易分離(無難分離的中間體或終產物，中間產物和終產物均易從反應溶劑或重結晶溶劑中分離)、成本合算(使用的均是價廉易得的原料)，而且適于工業化生產。
本發明包括一種用于制備普瑞巴林的中間體-3-異丁基戊二酰亞胺。
為解決上述問題，本發明提供技術方案如下。
式(I)表示的3-異丁基戊二酰亞胺。
式(I)式(I)表示的3-異丁基戊二酰亞胺的制備方法，包括用3-異丁基戊二酸與含氮試劑經環合反應。該制備方法中，含氮試劑選自氨水、堿性銨鹽、尿素、硫脲。3-異丁基戊二酸與含氮試劑摩爾比為1∶1～4；堿性銨鹽選自碳酸氫銨、乙酸銨；所述環合反應溫度范圍100～200℃。
較優選的制備方法中，3-異丁基戊二酸與含氮試劑摩爾比為1∶1.5～3；所述環合反應溫度范圍至150～180℃；環合反應時間不低2小時；3-異丁基戊二酸與含氮試劑經環合反應后，生成的3-異丁基戊二酰亞胺用C1～C5的直鏈或支鏈醇和水混合溶液重結晶。
更為優選的制備方法中，3-異丁基戊二酸與含氮試劑摩爾比為1∶2～2.5；其中C1～C5的直鏈或支鏈醇選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇，C1～C5的直鏈或支鏈醇和水的重量份比為2∶1～1∶2。
式(I)表示的3-異丁基戊二酰亞胺在制備普瑞巴林中間體3-異丁基-γ-氨基丁酸中的用途。
普瑞巴林中間體3-異丁基-γ-氨基丁酸的制備方法，包括如下步驟a)3-異丁基戊二酸與含氮試劑在100～200℃環合反應，制得3-異丁基戊二酰亞胺(I)b)堿性條件下，3-異丁基戊二酰亞胺(I)與次鹵酸鹽經Hofmann重排反應，反應溫度為0～100℃，然后用酸中和，制得3-異丁基-γ-氨基丁酸。
所述普瑞巴林中間體3-異丁基-γ-氨基丁酸的制備方法，其中a)步驟中含氮試劑選自氨水、堿性銨鹽、尿素、硫脲；3-異丁基戊二酸與含氮試劑摩爾比為1∶1～4；所述環合反應溫度范圍150～180℃；環合反應生成的3-異丁基戊二酰亞胺用C1～C5的直鏈或支鏈醇和水混合溶液重結晶；b)步驟中，向式(I)化合物與堿中加入使它們溶解的水，溶解溫度30～80℃，式(I)化合物與堿的摩爾比1∶1～2；將含式(I)化合物的堿溶液加入次鹵酸鹽的堿性水溶液中，經Hofmann重排反應，反應溫度為0～30℃，次鹵酸鹽所用的量按摩爾數計算為式(I)化合物的1～2倍，次鹵酸鹽選自次溴酸鈉、次氯酸鈉、次碘酸鈉；重排反應所用堿選自一價或二價金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽；酸中和所用酸選自硫酸、鹽酸、醋酸、草酸。
較優選的普瑞巴林中間體3-異丁基-γ-氨基丁酸的制備方法中，環合反應中堿性銨鹽選自碳酸氫銨、乙酸銨；3-異丁基戊二酸與含氮試劑摩爾比為1∶2～2.5，環合反應時間不低2小時，重結晶的C1～C5的直鏈或支鏈醇選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇，C1～C5的直鏈或支鏈醇和水的重量份比為2∶1～1∶2；Hofmann重排反應中所用堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀，將式(I)化合物溶于堿液的溶解溫度40～60℃，次鹵酸鹽選自次氯酸鈉、次溴酸鈉，酸中和選用硫酸、鹽酸，重排反應溫度10～20℃。
本發明用3-異丁基戊二酸(II)與含氮試劑在一定溫度下環合制得3-異丁基戊二酰亞胺(I)。含氮試劑可以是氨水、碳酸氫銨、乙酸銨、尿素、硫脲，優選尿素。反應溫度范圍100-200℃，優選150-180℃。該環合反應一般要在2小時以上，視所用的含氮劑不同而不同。
將化合物(I)在一定溫度下溶于堿液中，堿可以是一價或二價金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，優選氫氧化鈉；溶解溫度30～80℃，優選40～60℃，溶解溫度過低較難溶解，溶解溫度過高3-異丁基戊二酰亞胺容易開環。
然后，將(I)的堿溶液滴入次鹵酸鹽的水溶液中，在一定溫度下，經Hofmann重排、酸中和、重結晶制得3-異丁基γ-氨基丁酸(III)；所用次鹵酸鹽可以是次氯酸鈉、次溴酸鈉、次碘酸鈉，優選次氯酸鈉、次溴酸鈉(次氯酸鈉為市購、次溴酸鈉為按常規自制)，次鹵酸鹽溶液中堿量按摩爾數計算為次氯酸鹽的1～2倍，次鹵酸鹽溶液濃度重量比可為10～20％，；反應溫度0-100℃，優選0-30℃，最優選10-20℃；酸中和所用酸可以是硫酸、鹽酸、醋酸、草酸等，優選硫酸、鹽酸，最優選鹽酸。最后化合物(III)經S-扁桃酸拆分可得S-(+)-3-異丁基γ-氨基丁酸(普瑞巴林)(IV)。
本發明所述制備普瑞巴林的中間體-3-異丁基戊二酰亞胺如式(I)所示。
本發明的制備S-(+)-3-異丁基γ-氨基丁酸(普瑞巴林)的方法，具有三類優點1)該方法操作簡便，無需特殊試劑，如丁基鋰，無需特殊設備，如防水反應器或低溫反應槽等，反應條件溫和，尤其是不用毒性較大的溶劑，如氯仿、苯；2)本發明制備過程中沒有難分離的中間體或終產物，所得中間產物和終產物均易從反應溶劑或重結晶溶劑中分離；3)成本合算，本發明方法使用的均是價廉易得的原料。因而適于工業化生產。本發明包括一種新化合物3-異丁基戊二酰亞胺，其可作為中間體制備普瑞巴林。
具體實施例方式通過下述實施例有助于理解本發明，但并不限制本發明的內容。
實施例中所涉及原料與試劑均為市售，其規格及來源為異戊醛 化學純 上海至鑫化工有限公司；氰乙酸乙酯 分析純 上海化學試劑公司；丙二酸二乙酯 化學純 上海三愛思試劑有限公司；正二丙胺 化學純 上海業聯聯合化工有限責任公司；正己烷 分析純上海蘇懿化學試劑有限公司；乙酸銨 化學純 上海凌峰化學試劑有限公司；氨水(25％)分析純 溧陽市東方化學試劑有限公司；碳酸氫銨 化學純 上海化學試劑公司；溴素 工業 上海啟迪化工有限公司；尿素 化學純 上海凌峰化學試劑有限公司S-(+)扁桃酸 工業 一鳴精細化工有限公司；次氯酸鈉 化學純 上海凌峰化學試劑有限公司。
實施例一1)3-異丁基戊二酸的制備(參照Organic Process Research & Development 1997，1，26-38)氰乙酸乙酯(187.2g，1.65mol)，異戊醛(156.3g，1.81mol)及210ml正己烷、正二丙胺(1.65g，1.62mmol)置于反應瓶中，回流分水至無水分出，減壓濃縮溶劑至干，加入苯二甲酸二乙酯(317.1g，1.98mol)及正二丙胺(16.8g，165mmol)，50℃攪拌1小時，然后傾入900ml 6N的鹽酸中，回流72小時，冷卻甲苯提取，提取液濃縮至干，得3-異丁基戊二酸(261.9g，收率85％)，核磁共振1HNMR及紅外IR(KBr)與文獻一致。
2)3-異丁基戊二酰亞胺的制備 將200.0g(1.06mol)3-異丁基戊二酸和63.8g(1.06mol)尿素加入1000ml三口瓶中。油浴加熱至160℃，于160-180℃反應2小時，再冷卻至90℃，攪拌下直接加入水400ml，乙醇400ml，可加入活性炭15g，再加熱回流30分鐘，趁熱過濾，濾液冷卻，濾除溶液，取結晶于50℃真空干燥，得3-異丁基戊二酰亞胺161g(收率90％)，白色片狀結晶，熔點137-138℃。
質譜MS125.9，168.0，168.9。
核磁共振1HNMR(CDCl3)δ8.01(s，1H，exchangable with D2O)，2.72-2.68(d，2H)，2.24-2.21(d，2H)，1.67-1.62(m，2H)，1.28-1.24(t，2H)，0.92(s，6H)。
紅外IR(KBr)3198，3088，2955，1735，1686，1422，1384，1291，1269cm-1。
3)3-異丁基γ-氨基丁酸的制備 將100g(0.59mol)3-異丁基戊二酰亞胺、200ml去離子水和28.4g(0.71mol)氫氧化鈉加入至500ml三口瓶中，60℃攪拌2小時，冷卻備用；再將500g 12％次氯酸鈉(0.81mol)水溶液和50g氫氧化鈉(1.25mol)加入至1000ml三口瓶中，冷卻至10℃，滴加上述備用液，滴加完畢后于10-15℃攪拌反應8小時，如需要，可加入亞硫酸氫鈉除去過量的次氯酸鈉，濃鹽酸中和至pH7，冷卻至0℃，過濾，少量水洗，再用異丙醇洗滌，最后用異丙醇-水(1∶1)重結晶，可得3-異丁基γ-氨基丁酸72.0g(收率76.6％)，熔點168-169℃。
核磁共振1HNMR(D2O)δ0.86-0.90(m，6H)，1.21(t，2H)，1.62-1.69(m，1H)，2.12-2.35(m，3H)，2.94-3.00(m，2H)紅外IR(KBr)2956，2923，2897，2873，2844，2775，2690，2603，2210，1645，1417，1369，1335，1279cm-14)S-(+)-3-異丁基γ-氨基丁酸(普瑞巴林)的制備(參照Organic Process Research &Development 1997，1，26-38)50g 3-異丁基γ-氨基丁酸和600ml 3％水-異丙醇投入反應瓶中，再加入S-(+)-扁桃酸75g，攪拌，升溫至固體全溶，然后冷卻至室溫析出固體，過濾得白色固體。將11g S-(+)-扁桃酸溶入水-異丙醇(3％)中加入上述白色固體升溫至全溶，水浴冷卻，過濾得白色針狀結晶，真空干燥，得S-(+)-3-異丁基γ-氨基丁酸S-(+)-扁桃酸鹽32g(mp132.5-133.5℃)。將此鹽加入四氫呋喃-水的混合液中，升溫至回流使呈懸濁液，冷卻、過濾，得白色粉末。水-異丙醇重結晶，真空干燥，得白色結晶12g，，手性HPLC 100％，熔點186-187℃，旋光[α]D＝+10.67(19℃，水)。
實施例二1)3-異丁基戊二酸的制備同實施例一中步驟1)2)3-異丁基戊二酰亞胺的制備將200.0g(1.06mol)3-異丁基戊二酸和127.7g(2.12mol)尿素加入1000ml三口瓶中。油浴加熱至150℃，于150-170℃反應2小時，再冷卻至80℃，加入水200ml，乙醇400ml及活性炭15g，再加熱回流30分鐘，趁熱過濾，濾液冷卻，過濾，50℃真空干燥，可得3-異丁基戊二酰亞胺166g(收率92.3％)，白色片狀結晶，熔點137-138℃。
質譜MS125.9，168.0，168.9核磁共振1HNMR(CDCl3)δ8.01(s，1H，exchangable with D2O)，2.72-2.68(d，2H)，2.24-2.21(d，2H)，1.67-1.62(m，2H)，1.28-1.24(t，2H)，0.92(s，6H)紅外IR(KBr)3198，3088，2955，1735，1686，1422，1384，1291，1269cm-13)3-異丁基γ-氨基丁酸的制備將100g(0.59mol)3-異丁基戊二酰亞胺、200ml去離子水和47.2g(1.18mol)氫氧化鈉加入至500ml三口瓶中，40℃攪拌2小時，冷卻備用，再將728g12％次氯酸鈉(1.18mol)和47.2g氫氧化鈉(1.18mol)加入至1000ml三口瓶中，冷卻至5℃，滴加上述備用液，滴加完畢后于0-10℃攪拌反應10小時，加入亞硫酸氫鈉除去過量的次氯酸鈉，濃鹽酸中和至pH 7，冷卻至0℃，過濾，少量水洗，再用異丙醇洗滌，再用異丙醇-水(1∶1)重結晶，可得3-異丁基γ-氨基丁酸70.4g(收率75％)，熔點168-169℃。
核磁共振1HNMR(D2O)δ0.86-0.90(m，6H)，1.21(t，2H)，1.62-1.69(m，1H)，2.12-2.35(m，3H)，2.94-3.00(m，2H)紅外IR(KBr)2956，2923，2897，2873，2844，2775，2690，2603，2210，1645，1417，1369，1335，1279cm-1實施例三1)3-異丁基戊二酸的制備同實施例一.中步驟1)2)3-異丁基戊二酰亞胺的制備將200.0g(1.06mol)3-異丁基戊二酸和25％氨水220g(3.18mol)加入1000ml三口瓶中。(實驗過程中，由于氨水過量，盡管有揮發，但并未影響反應)濃縮氨水至干后，油浴加熱至100℃，反應2小時，再冷卻至80℃，加入水400ml，乙醇200ml及活性炭15g，再加熱回流30分鐘，趁熱過濾，濾液冷卻，過濾，50℃真空干燥，可得3-異丁基戊二酰亞胺164g(收率91％)，白色片狀結晶，熔點137-138℃。
質譜MS125.9，168.0，168.9核磁共振1HNMR(CDCl3)δ8.01(s，1H，exchangable with D2O)，2.72-2.68(d，2H)，2.24-2.21(d，2H)，1.67-1.62(m，2H)，1.28-1.24(t，2H)，0.92(s，6H)紅外IR(KBr)3198，3088，2955，1735，1686，1422，1384，1291，1269cm-13)3-異丁基γ-氨基丁酸的制備將100g(0.59mol)3-異丁基戊二酰亞胺、200ml去離子水和28.4g氫氧化鈉(0.71mol)加入至500ml三口瓶中，50℃攪拌2小時，冷卻備用。再將300ml去離子水和80g氫氧化鈉加入至1000ml三口瓶中，冷卻至5-10℃，滴加103.8g(0.65mol)溴素，滴完后繼續攪拌30分鐘。在5-10℃下，滴加上述備用液，2小時滴加完畢，10-20℃攪拌8小時，再用濃鹽酸中和，冷卻至0℃，過濾，少量水洗，再用異丙醇洗滌，再用異丙醇-水(1∶1)重結晶，可得3-異丁基γ-氨基丁酸75.2g(收率80.0％)，熔點168-169℃。
核磁共振1HNMR(D2O)δ0.86-0.90(m，6H)，1.21(t，2H)，1.62-1.69(m，1H)，2.12-2.35(m，3H)，2.94-3.00(m，2H)紅外IR(KBr)2956，2923，2897，2873，2844，2775，2690，2603，2210，1645，1417，1369，1335，1279cm-1實施例四1)3-異丁基戊二酸的制備同實施例一中步驟1)2)3-異丁基戊二酰亞胺的制備將200.0g(1.06mol)3-異丁基戊二酸、醋酐(分解反應中生成的水，以利于反應進行)216.2g(2.12mol)及乙酸銨163.2g(2.12mol)加入1000ml三口瓶中。加熱回流4小時后，濃縮干過量的醋酐和生成的醋酸，再冷卻至90℃，加入水400ml，乙醇400ml及活性炭15g，再加熱回流30分鐘，趁熱過濾，濾液冷卻，過濾，50℃真空干燥，可得3-異丁基戊二酰亞胺161.8g(收率90％)，白色片狀結晶，熔點137-138℃。
質譜MS125.9，168.0，168.9核磁共振1HNMR(CDCl3)δ8.01(s，1H，exchangable with D2O)，2.72-2.68(d，2H)，2.24-2.21(d，2H)，1.67-1.62(m，2H)，1.28-1.24(t，2H)，0.92(s，6H)紅外IR(KBr)3198，3088，2955，1735，1686，1422，1384，1291，1269cm-13)3-異丁基γ-氨基丁酸的制備將100g(0.59mol)3-異丁基戊二酰亞胺、200ml去離子水和23.6g氫氧化鈉(0.59mol)加入至500ml三口瓶中，80℃攪拌2小時，冷卻備用，再將364g12％次氯酸鈉(0.59mol)水溶液和47.2g氫氧化鈉(1.18mol)加入至1000ml三口瓶中，冷卻至5℃，滴加上述備用液，滴加完畢后于30-40℃攪拌反應8小時，加入亞硫酸氫鈉除去過量的次氯酸鈉，濃鹽酸中和至pH 7，冷卻至0℃，過濾，少量水洗，再用異丙醇洗滌，再用異丙醇-水(1∶1)重結晶，可得3-異丁基γ-氨基丁酸69.5g(收率74％)，熔點168-169℃。
實施例五1)3-異丁基戊二酸的制備同實施例一.中步驟1)2)3-異丁基戊二酰亞胺的制備將100.0g(0.53mol)3-異丁基戊二酸和167.5g(2.1mol)碳酸氫銨加入1000ml三口瓶中。油浴加熱至200℃，反應2小時，再冷卻至90℃，攪拌下，加入水200ml，異丙醇200ml及活性炭10g，再加熱回流30分鐘，趁熱過濾，濾液冷卻，過濾，50℃真空干燥，可得3-異丁基戊二酰亞胺80g(收率89％)，白色片狀結晶，熔點137-138℃。
質譜MS125.9，168.0，168.9核磁共振1HNMR(CDCl3)δ8.01(s，1H，exchangable with D2O)，2.72-2.68(d，2H)，2.24-2.21(d，2H)，1.67-1.62(m，2H)，1.28-1.24(t，2H)，0.92(s，6H)紅外IR(KBr)3198，3088，2955，1735，1686，1422，1384，1291，1269cm-1。
3)3-異丁基γ-氨基丁酸的制備將100g(0.59mol)3-異丁基戊二酰亞胺、200ml去離子水和28.4g氫氧化鈉加入至500ml三口瓶中，80℃攪拌2小時，冷卻備用，再將500g12％次氯酸鈉和50g氫氧化鈉加入至1000ml三口瓶中，冷卻至5℃，滴加上述備用液，滴加完畢后于80-100℃攪拌反應5小時，加入亞硫酸氫鈉除去過量的次氯酸鈉，濃鹽酸中和至pH 7，冷卻至0℃，過濾，少量水洗，再用異丙醇洗滌，再用異丙醇-水(1∶1)重結晶，可得3-異丁基γ-氨基丁酸65g(收率70％)，熔點168-169℃。
權利要求
1.式(I)表示的3-異丁基戊二酰亞胺。 式(I)
2.式(I)表示的3-異丁基戊二酰亞胺的制備方法，包括用3-異丁基戊二酸與含氮試劑經環合反應。
3.權利要求2的制備方法，其特征在于所述含氮試劑選自氨水、堿性銨鹽、尿素、硫脲。
4.權利要求3的制備方法，其特征在于3-異丁基戊二酸與含氮試劑摩爾比為1∶1～4；堿性銨鹽選自碳酸氫銨、乙酸銨；所述環合反應溫度范圍100～200℃。
5.權利要求4的制備方法，其特征在于3-異丁基戊二酸與含氮試劑摩爾比為1∶1.5～3；所述環合反應溫度范圍至150～180℃；環合反應時間不低2小時；3-異丁基戊二酸與含氮試劑經環合反應后，生成的3-異丁基戊二酰亞胺用C1～C5的直鏈或支鏈醇和水混合溶液重結晶。
6.權利要求5的制備方法，3-異丁基戊二酸與含氮試劑摩爾比為1∶2～2.5；其中C1～C5的直鏈或支鏈醇選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇，C1～C5的直鏈或支鏈醇和水的重量份比為2∶1～1∶2。
7.式(I)表示的3-異丁基戊二酰亞胺在制備普瑞巴林中間體3-異丁基-γ-氨基丁酸中的用途。
8.普瑞巴林中間體3-異丁基-γ-氨基丁酸的制備方法，包括如下步驟c)3-異丁基戊二酸與含氮試劑在100～200℃環合反應，制得3-異丁基戊二酰亞胺(I)d)堿性條件下，3-異丁基戊二酰亞胺(I)與次鹵酸鹽經Hofmann重排反應，反應溫度為0～100℃，然后用酸中和，制得3-異丁基-γ-氨基丁酸。
9.權利要求8普瑞巴林中間體3-異丁基-γ-氨基丁酸的制備方法，其中a)步驟中含氮試劑選自氨水、堿性銨鹽、尿素、硫脲；3-異丁基戊二酸與含氮試劑摩爾比為1∶1～4；所述環合反應溫度范圍150～180℃；環合反應生成的3-異丁基戊二酰亞胺用C1～C5的直鏈或支鏈醇和水混合溶液重結晶；b)步驟中，向式(I)化合物與堿中加入使它們溶解的水，溶解溫度30～80℃，式(I)化合物與堿的摩爾比1∶1～2；將含式(I)化合物的堿溶液加入次鹵酸鹽的堿性水溶液中，經Hofmann重排反應，反應溫度為0～30℃，次鹵酸鹽所用的量按摩爾數計算為式(I)化合物的1～2倍，次鹵酸鹽選自次溴酸鈉、次氯酸鈉、次碘酸鈉；重排反應所用堿選自一價或二價金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽；酸中和所用酸選自硫酸、鹽酸、醋酸、草酸。
10.權利要求9普瑞巴林中間體3-異丁基-γ-氨基丁酸的制備方法，環合反應中堿性銨鹽選自碳酸氫銨、乙酸銨；3-異丁基戊二酸與含氮試劑摩爾比為1∶2～2.5，環合反應時間不低2小時，重結晶的C1～C5的直鏈或支鏈醇選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇，C1～C5的直鏈或支鏈醇和水的重量份比為2∶1～1∶2；Hofmann重排反應中所用堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀，將式(I)化合物溶于堿液的溶解溫度40～60℃，次鹵酸鹽選自次氯酸鈉、次溴酸鈉，酸中和選用硫酸、鹽酸，重排反應溫度10～20℃。
全文摘要
一種抗癲癇及治療神經痛藥物普瑞巴林的中間體3－異丁基戊二酰亞胺及其制備方法，包括用3－異丁基戊二酸與含氮試劑經環合反應得到3－異丁基戊二酰亞胺，經Hoffmann重排及S－扁桃酸拆分，得S－(+)－3－異丁基γ－氨基丁酸，該方法操作簡便，所得中間產物和終產物均易從反應溶劑或重結晶溶劑中分離，成本合算，適于工業化生產。
文檔編號C07D211/88GK1884263SQ200510040728
公開日2006年12月27日 申請日期2005年6月23日 優先權日2005年6月23日
發明者張桂森, 楊相平, 馬彥琴, 石紹華, 段煉, 朱永超 申請人:江蘇恩華藥業集團有限公司